专利名称：一种蚓激酶肠溶微丸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种蚓激酶肠溶微丸的制备方法，属药品生产技术领域。
背景技术：
蚓激酶是一种蛋白水解酶，是从人工养殖的赤子爱胜蚓中提取分离而得的蛋白水 解酶，与纤维蛋白原有选择性亲和力，可直接水解纤维蛋白原，产生可溶性纤维蛋白原降解 产物，降低纤维蛋白原含量，预防血栓形成；蚓激酶含有血纤维蛋白溶酶原激活剂、纤维蛋 白溶酶的成分，可以通过促进纤溶酶原转化为纤溶酶，使不溶性纤维蛋白降解，可使早期脑 梗死的血栓溶解。大量临床研究表明蚓激酶具有很强的溶解血栓，抑制血小板聚集，降低纤 维蛋白原及改善血栓形成前高凝状态作用。由于蚓激酶为生物药品，在胃酸中易失活，因而，目前市售的蚓激酶产品剂型主要 有肠溶胶囊及肠溶片。蚓激酶肠溶胶囊质量不稳定，存放容易变脆，胶囊的上机率很低。破 损胶囊内的药粉容易粘到其它完好胶囊的表面，虽经抛光可将大部分药粉除去，但接口处 的药粉很难清除，不仅造成药粉大量浪费，而且增加了污染的机会，延长了生产周期。另外， 胃酸有可能通过胶囊的接口处渗入内部，破坏有效成分，降低药效。而蚓激酶肠溶片剂生产 时粘合剂种类及用量、颗粒干燥时间及温度、制片压力等均会产品效价带来影响。而开发一 种蚓激酶胃溶胶囊，其内容物为蚓激酶肠溶微丸，胶囊在胃中溶解，释放出肠溶微丸在肠中 溶解，不仅不影响其效价，也避免了肠溶胶囊由于胃酸渗入造成的药效降低。传统工艺制备 蚓激酶肠溶微丸是将蚓激酶浓缩液通过冷冻干燥方式获得蚓激酶干粉，将干粉与淀粉的混 合粉利用粘合剂的作用包裹在空白丸芯上。其不足之处在于冷冻干燥过程需消耗大量能 量，产品成本高。本发明由于减少了冷冻干燥工艺，简化了生产工序，降低了生产成本，提高 了效益。
发明内容
本发明的目的是提供一种蚓激酶肠溶微丸的制备方法，该方法不需将蚓激酶浓缩 液冷冻干燥成干粉再制药丸，而是直接将浓缩液与粘合剂混合后喷在空白丸芯上制成药 丸，再将药丸包肠溶衣，过筛，即得。本发明由于减少了冷冻干燥工艺，简化了生产工序，降 低了生产成本，提高了效益。本发明的技术方案取鲜活赤子爱胜蚓，用纯化水洗涤，直至污物排出后，加入纯 化水，用胶体磨制成勻浆，反复冻融2 3次，加热至50 70°C，去除对热不稳定的杂蛋 白，再经4000转/分钟高速离心后，得上清液，将上清液经DEAE-阴离子交换层析柱后，用 0. 08M的磷酸氢二钠溶液及0. 05M的氯化钠溶液洗脱，得到洗脱液，再将洗脱液用标准截 流分子量为20 60K的中空纤维超滤装置浓缩至电导率≤0. IX lOhs/cm时，过孔径为 0. 45um及0. 22um的折叠式微孔滤膜，得到浓缩液，将蚓激酶浓缩液测定效价后，加入10 20%聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)，搅拌溶解后得到混合药液备用；将空白丸芯置流化床 造粒机中造粒，保持雾化压力0. 1 0. 4Mpa,进风温度40 55°C，混合药液流速3 8HZ，物料温度30 40°C，20 45°C热风干燥至药丸水分2%以下；将药丸置于沸腾包衣机中， 在物料温度30 35°C、雾化压力0. 15 0. 20Mpa、肠溶包衣液流速3 12g/min条件下包 肠溶衣，取出前干燥3 5min，过筛，即得成品。
具体实施例方式下面结合实例进一步描述本发明实施例1 取鲜活赤子爱胜蚓10公斤，用纯化水洗涤，直至污物排出后，加入纯化水，用胶体 磨制成勻浆，反复冻融2次，加热至55°C，去除对热不稳定的杂蛋白，再经4000转/分钟高 速离心后，得上清液，将上清液经DEAE-阴离子交换层析柱后，用0. 08M的磷酸氢二钠溶液 及0. 05M的氯化钠溶液洗脱，得到洗脱液，再将洗脱液用标准截流分子量为25K的中空纤 维超滤装置浓缩至电导率彡0. IXioWcm时，过孔径为0. 45um及0. 22um的折叠式微孔 滤膜，得到浓缩液，将蚓激酶浓缩液测定效价后，加入10% PVPK30，搅拌溶解后得到混合药 液备用。将空白丸芯置流化床造粒机中造粒，保持雾化压力0. 2 0. 4Mpa，进风温度45 500C，混合药液流速4 6HZ，物料温度30 ，20°C 45°C热风干燥至药丸水分2%以 下。将药丸置于沸腾包衣机中，在物料温度30 35°C、雾化压力0. 15 0. 20Mpa、肠溶包 衣液流速3 12g/min条件下包肠溶衣，取出前干燥3 5min，过筛，即得成品。实施例2 取鲜活赤子爱胜蚓50公斤，用纯化水洗涤，直至污物排出后，加入纯化水，用胶体 磨制成勻浆，反复冻融2次，加热至55°C，去除对热不稳定的杂蛋白，再经4000转/分钟高 速离心后，得上清液，将上清液经DEAE-阴离子交换层析柱后，用0. 08M的磷酸氢二钠溶液 及0. 05M的氯化钠溶液洗脱，得到洗脱液，再将洗脱液用标准截流分子量为25K的中空纤维 超滤装置浓缩至电导率彡0. IXioWcm时，过孔径为0. 45um及0. 22um的折叠式微孔滤 膜，得到浓缩液，将蚓激酶浓缩液测定效价后，加入15% PVPK30，搅拌溶解后得到混合药液 备用。将空白丸芯置流化床造粒机中造粒，保持雾化压力0. 25 0. 45Mpa,进风温度48 520C，混合药液流速5 7HZ，物料温度30 ，20°C 45°C热风干燥至药丸水分2%以 下。将药丸置于沸腾包衣机中，在物料温度30 35°C、雾化压力0. 15 0. 20Mpa、肠溶包 衣液流速3 12g/min条件下包肠溶衣，取出前干燥3 5min，过筛，即得成品。实施例3:取鲜活赤子爱胜蚓100公斤，用纯化水洗涤，直至污物排出后，加入纯化水，用胶 体磨制成勻浆，反复冻融3次，加热至65°C，去除对热不稳定的杂蛋白，再经4000转/分钟 高速离心后，得上清液，将上清液经DEAE-阴离子交换层析柱后，用0. 08M的磷酸氢二钠溶 液及0. 05M的氯化钠溶液洗脱，得到洗脱液，再将洗脱液用标准截流分子量为2 的中空纤 维超滤装置浓缩至电导率彡0. lX103uS/cm时，过孔径为0. 45um及0. 22um的折叠式微孔滤 膜，得到浓缩液，将蚓激酶浓缩液测定效价后，加入20% PVPK30，搅拌溶解后得到混合药液 备用。将空白丸芯置流化床造粒机中造粒，保持雾化压力0. 25 0. 45Mpa,进风温度45 500C，混合药液流速6 8HZ，物料温度；35 40°C，20°C 45°C热风干燥至药丸水分2%以 下。将药丸置于沸腾包衣机中，在物料温度30 35°C、雾化压力0. 15 0. 20Mpa、肠溶包 衣液流速3 12g/min条件下包肠溶衣，取出前干燥3 5min，过筛，即得成品。
权利要求
1.一种制备蚓激酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于取鲜活赤子爱胜蚓，用纯化水 洗涤，直至污物排出后，加入纯化水，用胶体磨制成勻浆，反复冻融2 3次，加热至50 700C，去除对热不稳定的杂蛋白，再经4000转/分钟高速离心后，得上清液，将上清液经 DEAE-阴离子交换层析柱后，用0. 08M的磷酸氢二钠溶液及0. 05M的氯化钠溶液洗脱，得 到洗脱液，再将洗脱液用标准截流分子量为20 60K的中空纤维超滤装置浓缩至电导率 彡0. 1 X 103uS/cm时，过孔径为0. 45um及0. 22um的折叠式微孔滤膜，得到浓缩液，将蚓激酶 浓缩液与粘合剂混合后喷在空白丸芯上制成药丸，将此药丸包肠溶衣后，过筛，即得成品。
2.如权利要求1所述的蚓激酶肠溶微丸的制备方法，其特征在于将蚓激酶浓缩液与粘 合剂混合后喷在空白丸芯上制成药丸，即将蚓激酶浓缩液测定效价后，加入10 20%聚乙 烯吡咯烷酮K30 (PVPK30)，搅拌溶解后得到混合药液备用；将空白丸芯置流化床造粒机中 造粒，保持雾化压力0. 1 0. 4Mpa,进风温度40 55°C，混合药液流速3 8HZ，物料温度 30 40°C，20 45°C热风干燥至药丸水分2%以下；将药丸置于沸腾包衣机中，在物料温 度30 35°C、雾化压力0. 15 0. 20Mpa、肠溶包衣液流速3 12g/min条件下包肠溶衣， 取出前干燥3 5min，过筛，即得成品。
全文摘要
本发明涉及一种蚓激酶肠溶微丸的制备方法，它是将鲜活赤子爱胜蚓用纯化水洗涤，用胶体磨制成匀浆，反复冻融，加热，高速离心后，得上清液，将上清液经阴离子交换层析柱分离后，洗脱，浓缩，过滤，得到蚓激酶浓缩液，将浓缩液与粘合剂混合后喷在空白丸芯上制成药丸，再将药丸包肠溶衣后，过筛，即得。该法制备的肠溶微丸原料不需经冷冻干燥工序，能简化生产工序，降低了生产成本。
文档编号A61K9/16GK102119928SQ20111004157
公开日2011年7月13日 申请日期2011年2月21日 优先权日2011年2月21日
发明者卢建中, 吕毅斌, 张俐伟, 李丹 申请人:江中药业股份有限公司