专利名称：用于治疗病毒感染的抗病毒核苷的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2’，3’ -双脱氧和双脱氢核苷类似物以及相关的前药以及其在用于治疗多种病毒(其中，更具体地，逆转录病毒)感染和疾病状态尤其是包括HIV以及相关的疾病AIDS中的用途。该项工作得到源自国立卫生研究院的公共卫生服务资助AI-38204的支持。美国政府持有本发明的一些权利。
背景技术：
人免疫缺陷病毒(HIV/AIDQ已经超过疟疾和肺结核而成为全球的主要感染性死亡病因。WHO AIDS Epidemic Update，2002年12月的数据报道了 310万的死亡以及目前有 4，200万人患有AIDS。对具有更好疗效的新治疗性剂的需求是很显然的。双脱氧核苷是一类重要的抗病毒化合物(16，沈，27)。其中，3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT，Ret0Vir，齐多夫定)是第一个批准用于治疗HIV的药物。其剂量限制性副作用是骨髓抑制(14、36、39)， 并且这种副作用会被引起骨髓抑制或被肝脏代谢的其他药物的伴随给药进一步恶化。接着 2’，3’_双脱氢-3’-脱氧胸苷(D4T，司他夫定，Zerit)由于更好的生物利用度记忆较低的急性毒性也被批准(1)。D4T被长期延迟毒性，外周感觉神经病(4)所限制使用，后者与线粒体损伤有关(3、5、6、13、18、22、30、33、34)。2，，3，_双脱氧肌苷(ddl，地达诺新，Videx)和 2，， 3’_双脱氧胞嘧啶(ddC，扎西他滨)为双脱氧核苷抗HIV化合物，并且也具有作为其主要副作用的外周神经病。在寻找具有更少神经病变抗HIV核苷类似物中，许多种类的化合物已经被合成出来并评价其抗病毒活性以及细胞毒性包括其对线粒体DNA的影响。由i3-L-2’， 3，-双脱氧_3，-硫杂胞嘧啶(3TC，拉米夫定)，其5-氟类似物(FTC, Emtricitabine)和 3吒-2，，3，-双脱氧-2，，3，-双脱氢-5-氟胞嘧啶(LFd4C,Elvucitabine)代表的非天然 L构型的双脱氧核苷，已经由我们0、11、12、23-25)以及其他的研究者(8、9、15、37)证实具有良好的抗病毒活性以及低的线粒体毒性。但是，即使用对线粒体相对无毒性的化合物也缺乏持久的反应。这种情形是由抗性病毒的快速出现或被引起药物代谢中的差异的宿主变化所引起的(10、19、35)。与该问题斗争的一个方法是开发具有更低的毒性以及对其他抗病毒药物缺乏交叉抗性的化合物。当与这些化合物联合使用的时候，可降低现有药物需要的剂量以实现同样的抗病毒效果同时具有更小的毒性。此外，这些化合物甚至可以延缓抗性的发作，其可能基于在治疗期间的下降的病毒滴度。在寻找新的抗病毒化合物中，其他研究者着眼于 4’ -取代的dThd类似物09) (32)，而我们合成了一系列的4’ -取代的D4T类似物。筛选揭示4’-乙炔基D4T为测试的化合物中活性最强的(17)。在这里描述的研究中，我们描述了这类化合物的结构活性关系并更详细地表征了 4’-乙炔基D4T的HIV作用方式以及其与介导其活性的关键细胞酶的相互作用。发明目的本发明的目的之一在于提供用于治疗病毒感染或癌症的化合物。本发明的另一个目的在于提供可以用来治疗病毒感染或癌症的药物组合物。本发明的另一目的在于提供可与已知的抗病毒剂用于联合治疗的化合物和药物组合物。本发明另一种目标在于提供根据本发明的化合物的前药形式，其可联用其他的抗病毒剂进行配制。本发明的另一目标在于提供用于治疗如这里描述的多种病毒或癌症的治疗方法。本发明的另一目的在于提供合成根据本发明化合物的方法。本发明的这些和/或其他的目的从下述本发明的描述中可以很容易地得出。附图简述
图1描述了多种优选的根据本发明化合物。图 2 描述了抗!11￥化合物1^-汗(14(、1^-)5(1(1(、(1(1(和0411。图3描述了优选的根据本发明二核苷化合物。图4显示了以路线A进行的TDK-4-152的化学合成。图5显示了以路线B进行的TDK-4-114的化学合成。图5A显示了 TDK4-114的另一种化学合成方法。图5B显示了根据本发明的酰氧基核苷化合物中间体的另一种制备，该中间体可用于制备图5A的TKD-4-114。图6显示了 KMA-23-153的化学合成。图 7A 显示了根据 Nomura 等 J. Med. Chem.，42，2901-2908 (1999)的方法从 2，-脱氧核苷合成4’乙炔基-2’-脱氧核苷。注意SiIi3S叔丁基二甲基甲硅烷基并且SiR’ 3为叔丁基二苯基甲硅烷基基团。X为卤原子，如氯且B为核苷碱如尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或胞嘧啶。图7B 显示了根据 Ohrui 等 J. Med. Chem. 43,4516-4525(2000)的方法从保护的糖前体合成4’ -乙炔基-2’ -脱氧核苷。注意B为核苷碱。图7C显示了从根据本发明相应的2’脱氧核苷类似物合成2’，3’ _双脱氢核苷化合物的一般方法。图8显示了 4’取代的D4T类似物的抗HIV活性4’ -乙炔基D4T、D4T、4’ -乙炔基甲基D4T和4’-氰基D4T的抗病毒活性按照在实施例中材料和方法部分中的描述的MT-2/ HIVIIIB体系进行测定。通过将0. D. 595nm的读数与未感染未处理的(UIUT)对照MT-2细胞进行比较测定抑制水平。图 9 显示了 4，-乙炔基 D4T、dThd(lOyM)、dThd(lyM)禾口 ddCyd(lOyM)在 THU (5 μ Μ)存在下加入到标准抗病毒分析中的抗HIV效果。通过比较0. D. 595nm处的读数以及未感染的未处理的(UIUT)对照MT-2细胞确定抑制水平。图10显示了在MT-2/HIV IIIB系统中得到的数据得到的D4T和4’ -乙炔基D4T
权利要求
1.式IV的化合物
2.权利要求1的式IV化合物，其中 R3为乙炔基；R为C1-C3烷基； R3a禾口 Ra都为H ；禾口 R2 为 H。
3.权利要求1或2的化合物，其中R为CH3。
4.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-3中任一项的化合物以及可药用载体、添加剂或赋形剂。
5.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-3中任一项的化合物以及可药用载体、添加剂或赋形剂以及至少一种另外的抗HIV剂。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述抗HIV剂选自ddC、阿巴卡韦、ddl、ddA、3TC、 AZT、D4T、FTC、FddC、Fd4C、Atazanavir、阿德福韦二吡呋酯、Tenofovir disoproxil、 Etecavir、茚地那韦、KHI-227、2-[3-[3-(S)-[[(四氢呋喃基氧基)羰基]氨基]-4-苯基_2(R)_羟基丁基]]-N-(l，l-二甲基乙基)十氢-3-异喹啉甲酰胺、VB-11，328、KNI-174、 Val-Val-Sta、CPG53820、双-ValH0Et_N2氮杂-肽等排物、C2_Sym次膦酸酰胺衍生物、2，5- 二氨基-N，N，-双(N-苄氧基羰基uelyl)-1，6- 二苯基-3 (S)，4⑶-乙烷二醇 BzOCValPhe [二 CHOH (S S] PheValBzOC,·2,5,-二氨基-N，N，-双(N-苄氧基羰基uelyl)-1,6- 二苯基-3 (R)，4 (R)-己烷二醇 BzOCValPhe [diCHOH (RR] PheValBzOC,[双(SATE) ddAMP]、BILA 2186BS、Agenerase、 A-98881、A-83962、A-80987、(2-萘基羰基)Asn [decarbonyIPhe-羟基乙基]ProO 叔丁基、 2-氨基苄基他汀Valyl Cbz衍生物、10H-2 (Cbz-ValNH) 3PhPr [14] 二聚对二甲苯邻甲酸衍生物， 10H-2 (Cbz-ValNH) 3PhPr [13] 二聚对二甲苯邻甲酸衍生物， 10H-2 (Cbz-ValNH) 3PhPr [13] 二聚间二甲苯邻甲酸衍生物， 10H-2 (Cbz-Tie) 3PhPr [14] 二聚对二甲苯邻甲酸衍生物， l-(20HPr)-4-取代的-哌嗪(环丙基)、噻吩基氨基甲酸酯衍生物， l-(20HPr)-4-取代的-哌嗪(环丁基)、噻吩基氨基甲酸酯衍生物， l-(20HPr)-4-取代的-哌嗪(3-戊基)、噻吩基氨基甲酸酯衍生物， 10H-2 (Cbz-ValNH) 3PhPr [17] 二聚对二甲苯邻甲酸衍生物， A-81525、XM323、替拉那韦、噻酚并吡啶CON噻吩基氨基甲酸乙酯衍生物、 SDZ PRI 053、SD146、替利那韦、(R) 2 喹啉 COAsnPhe [CH0HCH2]PipC0NHtBu、沙奎那韦 / Melfinavir衍生物、异喹啉CON Thf-Thf氨基甲酸乙酯类似物、异喹啉CON噻吩基氨基甲酸乙酯类似物、R-87366、DMP 460、L685，434、L685，434-6-羟基衍生物、L685，434_0EtNMe2、 L685,434-0Pr吗啉衍生物、L689，502、拉西那韦、Aluviran, Nelfinavir-八氢-噻酚并吡啶类似物、P9941、帕利那韦、 以及青霉素、2-异喹啉-0HPrNH2类似物。
7.权利要求5的药物组合物，其中所述抗HIV剂选自ddC、阿巴卡韦、ddl、ddA、3TC、 AZT, D4T、FTC、FddC 禾口 Fd4C。
8.权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于治疗有此需要的患者中的病毒感染的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述病毒为HIV1或2。
10.权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于在处于感染风险的患者中降低病毒感染的可能性或延缓病毒感染发作。
11.权利要求10的用途，其中所述病毒为HIV1或2。
12.权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于在处于有发展所述病症风险的患者中降低继发于病毒感染的病症的可能性或延缓继发于病毒感染的病症发作的药物中的用途。
13.权利要求12的用途，其中所述病症为AIDS。
全文摘要
本发明涉及式IV化合物以及其差向异构体、可药用盐、溶剂合物或其多晶形，其中各基团如说明书中所定义，还涉及包含该化合物的药物组合物及其用途。
文档编号A61P31/18GK102174038SQ20111006862
公开日2011年9月7日 申请日期2004年2月18日 优先权日2003年2月19日
发明者田中博道, 郑永齐, 马场昌范 申请人:田中博道, 耶鲁大学, 马场昌范