专利名称：[1,3,4]噁二唑类衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新的[1，3，4]噁二唑类衍生物，它们的制备方法及其在治疗精神神经疾病中的应用。
背景技术：
精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包含的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。全球范围内约有的人患精神分裂症，而在所有接受治疗的患者中只有5%最终能够得以完全康复。典型抗精神病药物 (如氯丙嗪，氟哌啶醇)阻断多巴胺D2受体，在严重阻断多巴胺受体导致包括锥体外系副作用(EPS)，迟发性运动障碍以及泌乳素分泌增加。此外，典型抗精神分裂药物对阴性症状无效。不同于典型抗精神病药物，以氯氮平和利培酮为代表的“非典型”抗精神病药，发生锥体外系副作用(EPS)，迟发性运动障碍等副作用低，而且也能有效地改善阴性症状和认知障碍。但是这些药物有QT间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此，寻找新的既能有效地治愈了治疗精神分裂症而且副作用小的抗精神病药物是非常重要。分析已经上市药物和正在研究的化合物，发现五个受体对精神分裂症非常重要的作用，即D2, D3, 5-HT1A，5-HT2A和5HT2e。D3受体在脑内的分布情况主要选择性分布于边缘系统，而该系统与人的精神活动有着密切的关系，精神分裂症患者的D3受体基因变异的频率明显高于对照人群，并且与药物治疗的反应密切相关。D3R脑内有两条主要DA神经通路，一条是黑质.纹状体通路调控运动功能，另一条是中脑腹侧被盖区-伏隔核.前额叶皮层DA 通路与学习认知和情感活动密切相关，其功能异常将导致精神分裂症，该DA通路也是脑内奖赏效应(reward efects)的主要通路，D^i在两条DA神经通路中都有分布，并和其他DA 受体亚型间存在着复杂相互作用，可能作为抗精神病药物治疗的一个目标，选择性D3受体的拮抗作用能减少精神分裂症的消极和认知症状，此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍，帕金森病。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近得到证明PFC和NMDA受体通道是5-HT1AR的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-HT1AR可能是抗精神病药发展药物的新目标。5-HT1AR亲和力在临床疗效上已经向非典型的抗精神的药(olanzapine，aripiprazole)和它们的低的EPS副作用作出5_羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5-HT2A在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5HT2C受体与体重增加密切相关。 因此，现在寻找一个多受体结合的方式，提高抗精神分裂药物的作用范围，而且能降低副作用。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种具有药物活性的[1，3，4]噁二唑类衍生物。
本发明的另一目的是提供一种含有上述化合物的药物组合物。
本发明还有一个目的是提供上述化合物在预防或治疗中枢神经系统疾病方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到 本发明的[1，3，4]噁二唑类衍生物是一类具有通式(I)的化合物，
权利要求
1. 一种通式(I)的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述R1、R2、R3或R4分别独立地为氢、 卤素、Cp5烷氧基、CV5烷基或氟代C"烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述Rl为氢或卤素，所述R2、R3或R4 分别独立地为氢、甲氧基、氯1、氟或三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述Q为0或S。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述Y为S。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于n是1。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述X为S。
8.根据权利要求1 7中任一所述的化合物，其特征在于所述Ar1为式(II)时，所述 Q为0或S，所述Y为S，所述Z为N或CH，所述η是1，所述L为CH或N，所述Rl或R2分别独立地为氢、甲氧基_、氯、氟或三氟甲基。
9.根据权利要求1 7中任一所述的化合物，其特征在于所述Ar1为式(III)时，所述Q为0或S，所述Y为S，所述Z为N或CH，所述η是1，所述Rl或R3分别独立地为氢或氟。R1,烷基，其中所述Cp5烷基的取代基人R4-(IV)
10.根据权利要求1 7中任一所述的化合物，其特征在于所述Ar1为式(IV)时，所述Q为0或S，所述Y为S，所述Z为N或CH，所述η是1，所述Rl或R4分别独立地为氢或風ο
11.根据权利要求1 7中任一所述的化合物，其特征在于所述Q为0时Z为CH；所述Q为S时Z为N。
12.根据权利要求1 7中任一所述的化合物，其特征在于该化合物选自 2- ((3- (4- (3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑；2- ((3- (4- (3- (6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑； 2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5- -甲氧基苯基)-1，3，4_噁二唑；2- ((3- (4- (3- (6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5- (4-甲氧基苯基)-1，3， 4-噁二唑；2- ((3- (4- (3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5- (4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑； 2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑；2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(4-三氟甲基)苯基)-1，3，4_噁二唑；2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(4-三氟甲基)苯基)_1， 3，4-噁二唑；2-((3-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(4-氟)苯基)-1，3，4_噁二唑； 2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(4-氟)苯基)-1，3， 4-噁二唑；2- ((3- (4- (3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(1-萘基)-1，3，4-噁二唑； 2- ((3- (4- (3- (6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(1-萘基)_1，3，4-噁二唑；2- ((3- (4- (3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5- (2-噻吩基)-1，3，4-噁二唑； 2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(2-噻吩基)-1,3,4-噁二唑；2- ((3- (4- (3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5- (4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑； 2- ((3- (4- (3- (6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5- (4-吡啶基)_1，3，4-噁二唑。
13.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物包含权利要求1所述的式(I)化合物和药学上可接受的辅料。
14.权利要求1所述的化合物在制备预防或治疗中枢神经系统疾病药物方面的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于所述中枢神经系统疾病是精神分裂症。
全文摘要
本发明属于药物化学领域，具体公开了一种具有通式(I)结构的[1，3，4]噁二唑类衍生物。该化合物可应用于制备预防或治疗中枢神经系统疾病药物方面。
文档编号A61K31/496GK102180872SQ20111008255
公开日2011年9月14日 申请日期2011年4月1日 优先权日2011年4月1日
发明者于民权, 兰昱, 冯晓钧, 刘世成, 刘笔锋, 张桂森, 徐祥清, 赵松, 邱印利, 陈寅 申请人:华中科技大学, 江苏恩华药业股份有限公司