一种含有抑菌剂结冷胶的眼部外用组合物的制作方法

专利名称：一种含有抑菌剂结冷胶的眼部外用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种眼部外用组合物，一种含抑菌剂结冷胶的眼部外用组合物。
背景技术：
眼睛是人体的重要感觉器官，它的结构精细，即使轻微损伤，对人的生活、学习、エ作能力也会造成较大影响；因此眼部外用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制齐U，它的安全性一直为人们所关注。眼部外用制剂是指不经ロ服、注射给药，直接用于眼部粘膜或通过眼部粘膜治疗眼内部组织治疗眼部疾病的药物制剂，包括滴眼剂、洗眼齐 、眼膏齐 、眼用乳膏齐 、眼用凝胶齐U、眼膜剂、眼丸剂等制剂，上述制剂类型的定义见中国药典2010版附录IG。 近年世界各国对眼部外用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。目前，国内市场使用的眼部外用制剂大多数为多剂量包装，制剂一旦开封后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，从而产生安全性隐患。为了防止眼部外用制剂在使用中被微生物污染，大部分眼部外用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂。抑菌剂又称防腐剤，是指能防止或抑制病原微生物生长与繁殖的化学药品，通过干扰微生物有机体的生长、繁殖和新陈代谢来发挥抑菌作用。但目前眼部外用制剂中使用的抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性或副作用。防腐剂的种类很多，常用的防腐剂包括①尼泊金类国内滴眼剂中使用最广泛的是尼泊金こ酷，即对羟基苯甲酸こ酷，另外还有尼泊金甲酷，尼泊金丙酯；②醇类常用的有苯甲醇，こ醇，苯こ醇，三氯叔丁醇等有机酸类常用的包括苯甲酸，山梨酸，脱氢醋酸等；④酚类常用的有苯酚，麝香酚，氯甲酚等；⑤铵类常用的有新洁而灭(苯扎溴铵)，洁而灭(苯扎氯铵)等其他常用的有洗必泰，硫柳汞等。梁光江等人报道(滴眼剂中几种常用抑菌剂的兔眼刺激性实验，中国药房2010年第21卷第21期，1964) “常用几种抑菌剂对眼睛的刺激性由小到大排列依次为硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、氯己定、三氯叔丁醇、羟苯こ酷、硼酸。多次给药后，因为用药次数增多，所以眼刺激反应平均分值明显高于单次给药组。”刘爱明等人报道(眼用制剂中抑菌剂的眼表损害，中国医院 药学杂志.99.年第..卷第I期，371) “Becquet F等研究了氯化十六烧三甲铵、氯节烧铵、硫柳汞、羟苯甲酯等多种常用抑菌剂常规浓度对结膜组织的病理影响，一个月后以单克隆抗体行组织学和免疫学检查，发现上皮细胞角质化，结膜实质层、上皮层、角膜缘部位炎
症浸润等角膜结膜损害，各种抑菌剂之间无明显差异；......基于抑菌剂对眼表的损害，
有学者认为抑菌剂所导致的负面影响可能会一定程度的抵消药物的治疗作用，尤其人工泪液中的抑菌剂对干眼病病人的眼表损害。”国家食品药品监瞀管理局药品审评中心宁黎丽等人报道(对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考，中国新药杂志2009年第18卷第7期，589)“大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂，用来预防使用过程中微生物的二次污染。但抑菌剂存在对眼部的表面细胞毒性，近年来由抑菌剂滥用引发的问题越来越
受到关注，......临床研究、动物实验以及体外细胞培养等基础研究结果表明目前眼用
制剂中使用的抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性，如使用过量还会对眼组织产生损害。有学者考察了含抑菌剂的眼用制剂对动物眼组织学的影响，结果观察到泪液脂质层出现损伤、角膜上皮细胞的微小突起消失等异常情況。”国内外开展了大量的不含有抑菌剂的多剂量眼部外用制剂的研究，国家食品药品监瞀管理局药品审评中心宁黎丽等人报道(对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考，中国新药杂志2009年第18卷第7期，589)经过检索国内外上市的多剂量眼部外用制剂均为抗生素类药物，而非抗生素的多剂量眼部外用制剂目前还没有上市，这主要是由于广谱抗生素药物可以起到抗菌作用，可以不用添加抑菌剂。而非抗生素药物本身不具备抑菌或抗菌作用，在多剂量使用时不添加抑菌剂，在使用过程中会造成污染，从而影响眼部健康；而添加抑菌剂，则抑菌剂又具有一定毒性，当眼部存在创伤面时，对抑菌剂的吸收会增加，而且更主要的是抑菌剂对创面具有刺激性，从而影响创面愈合又会造成对眼表面粘膜的损伤， 这就成为ー个两难的问题。因此多剂量眼部外用制剂中抑菌剂的合理使用和质量控制是保证眼用制剂安全性、有效性的关键问题之ー；在制剂处方筛选和质量研究过程中，如何在使用抑菌剂的条件下有效的降低抑菌剂的不良反应，就成为ー个实际问题。结冷胶(GellanGum)是美国Kelco公司20世纪80年代开发的ー种微生物食用胶。它是由假单脑杆菌伊乐藻属(Pseudomonaseloden)在中性条件下，以葡萄糖为碳源,硝酸铵为氮源及一些无机盐所织成的培养基中，经有氧发酵而产生的细胞外多糖胶质，是ー种离子敏感型高分子材料，在阳离子存在时可以形成凝胶，稳定性好、毒性小、可生物降解，在眼部外用制剂中常作为凝胶剂的辅料。如中国专利申请CN200810105214. x公开了ー种眼用即型凝胶，在凝胶基质中含有占组合物总重量O. 4% -O. 7%的结冷胶。

发明内容
为了解决多剂量眼部外用组合物使用抑菌剂造成的眼组织损害，在实验中我们惊奇的发现，通过加入微量的结冷胶就可以降低抑菌剂对眼组织的损害。上述眼部外用药物组合物为多剂量眼部外用药物组合物。多剂量眼部外用药物组合物是指常见的外用眼药，使用时间从打开包装后超过24小时，一般多为7天。本发明提供ー种眼部外用药物组合物，由眼部外用药物和一种或几种眼部成分适用于眼部的可药用的辅料组成，其特征是含有抑菌剂和O. 1%以下的结冷胶。本发明还提供了结冷胶在制备降低抑菌剂毒性的眼部外用药物组合物中的应用。所述的眼部外用药物组合物，所述抑菌剂为尼泊金类、醇类、有机酸类、酚类、铵类、洗必泰，硫柳汞中的ー种或几种。优选为尼泊金こ酷、尼泊金甲酷、尼泊金丙酷、苯甲醇，こ醇、苯こ醇、三氯叔丁醇等、苯甲酸，山梨酸，脱氢醋酸、苯酚，麝香酚，氯甲酚、苯扎溴铵、苯扎氯铵、洗必泰，硫柳汞中的ー种或几种。所述的眼部外用药物组合物，所述抑菌剂优选为阳离子类抑菌剂，更优选为苯扎氯铵、苯扎溴铵或聚季铵盐(polyquaternium),抑菌剂更优选为苯扎氯铵、苯扎溴铵。所述的眼部外用药物组合物，所述眼部外用药物优选为糖皮质激素。所述糖皮质激素优选可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺(Loteprednol)、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙醋酸酯、氟泼尼定醋酸酯、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、齒倍他索丙酸酯、齒米松、卤泼尼松醋酸酯、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲波尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的松、曲安西龙中的一种化合物或其酯或其盐；优选为可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、氟替卡松、莫米松、倍他米松、甲泼尼龙及其可药用的盐或酯化物中的一种；更优选醋酸可的松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸泼尼松龙、醋酸泼尼松、醋酸氢化可的松、瑞美松龙、依碳氯替泼诺(Loteprednol etabonate)。所述眼部外用药物组合物可以是液体滴眼剂、液体混悬滴眼剂。所述眼部外用药物组合物可以是眼凝胶剂、眼膏剂。
所述眼部外用药物组合物的酸碱度一般在眼科可接收的pH4-9之间，渗透压一般在眼可接收的，不引起不适症状地范围内。所述眼部外用药物组合物，所述适用于眼部的可药用的辅料包括但不仅限于载体、pH调节剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、抗氧化剂、抑菌剂、缓冲剂、助悬剂、局部麻醉剂、表面活性剂、增溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、填充剂、保护剂、溶剂。所述眼部外用药物组合物，其中的活性成分可以适宜地与无毒的药物有机载体或者无毒的药无机载体混合。典型的药学可接受的载体是例如水、水和水可混溶的溶剂(例如低级链烷醇或芳族烷醇)的混合物、植物油、聚亚烷基二醇、石油基凝胶、乙基纤维素、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十四烷酸异丙酯、眼膏剂基质、眼用凝胶剂基质及其他通常使用的可接受的载体。所述眼部外用药物组合物，优选制成滴眼剂，所述滴眼剂药用辅料包括载体、缓冲齐U、等渗剂、抑菌剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、酸碱度调节剂、络合剂、吸收促进剂、增稠剂、湿润剂中的一种或几种；眼膏剂的药用辅料包括基质、稳定剂、抑菌剂中的一种或几种，眼膏剂的基质为质为烃类、类脂及动、植物油脂中的一种或几种，眼用凝胶剂的基质为高分子材料；眼用凝胶剂的基质卡波姆、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚维酮、聚乙烯醇、玻璃酸、结冷胶及其盐中的一种或几种。所述眼部外用药物组合物可以配制成液体制剂、半固体制剂、气雾剂，上述制剂类型可以按照药剂学(第五版，人民卫生出版社，崔福德主编，2003年)中的相关定义理解。所述眼部外用药物组合物，还可以加入的适用于眼部的可药用的辅料包括但不仅限于苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇等抑菌剂；甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等渗透压调节剂；羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等粘度调节剂；磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等PH调节剂。表面活性剂可用非离子、阳离子、阴离子和两性表面活性剂等。如吐温类、司盘类、卖泽类、泰洛沙泊等，例如吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇及其类似物等表面活性剂；抗氧化剂如维生素E、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠等。所述的眼部外用药物组合物，当制成眼膏剂时，所述辅料还可以包括但不仅限于抑菌剂、稳定剂等所有可以用于眼膏剂的辅料。具体方法可以按照眼部制剂的制剂方法制备或按照相关书籍，例如药剂学(第五版，人民卫生出版社，崔福德主编，2003年)中的相关制剂的方法配制。所述的眼部外用药物组合物组合物，所述适用于眼部的可药用的辅料中存在抑菌剂的同时加入结冷胶，结冷胶占药物组合物的0. I %以下。在这种情况下结冷胶不可能作为凝胶剂的凝固剂。众所周知，眼凝胶剂中也可以使用结冷胶作为凝胶剂，但是使用量都要在0. I %以上，(如中国专利申请CN200810105214. x所公开的技术方案，结冷胶用量为0. 4-0. 7% )否则无法产生凝胶作用，所以上述结冷胶与抑菌剂同时使用的作用在于降低抑菌剂的毒性作用，而无法启到凝胶作用。通过细胞毒性试验表明，加入了 0. I %以下结冷胶的各实验组，均 能够显著减轻抑菌剂带来细胞毒性。
具体实施例方式
具体实施例方式以下实施例中磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的缓冲液可以按照中国药典2005版中的相关资料配制。以下实施例中的粒径是指累计粒度分布百分数达到90%时所对应的粒径，均按照中国药典2010版附录73中的光散射法测定。实施例I
醋酸氢化可的松 5.0g (粒径5pin)、
羧甲基纤维素钠 2.0g吐温-800.8g
磷酸二氢钠4.35g
磷酸氢二钠6.75g
氯化钠4.0g
尼泊金乙酯O.lg
尼泊金丙酯O.lg
结冷胶0.7g
注射用水IOOOml取处方量的尼泊金乙酯、尼泊金丙酯溶于处方量50%的注射用水中，加热至80 90°C，加入处方量的吐温-80、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠使溶解，用3号垂熔漏斗过滤，作为〈1>液待用，羧甲基纤维素钠溶于处方量30%的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80 90°C，加入处方量的结冷胶、醋酸氢化可的松搅匀，保温30min，冷至40 50°C作为〈2>液，将〈1>液与〈2>液合并，加入余量的注射用水。调制好的滴眼剂pH为6. 7
实施例2
氟米龙 l.Og (粒径5jxm)
羧甲基纤维素钠 2.0g 吐温-800.8g
磷酸二氢钠4.35g
磷酸氢二钠6.75g
氯化钠4.0g 尼泊金乙酯O.lg
尼泊金丙酯O.lg
结冷胶0.5g
注射用水IOOOml取处方量的尼泊金乙酯、尼泊金丙酯溶于处方量50%的注射用水中，加热至80 90°C，加入处方量的吐温-80、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠使溶解，用3号垂熔漏斗过滤，作为〈1>液待用，羧甲基纤维素钠溶于处方量30%的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80 90°C，加入处方量的结冷胶、氟米龙搅匀，保温30min，冷至40 50°C作为〈2>液，将〈1>液与〈2>液合并，加入余量的注射用水。调制好的滴眼剂pH为 6. 7。实施例3
瑞美松龙 Ig (粒径5jxm)
羟丙基甲基纤维素(非离子型)2.0g
磷酸二氢钠6.5g
磷酸氢二钠5.2g
氯化钠3.0g
IN氢氧化钠溶液 苯扎氯铵0.25g
结冷胶0.3g
注射用水IOOOml取处方量的苯扎氯铵溶于处方量50%的注射用水中，加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠使溶解，用IN的氢氧化钠溶液将pH调至6. 5，加热至80 90°C至溶解，冷却至室温，用3号垂熔漏斗过滤，作为〈1>液待用，甲基纤维素钠溶于处方量30%的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80 90°C，加入处方量的结冷胶、瑞美松龙搅匀，保温30min，冷至40 50°C作为〈2>液，将〈1>液与〈2>液合并，加入余量的注射用水。实施例4地塞米松磷酸钠 50mg 磷酸二氢钠7.8g
氯化钠l.Og
丙二醇IOg
苯扎溴铵0.25g
结冷胶0.5g
注射用水IOOOml取处方量的苯扎氯铵溶于500ml注射用水中，加入处方量的磷酸二氢钠、氯化钠使溶解、用IN的氢氧化钠溶液调pH至7. 0，加入丙二醇，再加入处方量的结冷胶、地塞米松 磷酸钠加热至80 90°C至溶解，冷却至室温，用3号垂熔漏斗过滤，加入余量的注射用水。实施例6
曲伏前列腺素 IOmg 地塞米松磷酸钠 20mg 磷酸二氢钠8.5g
氯化钠l.Og
尼泊金乙酯O.lg
尼泊金丙酯O.lg
丙三醇15g
注射用水IOOOml取处方量50%的注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠、、氯化钠使溶解、丙二醇、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯，用IN的氢氧化钠溶液将pH调至7. 0，再加入处方量的曲伏前列腺素、地塞米松磷酸钠加热至80 90°C至溶解，冷却至室温，用3号垂熔漏斗过滤，加入余量的注射用水。实施例5
地塞米松 Ig (粒径IO(Jm)
凡士林770g
液状石蜡IOOg
羊毛脂IOOg
苯扎氯铵O.lg
结冷胶0.07g将处方量的苯扎氯铵、地塞米松，加注射用水20ml调成混悬液〈I〉,将处方量的凡士林、液状石蜡、羊毛脂混匀制成眼膏剂基质，将结冷胶溶于IOml注射用水以后与〈1>混合，混合后迅速将适量基质逐渐加入到混悬液〈1>中，搅匀直至水吸尽后加入余量的基质混匀，灭菌，多剂量装量，内容物2g/支分装即得。实施例6
泼尼松龙Ig (粒径5pm)
羟丙基甲基纤维素(非离子型)2.0g
磷酸二氢钠6.5g
磷酸氢二钠5.2g
氯化钠2.0g
亚硫酸氢钠5g
EDTA-Na20.2g
苯扎氯铵0.25g
结冷胶0.6
注射用水适量在氮气保护下取处方量的亚硫酸氢钠、EDTA-Na2、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、苯扎氯铵溶解于处方量50%的注射用水中，必要时用IN的氢氧化钠溶液将pH调至
6.4，用3号垂熔漏斗过滤，作为〈1>液待用，结冷胶、羟丙基甲基纤维素溶于处方量30%的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80 90°C，加入处方量的泼尼松龙搅匀，保温30min，冷至40 50°C作为〈2>液，将〈1>液与〈2>液合并，加入注射用水至1000ml。搅拌混匀后，灭菌，分装，即得。药物生物学实验I细胞毒性试验实验材料人角膜上皮细胞，用Eagle iS(BME)培养液，加入10%小牛血清，0. 3mg/ml谷氨酞胺，20单位/ml庆大霉素，pH7. 2，在37C培养箱内培养，细胞量I. 5X105ml，加入24孔塑料培养板内，培养36 48小时，待用。实验过程和评级先将细胞培养液吸去，加入受试水溶液0. 5ml，每组4孔，加药后15、30、60和120分，在倒置显微镜下观察。急性细胞毒性评价标准正常者为“0”级，细胞浆内出现颗粒为“ + ”，细胞浆和细胞核出现颗粒为“++”，除“++”改变外细胞还出现皱缩、间隙变宽为“+++”。加药2小时后，将药液吸去，用生理盐水洗净，再加入培养液，在37C温箱内培养24小时，用0. 4%台盼蓝染色4min，在显微镜下观察死亡细胞数，以确定晚期细胞的毒性。如死亡细胞占25%以下为“ + ”，死亡细胞占50%为“++”，超过50%者为“+++”。各组使用受
试水溶液情况如下。
权利要求
1.一种眼部外用药物组合物，由眼部外用药物和一种或几种眼部成分适用于眼部的可药用的辅料组成，其特征是含有抑菌剂和0. 1%以下的结冷胶。
2.结冷胶在制备降低抑菌剂毒性的眼部外用药物组合物中的应用。
3.如权利要求I所述的眼部药物组合物，其特征在于眼部外用药物为糖皮质激素。
4.如权利要求1-3任一所述的眼部药物组合物，其特征在于抑菌剂为尼泊金类、醇类、有机酸类、酚类、铵类、洗必泰，硫柳汞中的一种或几种。
5.如权利要求1-3任一所述的眼部药物组合物，其特征在于抑菌剂为尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲醇，乙醇、苯乙醇、三氯叔丁醇等、苯甲酸，山梨酸，脱氢醋酸、苯酹，麝香 )，氯甲酚、苯扎溴铵、苯扎氯铵、洗必泰，硫柳汞中的一种或几种。
6.如权利要求1-3任一所述的眼部药物组合物，其特征在于抑菌剂为阳离子阳离子类抑菌剂中的一种或几种。
7.如权利要求1-3任一所述的眼部药物组合物，其特征在于抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵或聚季铵盐中的一种或几种。
8.如权利要求1-3任一所述的眼部药物组合物，其特征在于抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或几种。
9.如权利要求3所述的眼部药物组合物，其特征在于糖皮质激素为可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺(Loteprednol)、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙醋酸酯、氟泼尼定醋酸酯、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、齒倍他索丙酸酯、齒米松、齒泼尼松醋酸酯、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲波尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的松、曲安西龙中的一种化合物或其酯或其盐。
10.如权利要求3所述的眼部药物组合物，其特征在于糖皮质激素为醋酸可的松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸泼尼松龙、醋酸泼尼松、醋酸氢化可的松、瑞美松龙、依碳氯替泼诺中的一种化合物或其酯或其盐。
全文摘要
一种含有抑菌剂结冷胶的眼部外用组合物，眼部外用药物和一种或几种眼部成分适用于眼部的可药用的辅料组成，其特征是含有抑菌剂和0.1％以下的结冷胶。
文档编号A61K47/12GK102743760SQ20111010127
公开日2012年10月24日 申请日期2011年4月22日 优先权日2011年4月22日
发明者孙亮, 赵琳, 郭文莉 申请人:天津金耀集团有限公司