专利名称：：糜蛋白酶制剂在治疗口腔溃疡中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及糜蛋白酶制剂在治疗口腔溃疡中的应用，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：口腔溃疡是日常生活中的常见病、多发病，是由多种原因导致的口腔黏膜疼痛性、单发性或复发性溃疡。本病最显著的特点是反复发作，溃疡数目由少到多，部位由前至后，多发于口腔黏膜、牙龈、舌身上下与侧面及咽喉部，溃疡面大如黄豆小如米粒，表面附有白色糜烂腐膜，轻者可数月发病一次，重者间歇逐渐缩短甚至溃疡，此起彼伏，数年乃至数十年不愈。当前关于口腔溃疡的病因及致病机制仍不明确。口腔溃疡的诱因可能是局部创伤、精神紧张、食物、药物、激素水平改变及维生素或微量元素缺乏。系统性疾病、遗传、免疫及微生物在口腔溃疡的发生、发展中可能起重要作用。由于病因不明，口腔溃疡的诊断完全是基于病史及临床表现，缺少可作为确诊依据的实验室指标。口腔溃疡预示着机体可能有潜在系统性疾病，如胃肠、血液和内分泌系统的疾病，但临床上大部分患者身体健康，无系统性疾病。目前，治疗口腔溃疡的方法有多种，但效果多不理想。治疗药物中，中药有西瓜霜、锡类散等散剂，但这种剂型使用不方便，于患处涂布不均匀，且很快随唾液而流失，限制了药物作用的发挥。西药有草珊瑚口腔喷雾剂、滇虹ロ溃液、蜂胶口腔膜等多种剂型，但喷雾齐U、含漱剂的作用时间很短，膜剂可贴于溃疡面，但通常在几分钟之内便会溶解消失，疗效不佳。赵菊琴(维斯克溶液雾化吸入治疗放射性口腔炎的观察.华夏医学2001；14(1)38-39)报道了将维斯克溶液25ml、庆大霉素8万U、糜蛋白酶5mg和地塞米松5mg混合后，用超声雾化吸入的方法治疗急性放射性口腔炎，但其缺点是需有超声雾化吸入仪器才能实施，治疗过程较复杂；治疗前需配制药液，治疗过程费时；糜蛋白酶在水溶液中不稳定，易自身水解。中国专利“鱼丝氨酸蛋白酶及其在制药和化妆品上的应用”(申请号CN00809111.O)介绍了以鳕鱼胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶(糜蛋白酶)治疗感染性局部溃疡、创伤、伤ロ感染等疾病，并将胰蛋白酶与水凝胶I:I混合制成酶-水凝胶软膏，此软膏涂抹于患处具有快速干燥成膜性。该专利还公开了含有这些蛋白酶的药物组合物和化妆品组成物。这种剂型的缺点是软膏制备过程中需使用水将酶溶解，而胰蛋白酶和糜蛋白酶在水溶液中不稳定，易自身水解，使疗效降低。中国专利“糜-胰蛋白酶口腔溃疡制剂”(申请号CN200510024629.O)发明提供了ー种糜-胰蛋白酶口腔溃疡制剂，它含有O.1-10重量份的糜-胰蛋白酶和50-99.9重量份的固体粘附剂，并且所述的口腔溃疡制剂是固态剂型。还提供了所述制剂的制备方法。本发明口腔溃疡制剂使用简便、疗效好、作用时间长。但是该专利是以糜-胰蛋白混合物作为制剂原料，并不能充分发挥糜蛋白酶的功效。欧洲专利“多功能酶”(MULTIFUNCTIONALENZYME，公开号EP19960905398)公开了一种从甲壳类动物或鱼类体内提取的多功能酶，该酶至少包括以下一种酶的活性糜蛋白酶、胰蛋白酶、弾性蛋白酶、胶原和外肽酶，这些酶具有抗感染，治疗痤疮、溃疡和创伤等作用，可用含酶的漱ロ水治疗口腔单纯疱疹，用含酶的卡波普(Carbopol)水凝胶或乳膏治疗皮肤病、体表烧伤、体表瘘管感染。这些剂型的缺点同样是在制备过程中需使用水将酶溶解，使酶成分活性降低，影响疗效，而且产品不宜长期贮存。另外，使用含酶的漱ロ水治疗ロ腔粘膜损伤，作用时间太短，不能充分发挥疗效。欧洲专利“稳定性酶创ロ清除剂”(StableEnzymaticWoundDebrider,公开号EP20010962345)公开了ー种用于创伤的酶清除剂，主要由无水的亲水泊洛沙姆(poloxamer,聚轻こ烯聚轻丙烯共聚物)载体及木瓜蛋白酶组成。酶清除剂采用霜剂或油膏，可涂布于体表创伤，用于去除坏死组织。但此种酶清除剂不具有成膜性，用于口腔粘膜后很容易因唾液而流失，无法长时间发挥疗效。本领域迫切需要ー种使用简便、疗效好、作用时间长的口腔溃疡药物制剂。
发明内容本发明的目的是提供ー种易操作、疗效好、作用时间长的口腔溃疡药物制剂。在本发明的第一方面，提供了ー种口腔溃疡制剂，它含有O.1-30重量份的糜蛋白酶，和70-99.9重量份的固体赋形剂，所述的固体赋形剂选自下组聚羧こ烯(或称卡伯波)、透明质酸、聚天门冬氨酸、阿拉伯胶、枸櫞酸、海藻酸钠、丙烯酸树脂、硬脂酸镁、淀粉或其组合；并且所述的口腔溃疡制剂是固态或半固态剂型。所述的制剂中，原料糜蛋白酶的含量在95.0%以上，制剂为可以为散剂或片剂。在本发明的第二方面，提供了一种本发明口腔溃疡制剂的制备方法，包括步骤(I)将组分(a)和(b)混合在一起，从而形成混合物(a)O.1-30重量份的糜蛋白酶；(b)70-99.9重量份的固体赋形剂，所述的固体赋形剂选主要为:聚羧乙烯(或称卡伯波)、透明质酸、聚天门冬氨酸、阿拉伯胶、枸櫞酸、海藻酸钠、硬脂酸镁、糊精、淀粉或其组合；(2)将步骤(I)中的混合物制成固态剂型。本专利所述的制剂对比了不同浓度糜蛋白酶和胰蛋白酶对氢氧化钠引起家兔实验性口腔粘膜溃疡的影响，结论是糜蛋白酶的活性要优于胰蛋白酶。具体如下取健康笼养一周的新西兰大白兔72只，以戊巴比妥钠耳缘静脉麻酔(30mg.kg-1);在麻醉状态下，以2mm大小氢氧化钠晶体置于兔上唇靠口角黏膜处灼伤10s，用O.9%氯化钠注射液冲洗，24小时后形成直径为3-6mm溃疡模型。模型建立后按测量的溃疡直径大小均匀分组，雌雄各半，分9组，每组8只，即受试药物低剂量组(12.5IU/mg糜蛋白酶)、中剂量组(25.0IU/mg糜蛋白酶)、高剂量组(50.0IU/mg糜蛋白酶)、阳性对照(口腔溃疡散)组、阴性对照(赋形剂)组、12.5几/11^胰蛋白酶组、25.0几/11^胰蛋白酶组、50.0几/mg胰蛋白酶组、模型对照组。除模型组外，其余各组每天涂抹给予受试药物I次。每天用游标卡尺測量溃疡面直径。于给药后10天动物麻醉处死，取一部分溃疡及周围组织标本，切成Imm3大小组织，用4%多聚甲醛保存做透视电镜检查。取下唇组织作为空白対照。统计学处理试验数据用SPSS13.O软件进行处理，实验数据用i±s表示，采用单因素方差分析(one-wayAN0VA)检验；显著性水平a=O.05。试验结果氢氧化钠晶体置于兔上唇造成口腔粘膜溃疡，模型组溃疡直径I天至5天増大，然后又逐渐缩小，但与给药前比较，差异无统计学意义。糜蛋白酶可减轻口腔粘膜溃疡程度，缩小直径，有一定的浓度依赖关系·，与给药前比较，12.5IU/mg糜蛋白酶组,25.0IU/mg糜蛋白酶组和50.0IU/mg糜蛋白酶组分别从给药后5d，4d和3d显著缩小溃疡直径，差异具有显著性意义(P<O.01)。阳性对照药物口腔溃疡散组也可减轻口腔粘膜溃疡程度，縮小直径。胰蛋白酶可以縮小溃疡直径，但作用弱于糜蛋白酶。结果见表I.表I对家兔实验性口腔粘膜溃疡直径的影响(η=8，i土s)权利要求1.糜蛋白酶制剂在治疗口腔溃疡中的应用，其特征在于，它含有O.1-30重量份的糜蛋白酶，和70-99.9重量份的固体赋形剂，所述的固体赋形剂选自下组.聚羧乙烯(或称卡伯波)、透明质酸、聚天门冬氨酸、阿拉伯胶、枸櫞酸、海藻酸钠、丙烯酸树脂、硬脂酸镁、淀粉或其组合；并且所述的口腔溃疡制剂是固态或半固态剂型。所述的制剂中，原料糜蛋白酶的含量在95.0%以上，制剂为可以为散剂或片剂。本专利所述的制剂对比了不同浓度糜蛋白酶和胰蛋白酶对氢氧化钠引起家兔实验性口腔粘膜溃疡的影响，结论是糜蛋白酶的活性要优于胰蛋白酶。2.如权利要求I所述的口腔溃疡制剂，其特征在于，所述的糜蛋白酶的含量在95%以上，重量份为O.1%-30%之间。3.如权利要求I所述的口腔溃疡制剂，其特征在于，所述的固体粘附剂选自下组的聚羧こ烯卡伯波-910、卡伯波-934、卡伯波-940、卡伯波-934P、卡伯波-1342。4.如权利要求1-3中任一项所述的口腔溃疡制剂，其特征在于，所述的制剂还含有透明质酸、聚天门冬氨酸、阿拉伯胶、枸櫞酸、海藻酸钠、硬脂酸镁、糊精、淀粉或其组合；5.如权利要求1-3中任一项所述的口腔溃疡制剂，其特征在于，所述的制剂为口腔粘附散剂或者口腔粘附片。6.一种权利要求I所述的口腔溃疡制剂的制备方法，其特征在于，包括步骤(1)将组分(a)和(b)混合在一起，从而形成混合物(a)O.1-30重量份的糜蛋白酶；(b)70-99.9重量份的固体赋形剂，所述的固体赋形剂选主要为:聚羧乙烯(或称卡伯波)、透明质酸、聚天门冬氨酸、阿拉伯胶、枸櫞酸、海藻酸钠、硬脂酸镁、糊精、淀粉或其组合；(2)将步骤(I)中的混合物制成固态剂型。全文摘要本发明为糜蛋白酶制剂在治疗口腔溃疡中的应用，0.1-30重量份的糜蛋白酶，和70-99.9重量份的固体赋形剂，所述的固体赋形剂选自下组聚羧乙烯(或称卡伯波)、透明质酸、聚天门冬氨酸、阿拉伯胶、枸橼酸、海藻酸钠、丙烯酸树脂、硬脂酸镁、淀粉或其组合；并且所述的口腔溃疡制剂是固态或半固态剂型。所述的制剂中，原料糜蛋白酶的含量在95.0％以上，制剂为可以为散剂或片剂。还提供了所述制剂的制备方法。本发明口腔溃疡制剂使用简便、疗效好、作用时间长。文档编号A61K47/32GK102755641SQ201110105620公开日2012年10月31日申请日期2011年4月26日优先权日2011年4月26日发明者娄子洋,李力,李铁军,柴逸峰,程萍,钱勇申请人:上海诗丹德生物技术有限公司,中国人民解放军第二军医大学药学院