专利名称：一种米诺膦酸晶型ii及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种米诺膦酸的晶型Ii及其制备方法。
背景技术：
米诺膦酸(Minodronic Acid)，其化学名为[1_羟基_2_(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚乙基]双膦酸一水合物，其抗骨吸收活性较帕米膦酸钠高100 1000倍，且能拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用，临床用于治疗骨质疏松症。目前文献报道的米诺膦酸的结晶方法均采用在水和甲醇体系中进行。发明人根据专利US4990503报道的制备方法，通过采用水和甲醇的重结晶方法得到米诺膦酸的已知晶型I，该晶型的粉末X-射线衍射图2 θ在接近9. 60，10. 40，12. 18，13. 96，15. 84，16. 50， 17. 32，18. 42，19. 10,20. 42,23. 20,24. 22,24. 98,26. 62,27. 92,29. 12,31. 06,33. 40， 36. 04，36. 62，38. 88，42. 10，43. 78°处具有特征峰。见
图1。该晶型I的红外光谱图在3393、 3262、2919、2850、1658、1529、1414、1344、1277、1187、1093、1015、989、961、929、893、754、 556,51U433cm_1处有特征吸收峰，见图2。但米诺膦酸晶型I存在溶解度差，生物利用度低等缺点，且在结晶的过程中所用溶剂量大，环保压力大，成本高，不利于工业化生产。因此，寻找一种溶解度好，生物利用度高的米诺膦酸新晶型十分必要。
发明内容
本发明公开了一种稳定性好，具有良好溶解度和溶出度的米诺膦酸新晶型，即米诺膦酸晶型II，以及制备晶型II的方法及其药用组合物。本发明通过改变重结晶溶剂和方法，意外发现米诺膦酸存在另外一种晶型II，晶型II较晶型I的溶解度大大提高，晶型II的流动性和质量优于晶型I，更重要的是晶型II 溶出度较晶型I有明显提高。晶型II制备简单，溶媒使用量少，成本低，在工业化方面具有明显优越性。本发明的米诺膦酸晶型II的X射线粉末衍射图的反射角2 θ在接近10.32， 11. 16，13. 14，15. 02，15. 72，17. 44,20. 28,20. 72,21. 46,22. 30,23. 48,25. 64,26. 48， 28. 80，30. 14，32. 30，34. 58，35. 50和36. 34°处具有特征峰。其具有如图3的射线衍射图。其红外谱图在接近3100，1474，1454，1424，1402，1382，1327，1137，1100，1043， 969,813,497011-1处具有特征吸收峰。见图4。本发明的米诺膦酸晶型II的制备方法如下将米诺膦酸用盐酸加热溶解后，滴加甲醇，回流，当溶液出现浑浊时，停止滴加甲醇，冷却结晶即得。其中的盐酸浓度优选6mol/L，盐酸的用量优选为米诺膦酸的2 10重量倍，更优选3倍。加热温度优选40 90°C ；更优选60°C。本发明还公开了一种药物组合物，其含有本发明的的米诺膦酸晶型II和药学上可接受的载体。该药物组合物可以以片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、分散片、速崩片、速溶片、缓释片、控释片等形式存在，米诺膦酸晶型II与适宜的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂(也可加适合的矫味剂)经混合，制粒，压片(必要时可包衣)后制成片剂；加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂经混合、制粒、灌装等制成胶囊、颗粒剂、干糖浆；加入甜味剂、矫味剂、水等经适宜工艺而制成口服液。使用米诺膦酸晶型II制成各种口服制剂因原料的溶出性能好而使吸收明显高于晶型I。本发明通过用浓盐酸作溶剂进行重结晶，得到的晶型II比用水作溶剂得到的晶型I具有溶出度高、吸湿性小、稳定高等优点，操作简单，溶媒使用量少，成本低，在工业化方面具有明显优越性。以下通过对比实验说明本发明的优越性米诺膦酸晶型I 水作溶剂制得。本发明的米诺膦酸晶型II :6mol/L盐酸作溶剂制得。1、米诺膦酸不同晶型的吸湿性测定及对比性实验表1在湿度75%和92. 5%条件下放置M小时，各晶型吸湿性
权利要求
1.一种米诺膦酸晶型II，其特征在于该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2Θ在接近 10. 32，11. 16，13. 14，15. 02，15. 72，17. 44，20. 28，20. 72，21. 46，22. 30，23. 48，25. 64， 26. 48，28. 80，30. 14，32. 30，34. 58，35. 50 和 36. 34° 处具有特征峰。
2.权利要求1的米诺膦酸晶型II，其X-射线衍射图如图3。
3.权利要求1的米诺膦酸晶型II，其红外谱图在接近3100，1474，1454，1424，1402， 1382，1327，1137，1100，1043，969，813 和 497cm_1 处具有特征吸收峰。
4.一种权利要求1的米诺膦酸晶型II的制备方法，包括将米诺膦酸用盐酸加热溶解后，滴加甲醇，回流，当溶液出现浑浊时，停止滴加甲醇，冷却结晶即得。
5.权利要求4的制备方法，其中的盐酸浓度为6mol/L，盐酸的用量为米诺膦酸的2 10重量倍，加热温度为40 90°C。
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1的米诺膦酸晶型II和药学上可接受的载体。
7.权利要求1的药物组合物，其中单位剂型中含有米诺膦酸晶型II0. Img 20mg。
8.权利要求7的药物组合物，其中单位剂型中含有米诺膦酸晶型IIImg0
9.权利要求1的米诺膦酸晶型II用于制备治疗骨质疏松症的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及药物合成领域，具体涉及米诺膦酸晶型Ⅱ及其制备方法。其特征是本发明的米诺膦酸晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图的反射角2θ在接近10.32，11.16，13.14，15.02，15.72，17.44，20.28，20.72，21.46，22.30，23.48，25.64，26.48，28.80，30.14，32.30，34.58，35.50和36.34°处具有特征峰。本发明的米诺膦酸晶型Ⅱ具有良好溶解度和溶出度。
文档编号A61P19/10GK102268042SQ20111014597
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月1日 优先权日2011年6月1日
发明者何广卫, 刘为中, 刘伟, 李丰, 王银虎 申请人:合肥医工医药有限公司