专利名称：一种黄芩提取物磷脂复合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种黄芩提取物磷脂复合物及其制备方法和用途，属于药物领域。
背景技术：
黄芩(RadixScutellariae)是唇形科植物黄芩 Scutellaria baicalen sis Georgi (Lamiaceae)的干燥根，在我国分布极广，黑龙江、吉林、辽宁、河南、河北、山东、四川、云南、山西、陕西、甘肃和内蒙古等省均为产地。功能与主治清热燥湿，泻火解毒，止血， 安胎。用于湿热、暑热胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐紐，痈肿疮毒，胎动不安。药理作用(1)抗炎抗变态反应黄芩苷元、黄芩苷对豚鼠离体气管过敏性收缩及整体动物过敏性气喘，均有缓解作用，并与麻黄碱表现协同。苷元的磷酸盐较硫酸钠盐作用强，黄芩苷元能抑制离体气管及回肠之Schul-tz-Dale反应，对豚鼠被动性皮肤过敏反应、组织胺皮肤反应亦表现抑制，在抗变态反应方面，苷元较苷作用强。黄芩此种抗变态反应，是由于伤害了肥大细胞的酶激活系统，抑制了过敏性介体的释放，因而不产生过敏反应，此外它对平滑肌本身，也有直接的松弛作用。黄芩苷元及黄芩苷均能抑制过敏性之浮肿及炎症，二者并能降低小鼠耳毛细血管的通透性，后者尚能防止低气压引起小白鼠肺出血。(2)抗微生物作用黄芩有较广的抗菌谱，在试管内对痢疾杆菌、白喉杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌以及脑膜炎球菌等均有抑制作用，煎剂作喉头喷雾，对脑膜炎带菌者亦有效，即使对青霉素已产生抗药性的金黄色葡萄球菌，对黄芩仍属敏感。试管内对入型结核病有抑制作用，报告不一至，煎剂对小白鼠实验性结核病有效，但对豚鼠则无效。试管内对流感病毒PR8株有抑制作用，鼠感染病毒后，能使之减轻肺部损伤和延长存活日期。对多种皮肤致病性真菌体外亦有抑制力，并能杀死钩端螺旋体。(3)解热作用早年报告，对疫苗引起发热的家兔静脉注射6%的黄芩浸剂4 6毫升，有解热作用，以后有人用大剂量黄芩水煎剂(比上述报告静脉注射黄芩浸剂之量大4 30倍)口服或肌肉注射均未能证实有解热的作用，如静脉注射则有轻微解热作用，此情况与静脉注射生理盐水一样，黄芩 5克/公斤亦不能使热穿刺法致热的家兔退热。但腹腔或静脉注射黄芩苷，口服黄芩煎剂， 对疫苗或酵母致热的家兔均能解热。上述研究结果不一致，可能由于植物来源多未作生药学鉴定，品种混乱，粗制剂静脉注射影响血压，亦能干扰解热作用。因此黄芩是否有解热性质，有待进一步研究。黄芩提取物对家兔无降温作用。(4)降压、利尿作用黄芩酊剂、浸剂、 煎剂、醇或水提取物、黄芩苷对麻醉犬、猫、兔静脉、肌肉注射或灌肠，均可起降压作用。浸剂口服能降低正常及慢性肾性高血压犬的血压，酊剂可使神经性高血压犬血压回至正常， 浸剂口服的降压作用，以云南产者为佳，河北次之，西北的较差。黄芩的降压原理，一认为系直接扩张血管，也可能作用于血管感受器，反射地引起降压。黄芩同属植物Scutellaria galericulata则无降压作用。在急性利尿实验中，黄芩苷元作用最强，汉黄芩素次之，黄芩苷差，黄芩醇提取物及煎剂(正常人及家兔)亦有利尿作用。(5)对血脂及血糖的作用黄芩及三黄制剂(黄连黄芩大黄为1 1 1)对正常家兔血清中总胆留醇/总磷脂之比值无影响，但能降低饲养胆留醇7周后家兔的此种比值，对切除甲状腺家兔的此种比值，三黄制剂亦能低之。黄芩能使血糖轻度上升。(6)利胆、解痉作用黄芩煎剂和乙醇提取液可增加犬、兔胆汁排泄量，黄芩苷元较黄芩作用明显，汉黄芩素无影响，黄芩苷使结扎总输胆管的家兔在1 6小时内胆红素(较对照组)增高，但24 48小时后则使之降低。黄芩酊剂、煎剂对在位肠管有明显的抑制作用，酊剂可拮抗毛果芸香碱引起的肠管运动增强现象，切断迷走神经后并不影响其作用，用小白鼠小肠段进行解痉的效价测定，汉黄芩素只有弱的解痉作用，黄芩苷元则无解痉效力。(7)镇静作用黄芩苷能抑制小白鼠的自发活动， 作用强度与剂量有关，黄芩煎剂可抑制小鼠阳性条件反射，此作用可能是由于它加强了皮层抑制过程所致，可用于神经兴奋增高及失眠的高血压。(8)其他作用黄芩根茎的酊剂静脉注射，对士的宁中毒的蛙、猫、狗，可消除强直性痉挛的症状，并使动物免于死亡。黄芩苷、 葡萄糖醛酸可降低小鼠士的宁中毒死亡量约2. 5倍。从测定四氯化碳中毒小鼠的肝糖元含量，以葡萄糖醛酸组含量较高，黄芩苷次之，黄芩苷元最低。毒性黄芩毒性极低，煎剂给兔灌胃，醇提取液静脉注射，仅活动减弱，黄芩浸剂4克/公斤给狗灌胃8周，亦未见任何毒性反应，如将黄芩浸剂2克/公斤静脉注射于健康兔，先表现镇静，以后死亡，可见静脉注射比口服毒性大得多。黄芩提取物肌肉及静脉注射，可使正常家兔白细胞总数短时间内显著降低。磷脂复合物是作为一种新的载药系统，多数天然提取物(特别是黄酮类物质)对磷脂有特殊的亲和力，二者形成复合物后，并表现出与母体药物显著不同的生物学特性和药理活性。理化性质发生改变，提高药物透过生物膜的特性，药理活性增强，再通过鼻腔给药后，依靠鼻脑特殊通路(嗅神经通路)提高了药物的脑内生物利用度。有文献报道将黄芩苷制备成磷脂复合物，如吴建梅，陈大为，刘艳丽等.黄芩苷磷脂复合物制备工艺的研究.中国中药杂志.2001,26(3) 166-169.]；许润春，黄芩苷磷脂复合物经鼻给药脑内递药特性的研究，成都中医药大学，2009-04-01。黄芩中成分复杂，黄芩苷仅是其中的活性成分之一，当黄芩苷的含量较低时，由于其中多种成分包括杂质存在，制备成制剂(如磷脂复合物)较困难；而采用黄芩苷纯品制剂，它是理化性质明确的化合物， 制剂容易，但黄芩中成分黄芩苷的含量为不得少于9.0%《中国药典》2010年版，提取分离黄芩苷纯品成本高，不便于大生产用药，不能满足制剂的需求。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种黄芩提取物磷脂复合物。本发明的另一技术方案是提供了该黄芩提取物磷脂复合物的制备方法和用途。本发明提供了一种黄芩提取物磷脂复合物，它是由下述重量配比的黄芩提取物与大豆卵磷脂为原料制备而成黄芩提取物1-3份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂1-4份。进一步优化，它是由下述重量配比的黄芩提取物与大豆卵磷脂为原料制备而成黄芩提取物1份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂2份。其中，所述的黄芩提取物中含有黄芩苷的重量百分含量82% 85%。其中，所述的黄芩提取物是由下述方法制备而成a、取黄芩药材，加水煎煮提取，滤液浓缩成清膏，加盐酸调节PH值至1. 0 2. 0， 60-80°C保温lh，静置，滤过，得沉淀物；
b、沉淀物加水搅勻，用20 % -40 %氢氧化钠调节pH至7，加入与氢氧化钠等量的乙醇，使含醇量为10-47. 5%，搅勻，静置12小时，滤过，得滤液；C、滤液用盐酸调节pH至1 2，60 80°C保温1小时，冷却至室温，静置，滤过，得沉淀；d、沉淀用10-47. 5%乙醇洗涤至pH至6 7，将沉淀减压干燥，即得黄芩提取物。其中，a、c步骤所述的保温温度为70°C。其中，a、c步骤所述的静置时间为12小时。其中，b步骤所述的氢氧化钠的浓度为40%。其中，b、d步骤所述的乙醇浓度为47. 5%。本发明还提供了黄芩提取物磷脂复合物的制备方法，它包括如下步骤a、取下述重量配比的原料黄芩提取物1-3份、大豆卵磷脂1-4份；b、加入脱水无水乙醇，黄芩提取物药物浓度为2. 5-7. 5mg/ml，在20_70°C恒温水浴中60-240转/min磁力搅拌1_4小时，减压回收溶剂，真空干燥，即得黄芩提取物磷脂复合物。进一步优化，它包括如下步骤a、取下述重量配比的原料黄芩提取物1份、大豆卵磷脂1-3份；b、加入脱水无水乙醇，黄芩提取物药物浓度为5. Omg/ml，在55°C恒温水浴中120 转/min磁力搅拌2小时，减压回收溶剂，真空干燥，即得黄芩提取物磷脂复合物。其中，所述的黄芩提取物是由下述方法制备而成取黄芩药材，加水煎煮提取，滤液浓缩成清膏，加盐酸调节PH值至1. O 2. O, 70-80°C保温lh，静置，滤过，沉淀物加水搅勻，用40 %氢氧化钠溶液调节pH值至7. 0，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节pH值至 1. O 2. 0，60-70°C保温0. 5-1小时，静置，滤过，沉淀用水洗或乙醇洗至pH值至7. 0，减压干燥，即得黄芩提取物。本发明黄芩提取物磷脂复合物在制备治疗脑缺血的药物中的用途。本发明黄芩提取物磷脂复合物在制备用于鼻腔给药的治疗脑缺血的药物中的用途。本发明黄芩提取物磷脂复合物中黄芩提取物具有较为特定的黄芩苷含量范围，在黄芩苷重量百分含量为82% 88%范围内，治疗效果明显好于更高含量或更低含量的提取物，制备成磷脂复合物复合率高，用于鼻腔给药，通过鼻腔给药可有效改善脑缺血造成的梗死，药效明确，且本发明黄芩提取物药效明显优于黄芩苷纯品，制备方法简便，便于大生产，为临床提供了一种新的选择。
图1本发明黄芩提取物磷脂复合物制备工艺流程图
具体实施例方式实施例1本发明黄芩提取物磷脂复合物中黄芩提取物的制备取黄芩药材，加水煎煮提取，滤液浓缩成每Iml含0. 8g药材的清膏，加盐酸调节pH 值至1. O 2. 0，60-80°C保温Ih，静置，滤过，沉淀物加水搅勻，用20%氢氧化钠调节PH至7，加入等量的乙醇，搅勻，静置12小时，滤过，滤液用盐酸调节PH至1 2，60 80°C保温 1小时，冷却至室温，滤过，沉淀用47. 5%乙醇洗涤至PH至6 7，将沉淀减压干燥，即得黄芩提取物。根据中国药典2010版一部黄芩药材项下方法测定，上述方法制备得到的黄芩提取物中黄芩苷含量为82% 88%之间。实施例2本发明黄芩提取物磷脂复合物的制备称取一定量的黄芩提取物和PC含量为80的大豆卵磷脂(重量比为1 2，w/w)， 加入无水乙醇，黄芩提取物药物浓度为5. Omg/ml，在55°C恒温水浴中120转/min磁力搅拌 2小时，减压回收溶剂，真空干燥，即得黄芩提取物磷脂复合物。实施例3黄芩提取物磷脂复合物制备工艺实验制备工艺流程见图11单因素考察1. 1反应溶剂的选择以大豆卵磷脂PC含量为80、反应温度为50°C，磁力搅拌速度为120转/min，磁力搅拌时间为池、反应浓度为5mg/ml、黄芩提取物与磷脂投料重量比为1 2制备磷脂复合物，分别考察四氢呋喃、无水乙醇、石油醚(30 60)无水乙醇(7 3)、脱水无水乙醇作为反应溶剂对复合反应的影响，以磷脂复合物结合率为评价指标，考察反应溶剂对于黄芩提取物磷脂复合物的制备的影响。 表1不同反应溶剂的考察
不同反应溶剂磷脂复合物(g)坩埚(g)溶解物+坩埚(g)溶解量(g)复合率 (%)平均复合率 (%)1.013533.026434.0190.992693.,8135无水乙醇1..02437.023638.02481.001293.,320393. 77681.013238.39643￡1.390.993694.,19661.0450.132451.15491.022594.,9519脱水无水乙醇1.023657.031658.03851.006995.,105595. 10371.017636.125637.12711.001595.,25351.008950.132951.12820.995395.,9560四氢呋喃1.014933.021434.02130.999995.,566195. 57611.013835.013236.01080.997695.,2062石油醚(30 1.006946.130246.89440.764227.,688960)无水乙醇1.005857.013257.76770.754525.,044726. 1147=7:31.03235.124635.90070.776125..6105实验结果表明以四氢呋喃和脱水无水乙醇为反应溶剂时，平均复合率均较高， 说明脱水无水乙醇和四氢呋喃均能为反应提供较好的质子体系，无水乙醇为反应溶剂时其次，可能是由于无水乙醇中存在少量水有关，石油醚(30 60)无水乙醇=7 3为反应溶剂时最低，表明石油醚和无水乙醇的混合溶剂不能提供较好的质子体系。综合反应溶剂的安全性和复合率考虑，选用脱水无水乙醇为反应溶剂。1.2不同PC含量的考察以脱水无水乙醇作为反应溶剂，分别以大豆卵磷脂中PC (磷脂酰胆碱)含量为60、70、80、90时，反应浓度为5mg/ml、反应温度为50°C，磁力搅拌速度为120转/min，磁力搅拌时间为池，黄芩提取物与磷脂投料重量比为1 2制备磷脂复合物，以磷脂复合物结合率为评价指标，考察不同PC含量对于黄芩提取物磷脂复合物的制备的影响。实验结果见表2。
表2不同PC含量的考察
权利要求
1.一种黄芩提取物磷脂复合物，其特征在于它是由下述重量配比的黄芩提取物与大豆卵磷脂为原料制备而成黄芩提取物1-3份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂1-4份。
2.根据权利要求1所述的黄芩提取物磷脂复合物，其特征在于它是由下述重量配比的黄芩提取物与大豆卵磷脂为原料制备而成黄芩提取物1份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂2份。
3.根据权利要求1或2所述的黄芩提取物磷脂复合物，其特征在于所述的黄芩提取物中含有黄芩苷的重量百分含量为82 88%。
4.根据权利要求3所述的黄芩提取物磷脂复合物，其特征在于，所述的黄芩提取物是由下述方法制备而成a、取黄芩药材，加水煎煮提取，滤液浓缩成清膏，加盐酸调节PH值至1.0 2. 0， 60-80°C保温lh，静置，滤过，得沉淀物；b、沉淀物加水搅勻，用20%-40%氢氧化钠调节pH至7，加入与氢氧化钠等量的乙醇， 使含醇量为10-47. 5%，搅勻，静置12小时，滤过，得滤液；c、滤液用盐酸调节pH至1 2，60 80°C保温1小时，冷却至室温，静置，滤过，得沉淀；d、沉淀用10-47.5%乙醇洗涤至pH至6 7，将沉淀减压干燥，即得黄芩提取物。
5.一种制备权利要求1-4任意一项所述的黄芩提取物磷脂复合物的方法，其特征在于，它包括如下步骤a、取下述重量配比的原料黄芩提取物1-3份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂1-4份；b、加入脱水无水乙醇，黄芩提取物药物浓度为2.5-7. 5mg/ml，在20-70°C恒温水浴中 60-240转/min磁力搅拌1_4小时，减压回收溶剂，真空干燥，即得黄芩提取物磷脂复合物。
6.根据权利要求5所述的黄芩提取物磷脂复合物的制备方法，其特征在于它包括如下步骤a、取下述重量配比的原料黄芩提取物1份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂1-3份；b、加入脱水无水乙醇，黄芩提取物药物浓度为5.Omg/ml，在55°C恒温水浴中120转/ min磁力搅拌2小时，减压回收溶剂，真空干燥，即得黄芩提取物磷脂复合物。
7.根据权利要求5或6所述的黄芩提取物磷脂复合物的制备方法，其特征在于所述的黄芩提取物的制备方法为a、取黄芩药材，加水煎煮提取，滤液浓缩成清膏，加盐酸调节PH值至1.O 2. 0， 60-80°C保温lh，静置，滤过，得沉淀物；b、沉淀物加水搅勻，用20%-40%氢氧化钠调节pH至7，加入与氢氧化钠等量的乙醇， 使含醇量为10-47. 5%，搅勻，静置12小时，滤过，得滤液；c、滤液用盐酸调节pH至1 2，60 80°C保温1小时，冷却至室温，静置，滤过，得沉淀；d、沉淀用10-47.5%乙醇洗涤至pH至6 7，将沉淀减压干燥，即得黄芩提取物。
8.权利要求1-4任意一项所述的黄芩提取物磷脂复合物在制备治疗脑缺血的药物中的用途。
9.权利要求1-4任意一项所述的黄芩提取物磷脂复合物在制备用于鼻腔给药的治疗脑缺血的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种黄芩提取物磷脂复合物，它是由下述重量配比的黄芩提取物与大豆卵磷脂为原料制备而成黄芩提取物1-3份、大豆卵磷脂或蛋黄磷脂1-4份。本发明还提供了磷脂复合物的制备方法和用途。本发明黄芩提取物磷脂复合物中黄芩提取物的复合率高，用于鼻腔给药，药效明确，且本发明黄芩提取物药效明显优于黄芩苷纯品，制备方法简便，便于大生产，为临床提供了一种新的选择。
文档编号A61K36/539GK102266567SQ20111014616
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月1日 优先权日2010年6月1日
发明者史亚军, 吴品江, 杨小容, 杨胜, 林彦君, 王达宾, 许润春 申请人:四川大千药业有限公司