专利名称：糖抗原的糖基神经酰胺佐剂的制作方法
技术领域：
本发明属于疫苗佐剂，尤其是用于糖抗原的疫苗佐剂领域。
背景技术：
疫苗常常包含佐剂以增强免疫活性。已知佐剂的例子包括铝盐、水包油乳剂、皂苷类、细胞因子、脂质和CpG寡核苷酸。目前，仅有铝盐和单磷酰基脂质MF59 被批准用于人。 然而，铝盐的安全性受到关注，并且与一些抗原不相容。因此，需要开发其它佐剂。α -半乳糖基神经酰胺(α -GalCer)是糖脂，更具体说是糖基神经酰胺，最初分离自海绵动物[1]。MHC I类-样分子⑶Id将α-GalCer递呈到未变异的天然杀伤T细胞上，起初研究α-GalCer诱导天然杀伤T细胞对抗肿瘤细胞的反应的能力[2]。未变异的天然杀伤T细胞也能诱导B细胞活化，增强B细胞增殖和抗体产生[3，4]。近年来证明， α -GalCer能用作各种共同给予的蛋白质抗原的佐剂[5]。已证明，α -GalCer与经辐射的子孢子或表达疟抗原的重组病毒共同给予能提高小鼠的保护性抗疟免疫力水平W]。也证明，α-GalCer可用作编码HIV-I gag和env基因的DNA疫苗的佐剂[7]。然而，并非所有疫苗都含有蛋白质抗原。几种市售疫苗含有糖抗原。例如， Pneumovax 是含有23种肺炎球菌血清型的糖抗原的疫苗。Mencevax 和Menomune 是含有脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis) A, C、Y和W-135的糖抗原的脑膜炎球菌疫苗。因此，需要将α-GalCer的佐剂应用延伸至糖抗原。尽管α -GalCer成功用作DNA和蛋白质抗原的佐剂，但本发明者惊讶地发现，它不能用作一些糖抗原的佐剂。相反，发现α-GalCer与这些抗原一起给予会导致相对于无佐剂对照抗体滴度显著降低。本发明的目的是克服存在α-GalCer时抑制抗-糖抗体应答反应的问题。
发明内容
令人惊讶地发现，如果将糖抗原偶联于运载体可逆转α -GalCer存在下对抗_糖免疫应答的此种抑制，甚至可以增强对糖抗原的免疫应答。因此，本发明提供了一种组合物，其包含(a)偶联于运载体的糖抗原；和(b) α-糖基神经酰胺佐剂。α -糖基神经酰胺佐剂本发明组合物中包含的佐剂可以是本领域已知的任何合适α -糖基神经酰胺。该 α -糖基神经酰胺佐剂优选为式(I)化合物
权利要求
1.一种组合物，其包含(a)偶联于运载体的糖抗原；和(b) α-糖基神经酰胺佐剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述α-糖基神经酰胺佐剂是α-半乳糖基神经酰胺。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述α-半乳糖基神经酰胺是(2S，3S， 4R)-1-0- ( α -D-吡喃半乳糖基)-2- (N- 二十六烷酰基氨基)_1，3，4-十八烷三醇。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述糖抗原是细菌荚膜糖。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述细菌荚膜糖来自脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌。
6.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其包含一种以上糖偶联物。
7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其特征在于，所述运载体是蛋白质。
8.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述运载体是细菌毒素如白喉类毒素或破伤风类毒素。
9.用于药物的偶联于运载体的糖抗原和α-糖基神经酰胺佐剂。
10.一种在患者中产生免疫应答的方法，其包括给予患者偶联于运载体的糖抗原和 α-糖基神经酰胺佐剂。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，同时、依次或分别给予所述糖抗原偶联物和α-糖基神经酰胺佐剂。
12.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述免疫应答用于预防和/或治疗奈瑟球菌引起的疾病(如脑膜炎、败血症、淋病等)、流感嗜血杆菌引起的疾病(如中耳炎、 支气管炎、肺炎、蜂窝织炎、心包炎、脑膜炎等)或肺炎球菌引起的疾病(如脑膜炎、败血症、 肺炎等)。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗细菌性脑膜炎。
14.偶联于运载体的糖抗原在制造用于在患者中产生免疫应答的药物中的应用，其中所述药物与α-糖基神经酰胺佐剂一起给予。
15.α -糖基神经酰胺佐剂在制造用于在患者中产生免疫应答的药物中的应用，其中所述药物与偶联于运载体的糖抗原一起给予。
16.偶联于运载体的糖抗原和α-糖基神经酰胺佐剂在制造用于在患者中产生免疫应答的药物中的应用。
17.偶联于运载体的糖抗原在制造用于在患者中产生免疫应答的药物中的应用，其中患者经α-糖基神经酰胺佐剂预治疗。
18.α -糖基神经酰胺佐剂在制造用于在患者中产生免疫应答的药物中的应用，其中患者经偶联于运载体的糖预治疗。
19.如权利要求14-18中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗奈瑟球菌引起的疾病(如脑膜炎、败血症、淋病等)、流感嗜血杆菌引起的疾病(如中耳炎、支气管炎、肺炎、蜂窝织炎、心包炎、脑膜炎等)或肺炎球菌引起的疾病(如脑膜炎、败血症、肺炎等)。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗细菌性脑膜炎。
21. 一种药盒，其包含(a)偶联于运载体的糖抗原；和(b) α-糖基神经酰胺佐剂。
全文摘要
本发明提供了含有以下组分的组合物和药盒(a)偶联于运载体的糖抗原；和(b)α-糖基神经酰胺佐剂。本发明还提供了利用该组合物进行治疗的方法。已发现，可通过将糖偶联于运载体逆转α-糖基神经酰胺对抗-糖免疫应答的抑制。
文档编号A61K31/7032GK102319428SQ20111021296
公开日2012年1月18日 申请日期2005年9月7日 优先权日2004年9月7日
发明者G·盖利 申请人:诺华疫苗和诊断有限公司