专利名称：包含减少量的低聚物的聚烷撑二醇的制作方法
技术领域：
本发明通常涉及聚烷撑二醇组合物及制备该组合物的方法。更特别地，本文中所描述的聚乙二醇组合物具有减少浓度的低分子量低聚物。
背景技术：
聚乙二醇(PEG)被用于大范围的应用，包括但不限制于，赋形剂、增塑剂、软化齐U、湿润剂、软膏、上光剂、纸张涂层、润滑剂、化妆品和药品的基底、溶剂、粘合剂、金属和橡胶处理、和食品及动物饲料添加剂。PEG在药品应用中的某些特殊应用包括，例如，形成 PEG-药品结合，治疗新生儿呼吸窘迫综合症，治疗便秘，治疗儿童大便失禁，和诊断并治疗肠胃疾病。通常通过碱催化的开环聚合环氧乙烷而制备聚乙二醇。通过添加环氧乙烷至二醇中并在催化剂的存在下引发反应。该方法形成聚乙二醇聚合物的多分散混合物，具有以目标分子量为中心的泊松(Poisson)分布。例如，PEG 400具有约400的数均分子量，但包含从乙二醇到更高分子量的低聚物的分布；然而，当合计检测这些分子量时，数均分子量将为 400或约400。通常希望数均分子量对于小于1000克/摩尔的标示值时在标示标称值的5 % 以内，对于介于1000克/摩尔至7000克/摩尔的标示值，在标示标称值的10%以内，对于大于7000克/摩尔的标示值，在标示标称值的12. 5%之内。虽然在特别的聚乙二醇组合物中的大部分低聚物具有接近数均分子量的分子量， 组合物通常也包含显著浓度的低分子量种类。并且虽然高分子量聚乙二醇分子在体内显示为惰性，低分子量聚乙二醇聚合物可与人体(特别是肝脏)互相作用。因此，对于具有1000 克/摩尔或更小分子量的聚乙二醇，低分子量种类例如乙二醇和二乙二醇的浓度在美国药典(United States Pharmacopeia)中被指定为0. 25% (2, 500ppm)或更小，以用于活体领域。由于这些低分子量聚乙二醇分子可与身体互相作用，具有减少浓度低分子量种类的聚乙二醇是有用的。
发明内容
在本文中描述的本发明的实施方案包括制备具有减少低分子量低聚物的聚烷撑二醇组合物的方法。在某些实施方案中，该方法包括提供催化剂和引发剂；提供烯化氧；和维持反应温度和水的浓度在足够的水平以提供具有从约3000至约10，000克/摩尔数均分子量的聚烷撑二醇组合物，其中该组合物的具有小于或等于812克/摩尔分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度小于约400ppm。在其它实施方案中，该方法包括提供催化剂和引发剂；提供烯化氧；和维持水的浓度至足以提供聚烷撑二醇组合物的水平，该聚烷撑二醇组合物具有从约3000至约10，000克/摩尔的数均分子量，并包含小于约90ppm的具有小
4于或等于460克/摩尔分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度，其中在不进行进一步加工以除去具有小于约460克/摩尔分子量的低聚物的情况下获得该组合物。本发明的其它实施方案涉及具有减少低分子量低聚物浓度的聚乙二醇组合物。在某些实施方案中，该组合物具有从约4000至约10，000克/摩尔的数均分子量并包含约 400ppm或更小的具有小于或等于812克/摩尔分子量的所有低聚物第一总低聚物浓度，以及小于约50ppm的所有具有小于或等于240克/摩尔分子量的低聚物第二总低聚物浓度。在本发明的再其它实施方案中，具有大于约0.50克/立方厘米体积密度的聚乙二醇组合物具有从约3000至约10，000克/摩尔，特别是约3000克/摩尔至约4000克/摩尔的数均分子量，其包含小于约400ppm的具有小于或等于812克/摩尔分子量的所有低聚物第一总低聚物浓度，和包含小于约50ppm的具有小于或等于240克/摩尔分子量的所有低聚物的第二总低聚物浓度。本文中描述的某些组合物是具有从约3000至约10，000克/摩尔数均分子量的聚乙二醇，其中该组合物包含小于约400ppm的具有小于或等于812克/摩尔分子量的所有低聚物第一总低聚物浓度，以及小于约50ppm的具有小于或等于240克/摩尔分子量的所有低聚物的第二总低聚物浓度，并包含大于0. 1克水/1.0克聚乙二醇。在其他实施方案中，本文的聚烷撑二醇组合物具有从约3000至约10，000克/摩尔，特别是4000至9000克/摩尔的数均分子量，并包含小于约90ppm的具有小于或等于460 克/摩尔分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度，其中在不进行进一步加工以除去具有小于约460克/摩尔分子量的低聚物的情况下获得该组合物。在本文中所描述的某些方法和组合物中，组合物具有从约3000至约4000克/摩尔的数均分子量。在其它实施方案中，数均分子量从约4000至约5000克/摩尔。在再其它实施方案中，数均分子量从约5000至约7000克/摩尔。在还其它实施方案中，数均分子量从约7000至约9000克/摩尔。某些方法和组合物的特征也在于一个或多个本文所描述的其它特征。例如，在某些实施方案中，通过本文所述方法制备的组合物可包含具有小于约1毫米的平均颗粒尺寸的固体产品。某些实施方案的特征在于不存在或没有抗氧化剂的需求。本文所提供的某些组合物特别适用于药物应用。
应通过下列具体描述并结合附图理解本发明的实施方案。参考下文描述并结合附图，其中图1比较了通过传统方法制备的具有约3350分子量的聚乙二醇的低分子量低聚物浓度曲线和本发明实施方案的具有3350分子量的聚乙二醇组合物的低分子量低聚物浓度曲线。图2比较了通过传统方法制备的具有约3350分子量的聚乙二醇的大部分低分子量低聚物浓度曲线和本发明实施方案的具有3350分子量的聚乙二醇组合物的大部分低分子量低聚物浓度曲线。
具体实施例方式
5
定义
在下文描述中，不管“约”或“大约”是否与其结合使用，所有本文公开的数值均为大约值。其可以以1^^2^^5%,以及有时，10至20%而改变。当公开具有下限RL和上限 Ru的数值范围时，任何落入该范围的数值均被特别公开。特别的，在范围内的下列数值被特别公开=R = RL+k* (Ru-Rl)，其中k是从1 %至100%的变量，以1 %为增量，即，k是1 %、2%、
3%,4%,5%......50%,51%,52%......95%,96%,97%,98%,99%^ 100%。另夕卜，
由两个R(如上所定义)数值定义的任何数值范围也被特别公开。在一方面，本发明提供具有低浓度聚乙二醇低分子量低聚物的聚乙二醇组合物。 聚乙二醇低分子量低聚物是属于聚乙二醇家族的成员，但是其具有低分子量。例如二乙二醇和三乙二醇是聚乙二醇的低分子量低聚物，其有时分别被称作聚乙二醇的二聚物和三聚物。在本文中通常提及低聚物的特征分子量，例如五聚物和十聚物可被分别认定为238克 /摩尔和458克/摩尔的低聚物。当把术语分子量应用于具有分子量分布的组合物时，应当理解当报道值小于1000 克/摩尔时，数均分子量在对于聚乙二醇的报道标称值的5%之内，当报道值介于1000和 7000克/摩尔时，数均分子量在其10%之内，当报道值大于7000克/摩尔时，数均分子量在其12. 5%之内。例如，被描述为具有3350克/摩尔数均分子量的聚合物组合物应按字面意思解释为涵盖具有从3015克/摩尔至约3685克/摩尔数均分子量的组合物。在某些实施方案中，本发明提供聚烷撑二醇组合物，例如具有从约3000克/摩尔至约10，000克/摩尔数均分子量的聚乙二醇，其包含小于约400ppm的具有小于或等于812 克/摩尔分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度。在某些实施方案中，第一总低聚物浓度小于约350ppm、275ppm、200ppm、或lOOppm。在其它组合物中，该第一总低聚物浓度甚至更低。某些组合物的特征也在于第二总低聚物浓度。在某些组合物中，具有小于约50ppm 的具有240克/摩尔或更小分子量的所有低聚物。其它组合物具有甚至更低的所有该低聚物的浓度。例如，某些组合物可具有小于约40ppm，小于约30ppm，小于约20ppm，小于约 lOppm，或小于约5ppm的具有小于或等于240克/摩尔分子量的所有低聚物。组合物的特征也在于第三总低聚物浓度。因此，某些组合物包含小于约1500ppm 的具有1472克/摩尔或更小分子量的所有低聚物。在某些实施方案中，该组合物包含小于约1400ppm，小于约1250ppm，小于约lOOOppm，小于约750ppm，小于约500ppm，或小于约 IOOppm的所有该低聚物。特别的组合物包含第一、第二或第三总低聚物浓度的所需组合。例如，某些组合物包含小于约400ppm的具有812克/摩尔或更小分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度， 小于约50ppm的具有240克/摩尔或更小分子量的所有低聚物的第二总低聚物浓度，和小于约1500ppm的具有1472克/摩尔或更小分子量的所有低聚物的第三总低聚物浓度。某些组合物具有小于约275ppm的具有812克/摩尔或更小分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度和小于约50ppm的具有240克/摩尔或更小分子量的所有低聚物的第二总低聚物浓度。在另一方面，在没有一个或多个处理或后反应步骤(被设计用于除去具有460克 /摩尔或更小分子量的低聚物)的情况下获得本文所提供的某些组合物。因此，在没有一
6个或多个所述步骤的情况下获得的某些聚乙二醇组合物具有小于约90ppm的所有该低聚物的第一总低聚物浓度。其它组合物包含小于约85ppm，小于约80ppm，小于约75ppm，小于约70ppm,小于约60ppm,小于约50ppm,小于约40ppm,小于约30ppm,小于约20ppm,小于约 IOppm或小于约5ppm的具有460克/摩尔或更低分子量的所有低聚物。在没有进一步处理以除去低分子量低聚物的情况下获得的特别组合物也包含低浓度的其它低聚物。例如，在没有进一步处理的情况下获得的组合物也包含小于约50ppm 的具有240克/摩尔或更小分子量的所有低聚物的第二总低聚物浓度。在某些组合物中， 具有240克/摩尔或更小分子量的低聚物的总浓度可小于约40ppm，小于约30ppm，小于约 20ppm，小于约lOppm，或小于约5ppm。在没有进一步处理的情况下获得的其它聚乙二醇组合物的特征在于低水平的具有1472克/摩尔或更小分子量的低聚物。因此，某些具有小于约90ppm的具有460克/摩尔或更小分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度的组合物也具有小于约1500ppm的具有1472克/摩尔或更小分子量的所有低聚物的第三总低聚物浓度。在某些组合物中，具有小于或等于1472克/摩尔分子量的所有低聚物的总浓度为小于约1400ppm，小于约1250ppm，小于约lOOOppm，或小于约750ppm。在某些实施方案中，具有小于或等于1472克/摩尔分子量的所有低聚物的总浓度为小于约500ppm，小于约250ppm， 或小于约lOOppm。虽然本文的组合物可具有任何所需的3，000至10，000克/摩尔范围内的分子量， 上文描述的特别的组合物具有从约3000克/摩尔至约4000克/摩尔，优选约3350克/摩尔的数均分子量。某些组合物具有从4000克/摩尔至7000克/摩尔的分子量。在某些实施方案中，具有上述低聚物浓度的组合物也具有从约4000克/摩尔至约5000克/摩尔，更特别是4000克/摩尔至约4400克/摩尔的数均分子量。在其他实施方案中，数均分子量从约5000克/摩尔至约7000克/摩尔，特别从约4750克/摩尔至约6000克/摩尔，更特别从约4750克/摩尔至约5250克/摩尔，甚至更特别为约5000克/摩尔。在其它实施方案中，组合物的数均分子量从约7000克/摩尔至约9000克/摩尔，特别从约7500克/摩尔至约8500克/摩尔。某些优选的组合物具有约8000克/摩尔的数均分子量。可使用美国药典側国家处方23 (由美国药典协会有限公司(theUnited States Pharmacopeial Convention, Inc.)出版)中所述的方法测定数均分子量和低聚物浓度，以测量聚乙二醇的平均分子量。可通过分析聚乙二醇的3，5-二硝基苯甲酰氯衍生物确定低分子量低聚物的浓度。将衍生物样品注射至HPLC(高效液相色谱)系统，以分离和随后通过UV光谱检测。使用乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇和五乙二醇标样的光谱响应、 分子量、和保持时间以计算该分析的摩尔响应因子。不考虑分子量和总低聚物浓度，本发明的某些聚乙二醇组合物可包含具有小于约 1毫米平均颗粒尺寸的固体颗粒。在某些实施方案中颗粒尺寸的下限可为约1微米，约5微米，约20微米，约50微米，100微米，500微米，或约1000微米。在某些实施方案中，平均粒子尺寸的上限可以具有以下值约100微米，200微米，500微米，或约1000微米。可从市购的激光衍射装置例如Malvern S 颗粒尺寸分析器确定平均颗粒尺寸。颗粒的特征也在于其尺寸分布。如本文所使用的术语"Dltl”、"D5tl”和"D9tl”分别表示通过用于分析干燥颗粒的Malvern S 颗粒尺寸分析器而确定的标准颗粒尺寸分布的对数百分点。
7
本发明的某些组合物可包含具有从约1微米至约1，000微米的D5tl值的颗粒，尽管在某些实施方案中D5tl值可落入该范围以外。在某些实施方案中，D5tl可介于约50微米和约 500微米之间。在其它实施方案中，D5tl值可为约100微米，约200微米，约300微米，或约 400微米。在再其它实施方案中，D5tl值可为约10微米，约25微米，约50微米，或约75微米。可通过其跨度描述颗粒尺寸的宽或窄。跨度定义为(D9tl-DltlV(D5tl)。某些组合物可包含具有约0. 8至约3. 0跨度的颗粒。在某些实施方案中，跨度可为约1. 2，约1. 3，约1. 4， 或约1.5。在其它实施方案中，颗粒的跨度可为约1.6，或约1.8，约2.0，约2. 2，或约2. 5。 在还其它实施方案中，颗粒的跨度可为小于约2. 0，小于约1. 8，或小于约1. 6。也可制备其它组合物，其中颗粒的跨度为小于约1. 5，约1. 3，或约1. 1。所需跨度随应用而变化。选择地或另外地，某些本文所述的固体组合物具有所需的体积密度。本文所述的某些固体聚乙二醇组合物的体积密度大于约0. 50，通常大于0. 52，或0. 55克/立方厘米。 在其它实施方案中，体积密度可为约0. 60，约0. 65，约0. 68，约0. 70，约0. 75或约0. 80克 /立方厘米。通常，体积密度不超过约1.1克/立方厘米。在某些实施方案中，密度小于约 0. 95克/立方厘米，小于约0. 90克/立方厘米，小于0. 85克/立方厘米，小于0. 80克/ 立方厘米，小于0. 75克/立方厘米，小于0. 70克/立方厘米，或小于0. 65克/立方厘米。 通常，体积密度从约0. 50克/立方厘米至约0. 75克/立方厘米。可以通过美国药典，方法 616，名为“BulkDensity and Tapped Density”测量聚乙二醇组合物的体积密度。因此，如果在材料中存在结块，足够完成测试的材料的量应通过1.00毫米(第18号)筛网以破碎在储存期间形成的结块。以0. 的精度，不通过倾注压紧，通过添加约100克测试材料M 或使用抹刀将其小心传送至干燥250毫升圆筒测定体积密度。对于本文的组合物，通常约 80至90克适合填充圆筒。在不压紧的情况下将粉末小心抹平，如有必要，并读取不稳定的外观体积Vo至最近的刻度单位。通过下式计算体积密度(克/毫升)(M) / (Vo)。通常重复测定并通常需要统计学方法以测定该性能。可通过任何合适的方法制备本文所述的组合物。一种该方法包含提供催化剂和引发剂；提供烯化氧；和维持反应温度和水的浓度至足以提供具有从约3000至约10，000克 /摩尔数均分子量的聚乙二醇组合物的水平，其包含小于约400ppm的具有812克/摩尔或更小分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度，和小于约50ppm的具有小于或等于240克 /摩尔分子量的所有低聚物的第二总低聚物浓度。在另一个实施方案中，制备具有减少低分子量低聚物的聚烷撑二醇组合物的方法包括提供催化剂和引发剂；提供烯化氧；和维持温度和水的浓度至足以提供具有从约3000 至约10，000克/摩尔数均分子量的聚乙二醇组合物的水平，其包含小于约90ppm的具有小于或等于460克/摩尔分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度，其中该方法不含有除去具有小于或等于约460克/摩尔分子量的低聚物的反应后处理步骤。不希望受限于任何特定理论，申请人相信水在反应物中的存在促进了低分子量低聚物的形成。通过催化剂或其它污染的形式被引入引发剂中的水被乙氧基化以形成低分子量低聚物。特别地，水在高分子量引发剂(或在乙氧基化的最后阶段)中的存在被认为对低分子量低聚物的分布具有显著影响。令人惊讶地，水作为二醇引发剂中的杂质，其影响随着引发剂的分子量接近最终
8产物的分子量而增加。因此，在本文方法的实施方案中，应小心控制将水引入高分子量引发剂中。在特别的实施方案中，应在引发剂具有相对低分子量时添加水(例如来自催化剂溶液的水)。对于最终组合物的分子量确定相对低分子量。因此，当所需组合物的分子量为例如3350克/摩尔而不是8000克/摩尔时，应控制水的反应点也将不同。除了被提供催化剂，水也可出现为烯化氧特别是环氧乙烷中的杂质。象从催化剂引入的水，存在于烯化氧中的水在乙氧基化的后阶段导致低分子量的低聚物。因此，在某此实施例中，提供烯化氧包括提供具有小于约IOOppm水的烯化氧。在其它实施方案中，烯化氧包括小于约50ppm，特别小于约IOppm的水。根据本发明的某些实施方案，将水的水平控制在表1中所列出的一个或多个水平之下。例如，在聚乙二醇具有1000克/摩尔分子量的时间，如果最终组合物的所需分子量为3350克/摩尔时，反应器中或反应混合物中水的水平被维持在0. 14%以下。同样，如果最终组合物的所需分子量为8000克/摩尔时，当组合物具有1000克/摩尔分子量时，反应器或反应混合物中水的量被维持在1. 5重量％以下。表 权利要求
1.一种聚烷撑二醇组合物，其具有从4000至10，000克/摩尔的数均分子量，包含小于 400ppm的具有小于或等于812克/摩尔分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度，以及小于50ppm的具有小于或等于240克/摩尔分子量的所有低聚物的第二总低聚物浓度。
2.根据权利要求1所述的聚烷撑二醇组合物，其中聚烷撑二醇组合物是聚乙二醇组合物。
3.根据权利要求1或2所述的聚烷撑二醇组合物，其具有小于1500ppm的具有小于或等于1472克/摩尔分子量的所有低聚物的第三总低聚物浓度。
4.根据权利要求1或2所述的聚烷撑二醇组合物，其中数均分子量为4000至5000克/摩尔。
5.根据权利要求1或2所述的聚烷撑二醇组合物，其中数均分子量为5000至7000克/摩尔。
6.根据权利要求1或2所述的聚烷撑二醇组合物，其中数均分子量为7000至9000克/摩尔。
7.根据权利要求1或2所述的聚烷撑二醇组合物，其中具有小于或等于812克/摩尔分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度为小于275ppm。
8.根据权利要求1或2所述的聚烷撑二醇组合物，其具有小于1500ppm的具有小于或等于1472克/摩尔分子量的所有低聚物的第三总低聚物浓度。
9.根据权利要求1或2所述的聚烷撑二醇组合物，其中数均分子量为4000至7000克 /摩尔。
10.根据权利要求1或2所述的聚烷撑二醇组合物，其中组合物具有固体产品形式且具有大于0. 50克/立方厘米的体积密度。
11.根据权利要求1或2所述的聚烷撑二醇组合物，其中组合物具有固体产品形式且具有小于1毫米的平均颗粒尺寸。
12.—种固体聚乙二醇组合物，其具有大于0. 50克/立方厘米和小于0. 95克/立方厘米的体积密度，和从3000至10，000克/摩尔的数均分子量，包含小于400ppm的具有小于或等于812克/摩尔分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度，以及小于50ppm的具有小于或等于240克/摩尔分子量的所有低聚物的第二总低聚物浓度。
13.根据权利要求12所述的固体聚乙二醇组合物，其中平均颗粒尺寸为小于1毫米。
14.根据权利要求12或13所述的固体聚乙二醇组合物，其具有小于1500ppm的具有小于或等于1472克/摩尔分子量的所有低聚物的第三总低聚物浓度。
15.根据权利要求12或13所述的固体聚乙二醇组合物，其中数均分子量为3000至 4000克/摩尔。
16.根据权利要求12或13所述的固体聚乙二醇组合物，其中数均分子量为4000至5000克/摩尔。
17.根据权利要求12或13所述的固体聚乙二醇组合物，其中数均分子量为5000至 7000克/摩尔。
18.根据权利要求12或13所述的固体聚乙二醇组合物，其中数均分子量从7000至 9000克/摩尔。
19.根据权利要求1或12所述的组合物，其中组合物基本不含抗氧化剂。
20. 一种聚乙二醇组合物，其具有从3000至10，000克/摩尔的数均分子量，包含小于 400ppm的具有小于或等于812克/摩尔分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度，以及小于50ppm的具有小于或等于240克/摩尔分子量的所有低聚物的第二总低聚物浓度，并包含大于0. 1克水/1. 0克聚乙二醇。
全文摘要
本发明涉及包含减少量的低聚物的聚烷撑二醇。本发明涉及一种聚烷撑二醇组合物，其具有从4000至10,000克/摩尔的数均分子量，包含小于400ppm的具有小于或等于812克/摩尔分子量的所有低聚物的第一总低聚物浓度，以及小于50ppm的具有小于或等于240克/摩尔分子量的所有低聚物的第二总低聚物浓度。
文档编号A61K47/34GK102391493SQ20111022761
公开日2012年3月28日 申请日期2006年2月3日 优先权日2006年2月3日
发明者B·A·巴尔纳, D·A·威尔逊, P·T·瓦里, R·K·汤普森 申请人:陶氏环球技术有限责任公司