专利名称：一种带凹槽的生物可降解支架及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医疗器械领域。更具体而言，本发明涉及一种带凹槽的生物可降解支架及其制备方法。
背景技术：
随着对生物可降解材料研究的逐步深入，其各方面的性能比较适合于制备新型生物可降解支架，而目前也有相当多的研究机构在进行着生物可降解支架的研制和实验。一些临床数据显示生物可降解支架具有良好的临床效果，在物理性能和输送性能上逐渐接近金属支架。相对于金属支架，生物可降解支架拥有更好的生物相容性、载药性能，并且在完成治疗后逐渐降解，因而拥有巨大的潜力和发展前景(参考文献1，6-7和9)。受冠状动脉的形状和直径的限制，治疗冠状动脉狭窄的支架一般都是球囊扩张式，即将支架预压到输送系统的球囊上，通过输送系统将支架送到冠状动脉狭窄处，并通过扩张球囊来实现支架的释放，随后输送系统撤出患者体外，支架保留在冠状动脉中支撑血管，防止血管的塌陷。为避免球囊过度扩张造成血管内皮的撕裂，医生在选择支架的规格时往往遵循支架标称内径/血管内径=1.0 1. 1的比例，这就要求在球囊内的压力泄除后支架的扩张回缩率越小越好，否则就会造成支架的塌陷、移位，引起新的危害。支架的扩张回缩率不仅与支架的结构有关，而且与支架的材质也有很大的关系。制备生物可降解支架的材料之一是生物可降解聚合物，与金属材料相比，聚合物的力学性能，如屈服强度、弹性模量都很低。在应力-应变曲线上，聚合物发生弹性形变的应变范围远大于金属，反映在支架上，就是在相同的球囊扩张条件下，金属支架以塑性形变为主，而聚合物支架以弹性形变为主，球囊泄压后聚合物支架的扩张回缩率远远大于金属支架。聚合物支架的高回弹率势必会引起支架塌陷、移位等严重后果，因此如何降低聚合物支架扩张后的回缩率，是首要解决的问题。利用聚合物的热塑性特点，日本的Igaki-Tamai球囊扩张式聚乳酸支架通过向球囊内充盈80°C造影液在扩张支架的同时加热支架，传导到支架上的温度约为50°C，保持该温度13秒左右，然后回抽高温造影液，撤出球囊，留下支架在37°C的血管内，支架在20 30min内缓慢自扩张至名义直径，从而获得较低的扩张回缩率和较高的径向支撑力(参考文献幻。这种方法的缺点是裸露在支架两端的球囊在高温(65°C 70°C停留数秒)下直接与血管壁接触，导致动脉壁坏死，随之而来的并发症是平滑肌细胞增殖，因而导致支架内再狭窄。磁性纳米粒子具有一些独特的性质，例如在交变磁场下磁性纳米粒子可将磁能转化为热能。热疗便是利用这一特性而发展起来的一种新型的热疗手段。研究人员Jordan 研究表明，在外加交变磁场加热30分钟后，吸收有磁性纳米粒子的肿瘤部位的温度可达 47°C，在杀死癌细胞的同时，临近的健康组织未受到明显影响(参考文献幻。Hilger等在癌内注射磁粒，磁场在短时间0 5min)使其达到58°C的高温，取得了磁靶向热消融的目的(参考文献4)。德国的MagForce Nanotechnologies成功研制出治疗人体胶质母细胞瘤
3的相关设备和磁流体并进行了临床试验，临床试验表明该方法有效、安全，该设备已经取得了欧盟注册许可(参考文献5和8)。在完成治疗后，磁性纳米粒子虽在人体脏器中仍有残留，但随访无全身毒性，最后经肠道和肾脏排出体外。由此可见，本领域存在对新型生物可降解支架的需求，该支架的扩张回缩率低，不会带来塌陷、移位等后果。另外，本发明旨在寻找一种支架加热方法，既能对生物可降解聚合物支架局部快速加热，使支架在扩张过程中发生热塑性形变，又能最低限度减少对血管壁热损伤。因磁性纳米粒子在体外交变磁性作用下发热，故可利用该特性来实现对支架进行局部加热。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种带凹槽的生物可降解聚合物支架，包括支架主体、磁性纳米粒子和涂层，其特征是在支架主体上挖有凹槽，磁性纳米粒子置于凹槽中，通过外部交变磁场使得磁性纳米粒子升温，从而加热支架。本发明通过在生物可降解聚合物材料制备的支架上挖槽，在凹槽处放置磁性纳米粒子，并在支架主体外涂层，通过外部的交变磁场，使得磁性纳米粒子升温发热，来实现对支架的局部或整体加热，使支架在球囊扩张下发生热塑性形变，冷却后固定成形，从而降低扩张回缩率。植入后的支架逐步降解，磁性纳米粒子随之得到逐步释放，被人体吸收并排出体外。该加热方式具有集中、温度可控、对周围环境损伤小的特点。支架主体和涂层可以由同种生物可降解材料组成，也可由不同的生物可降解材料组成，生物可降解材料包括但不限于如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己内酯、聚二氧六环酮、聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯等等。根据材料的不同，支架在体内的降解周期从几个月到三年可以任意选择。支架主体上的凹槽可分布于承受支架形变的部位上，也可分布于支架所有部位上。支架主体宽度80 200 μ m,厚度80 200 μ m,凹槽宽度30 150 μ m,凹槽深度30 150 μ m0磁性纳米粒子为能在外部交变磁场作用下产生较大热量并具有较好生物相容性类铁磁性或超顺磁性纳米粒子。磁性纳米粒子种类包括Y -Fe2O3^ Fe3O4, Ni、Co、Fe、FeCo, NiFe, CoFeO, NiFeO, MnFeO等等以及经有机小分子、有机高分子、无机纳米材料修饰的这些粒子。修饰材料包括硅烷偶联剂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺以及它们的共聚物、多肽和嵌段共聚多肽、明胶、支链淀粉、葡聚糖、脱乙酰壳多糖和磷酸胆碱、多巴胺、SiO2等。磁性纳米粒子的尺寸为10 lOOnm。磁性纳米粒子的放置方式将磁性纳米粒子与溶剂配制成一定浓度的磁流体，并采用微型针头将溶液滴于凹槽中，溶剂挥发后磁性纳米粒子沉积于凹槽中，通过多次沉积， 凹槽中填满磁性纳米粒子，最后在主体外喷涂涂层，覆盖凹槽及其他支架部位；或将磁性纳米粒子与支架主体聚合物材料或涂层中的聚合物材料、溶剂配制成一定浓度的磁流体，并采用微型针头将溶液滴入凹槽中并将凹槽填满，待溶剂挥发后在支架主体外喷涂涂层，覆盖凹槽及其他支架部位。由于磁性纳米粒子的热辐射范围受外加磁场功率、粒子材料居里温度、分布密度和被加热材料散热能力等因素的影响。为控制对支架的加热温度和加热时间，磁性纳米粒子一般选择居里温度比支架主体材料玻璃化温度高的材料，磁性纳米粒子与支架主体的质量比例为1 10 1 100。外部交变磁场的磁性强度频率为0 500kHz，磁场强度为0 30kA/m。本发明的实现过程如下1.将生物可降解聚合物材料作为支架的主体材料，通过挤出得到管材，采用激光雕刻技术将管材雕刻成支架；在支架承受形变的位置上采用激光器挖出凹槽。在凹槽处放置磁性纳米粒子，并在支架主体外涂层。2.将上述支架压握于球囊上，并输送到人体冠状动脉病变处，开启外部的交流磁场，使得磁性粒子由于磁滞作用产生热量，对含有磁性纳米粒子的支架进行加热，使支架主体的温度升至其玻璃化转变温度附近，撤去体外交电磁场设备，此时采用球囊扩张支架至目标直径，随后支架在人体内冷却至体温，固定成型后泄压撤去球囊。本发明将磁性纳米粒子置于生物可降解聚合物支架扩张时承受形变部位处的凹槽中，并在支架体外涂层。支架到达病变部位后，通过外部交电磁场的作用，使支架中的磁性纳米粒子升温至支架主体材料的玻璃化转变温度附近，从而加热支架主体材料。停止对磁性纳米粒子的升温后扩张球囊，支架在热量和球囊扩张力的作用下发生塑性形变，球囊泄压后，支架的这种塑性形变不可逆转，从而扩张回缩率大大降低。本发明主要通过磁性纳米粒子加热支架，而不直接对血管壁产生影响。将磁性纳米粒子放置于支架扩张时承受形变的部位，选择性地对该部进行加热， 既可减少磁性纳米粒子的当量，又能起到集中加热的作用，具有效率高，加热时间短等特点。同时，因外部有涂层覆盖在支架主体上，发热的磁性纳米粒子不与血液或组织接触，因此安全性更高。通过本发明，支架在加热扩张后并在体内冷却固定成型，支架扩张后的回缩率可减低到10%以下，甚至达到1 2%。
为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的生物可降解支架的一些具体实施方式
。本发明生物可降解支架的结构包括但不限于以下这些附图。图1是本发明的支架加热系统总图。图2是支架杆上挖槽详图，图2_a)为挖槽分布于承受支架形变的部位，如加强环处的示意图，图2-b)为挖槽分布于涵括承受形变部位的支架所有部位的示意图。图3是支架杆横截面图。
具体实施例方式为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。实施例一参见附图2-a)，将左旋乳酸-己内酯共聚物(PLCA)材料挤出得到外径为2. 5mm的管材，再由激光雕刻技术加工成支架，得到支架主体；在支架主体加强环处挖深150μπκ宽150 μ m的凹槽；将粒径为SOnm的γ -Fe2O3磁性纳米粒子用无水乙醇溶剂配成磁流体，滴加到前述凹槽中，纳米粒子质量占支架重量的1/20 ；待溶剂挥发完全后在支架主体的外表面上喷涂含有雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物等药物的聚内消旋乳酸(PDLLA)材料形成支架的外涂层。支架横截面如图3所示，反映支架的结构。支架包括主体结构、富集磁性纳米粒子的凹槽和外涂层；凹槽分布于承受形变的部位。将支架压握到输送系统上，包装灭菌。如图1所示，手术时通过输送系统将支架输送至病变位置，调节体外交变磁场的位置，磁性强度频率为100kHz，磁场强度18kA/m，加热:3min后，支架温度升至50°C附近。此时撤掉交变磁场，通过扩张球囊将支架扩至外径 3. 0mm，待支架冷却到玻璃化转变温度以下后将球囊泄压并撤去输送系统，支架最终外径为 2. 76mm,支架径向回缩率8%。植入机体3个月后，随着表面涂层材料PDLLA的降解，磁性纳米粒子被逐步释放出来，由于其尺寸很小，可以直接通过血流，进入机体的细胞和组织间隙，存留于人体脏器中，随后经人体代谢排出体外。实施例二参见附图2-b)，在外径为3. Omm的聚左旋乳酸(PLLA)管材上采用激光切割机加工出支架主体；并在支架所有支杆表面挖深30 μ m、宽30 μ m的凹槽；将粒径为IOnm大小的 MnFeO磁性纳米粒子与PLLA —起溶解于溶剂四氢呋喃中，溶液喷涂到支架凹槽中，溶剂挥发完全后支架中纳米粒子重量占支架重量的1/10 ；在支架主体的外表面上喷涂含有雷帕霉素(Rapamycin)的左旋乳酸与乙交酯共聚物(PLGA)材料形成支架的外涂层。支架横截面如图3所示，反映支架的结构。支架包括主体结构、富集磁性纳米粒子的凹槽和外涂层； 凹槽分布于涵括形变部位的支架所有部位。支架压握到输送系统上，包装灭菌。如图1所示，手术时通过输送系统将支架输送至病变位置，调节体外交变磁场的位置，磁性强度频率100kHz，磁场强度15kA/m，加热 5min,支架温度升至PLLA的玻璃化转变温度60°C附近。撤掉体外交变磁场，扩张球囊将支架扩至外径3. 5mm，待支架材料冷却到玻璃化转变温度以下后将球囊泄压并撤去输送系统， 支架最终外径接近3. 43mm，支架径向回缩率为2%。植入机体3个月后，随着表面涂层材料 PLGA的降解，磁性纳米粒子被逐步释放出来，由于其尺寸很小，可以直接通过血流，进入机体的细胞和组织间隙，存留于人体脏器中，随后经人体代谢排出体外。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明的可降解支架进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。参考文献1) Antonio Colombo and Evangelia Kar voun i, Biodegradable Stents " Fulfilling the Mission and Stepping Away " , Circulation,2000 ； 102 371-373.2) Hideo Tamai, Keiji Igaki, Eisho Kyo, Kunihiko Kosuga, Akiyoshi Kawashima, Initial 1 and 6-Month Results of Biodegradable Poly-L-Lactic Acid Coronary Stents in Humans, Circulation, 2000 ； 102 :399-404.3) A. Jordan, R. ffust, H. Fdhling, W. John, A. Hinz and R. Felix. Inductive heating of ferrimagnetic particles and magnetic fluids :physical evaluation of
6their potential of hyperthermia. Int. J. Hyperthermia. 1993(9) :51 68.4)Hilger, et al. Ramans spectroscopy of magnetoliposomes. Investigative Radiology. 2000 ；35 (3) :170 179.5)Maier-Hauff KiRothe R,Scholz R et al Intracranial thermotherapy using magnetic nanoparticles combined with external beam radiotherapy :results of a feasibility study on patients with glioblastoma multiforme. J Neurooncol. 2007 ； 81 53 60.6)Johannsen Μ, Gneveckow U, Taymoorian K et al. Morbidity and quality of life during thermotherapy using magnetic nanoparticles in locally recurrent prostate cancer :Results of a prospective phase I trial. Int J Hyperthermia,2007 ； 23 315 323.7)Johannsen M，Gneveckow U，Thiesen B et al. Thermotherapy of prostate cancer using magnetic nanoparticles !feasibility，imaging，and three-dimensional temperature distribution. EurUro1. 2007 ；52 :1653 1662.8)Klaus Maier-Hauff, Frank Ulrich, Dirk Nestler, Hendrik Niehoff， Peter Wust，Burghard Thiesen，Helmut Orawa，Volker Budach，Andreas Jordan. Efficacy and safety of intratumoral thermotherapy using magnetic iron-oxide nanoparticles combined with external beam radiotherapy on patients with recurrent glioblastoma multiforme. Journal of Neurooncology, Published online September 16,2010.9)刘岚等，R2O3-Glu纳米颗粒在小鼠体内的代谢动力学研究，环境与职业医学， 2006 ；23(1) 1 3.
权利要求
1.一种带凹槽的生物可降解聚合物支架，包括支架主体、磁性纳米粒子和涂层，其中在所述支架主体上挖有凹槽，磁性纳米粒子置于凹槽中。
2.权利要求1的生物可降解聚合物支架，其中所述支架主体和涂层由相同或不同的生物可降解材料组成，所述生物可降解材料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己内酯、聚二氧六环酮、聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯。
3.权利要求1或2的生物可降解聚合物支架，其中所述支架主体上的凹槽分布于承受支架形变的部位上，或分布于支架所有部位上。
4.前述权利要求任一项的生物可降解聚合物支架，其中所述支架主体的宽度为80 200 μ m,厚度为80 200 μ m,凹槽的宽度为30 150 μ m,凹槽的深度为30 150 μ m。
5.前述权利要求任一项的生物可降解聚合物支架，其中所述磁性纳米粒子选自 Y -Fe203> Fe3O4, Ni, Co, Fe, FeCo, NiFe, CoFeO, NiFeO, MnFeO,以及经有机小分子、有机高分子、无机纳米材料修饰的这些粒子。
6.权利要求5的生物可降解聚合物支架，其中所述修饰的材料选自硅烷偶联剂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺以及它们的共聚物、多肽和嵌段共聚多肽、明胶、支链淀粉、葡聚糖、脱乙酰壳多糖和磷酸胆碱、多巴胺、 SiO20
7.前述权利要求任一项的生物可降解聚合物支架，其中所述磁性纳米粒子的尺寸为 10 lOOnm。
8.前述权利要求任一项的生物可降解聚合物支架，其中所述磁性纳米粒子与所述支架主体的质量比例为1 10 1 100。
9.前述权利要求任一项的生物可降解聚合物支架，其中所述磁性纳米粒子选择居里温度比支架主体材料玻璃化温度高的材料。
10.前述权利要求任一项的生物可降解聚合物支架，其中通过外部交变磁场使得磁性纳米粒子升温，从而加热该支架，该支架在加热扩张后并在体内冷却固定成型，支架扩张后的回缩率减低到10%以下。
11.权利要求10的生物可降解聚合物支架，其中所述外部交变磁场的磁性强度频率为 O 500kHz，磁场强度为O 30kA/m。
12.前述权利要求任一项的生物可降解聚合物支架的制备方法，其包括将生物可降解聚合物作为支架的主体材料，通过挤出得到管材，采用激光雕刻技术将管材雕刻成支架；在支架承受形变的部位上或在支架所有部位上采用激光器挖出凹槽；在凹槽处放置磁性纳米粒子，并在支架主体外涂层。
13.权利要求12的制备方法，其中磁性纳米粒子的放置方式是将磁性纳米粒子与溶剂配制成一定浓度的磁流体，并采用微型针头将溶液滴于凹槽中，溶剂挥发后磁性纳米粒子沉积于凹槽中，通过多次沉积，凹槽中填满磁性纳米粒子，最后在主体外喷涂涂层，覆盖凹槽及其他支架部位；或者是将磁性纳米粒子与支架主体聚合物材料或涂层中的聚合物材料、溶剂配制成一定浓度的磁流体，并采用微型针头将溶液滴入凹槽中并将凹槽填满，待溶剂挥发后在支架主体外喷涂涂层，覆盖凹槽及其他支架部位。
全文摘要
本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种带凹槽的生物可降解聚合物支架及其制备方法。所述生物可降解聚合物支架包括支架主体、磁性纳米粒子和涂层，其中在所述支架主体承受支架形变的部位或所有部位上挖有凹槽，磁性纳米粒子置于凹槽中。通过外部交变磁场使得磁性纳米粒子升温，从而加热该支架。该支架加热扩张后在体内冷却固定成型，其回缩率可减低到10％以下，避免产生塌陷、移位等后果。同时，通过磁性纳米粒子加热支架，能最低限度减少对血管壁热损伤。
文档编号A61F2/94GK102379762SQ20111022799
公开日2012年3月21日 申请日期2011年8月2日 优先权日2011年8月2日
发明者王一涵, 田 浩, 石秀凤, 罗七一, 黄楚波 申请人:微创医疗器械(上海)有限公司