专利名称：一种超声智能控释的载药支架的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种支架，具体地说，是一种具有温敏包被药物涂层的超声智能控释的载药支架及其制备方法和应用。
背景技术：
在介入治疗领域，对于血管、气管、食道、尿道、胆道等器官的狭窄部位，通常植入支架来扩张狭窄部位，有效的维持管腔畅通。支架在未扩张状态下被导入管腔内，并定位于狭窄处，扩张并置于此处。随后人们在支架基础上发明了药物洗脱支架，药物洗脱支架也称之为药物释放支架，通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，当支架置入管腔内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式释放药物。目前的药物洗脱支架更多的是直接用疏水的聚合物如聚乳酸，聚己内酯等作为涂层装载药物，而这种涂层对药物释放无法控制。中国专利文献CN101862477A公开了一种具有药物温敏控释作用的支架及其应用，所述的支架由起支撑作用的支架和覆盖在支架表面的载药涂层构成，所述的载药涂层是由具有药物温敏控释作用的涂层以旋涂、浸涂或喷涂的方式涂敷到支架表面形成的，涂层具有良好的温度敏感性和药物控释功能，载药支架可有效杀伤癌细胞。刘佳等公开了阿霉素(DOX)联合血卟啉单甲醚介导的光动力疗法(HMME-PDT)对人肝癌细胞(HepG2)的作用 (详见刘佳，等.DOX联合HMME-PDT对人肝癌细胞H印G2联合作用的研究[J].中国医学物理学杂志，2008，25 (5):819-822.)。但是关于一种具有超声控释作用的温敏包被药物涂层的载药支架及其制备方法和应用目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的一是针对现有技术中的不足，提供一种超声智能控释的支架涂层及其制备方法和应用。本发明的目的二是，提供一种超声智能控释的载药支架及其制备方法和应用。为实现上述目的，本发明采取的技术方案是一种超声智能控释的支架涂层，所述的涂层由温敏聚合物与可降解疏水聚合物形成的两亲嵌段共聚物，可降解聚合物载体材料以及包埋在涂层中的化疗药物和声敏剂组成。所述的两亲嵌段共聚物是P-(NIPAAm-co-NHMAAm)-S3-C12，所述的可降解聚合物载体材料是PLLA。所述的化疗药物选自阿霉素、山奈酚、长春新碱、喜树碱、表鬼白毒素、紫杉醇、 5-氟尿嘧啶中的一种，所述的声敏剂选自血卟啉类衍生物、ATX-70、ATX-S10、卟吩姆钠、炎痛喜康、二甲基亚砜、阿糖胞苷、甲脂酸、蒽环类化合物中的一种。所述的化疗药物是阿霉素，声敏剂是血卟啉单甲醚，所述的血卟啉单甲醚与阿霉素的药物浓度比为20:1。一种超声智能控释的支架涂层的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤a、将阿霉素盐酸盐溶解在丙酮溶液中，加入乙二胺将水溶性的阿霉素变为油溶性，然后将变性阿霉素溶解在二氯甲烷和的丙酮混合溶液中；
b、分别称取聚乳酸和血卟啉单甲醚溶解此溶液中，然后再称取聚异丙基丙烯酰胺-羟甲基丙烯酰胺三硫酯溶解在此溶液中，即得所述的支架涂层。所述的超声智能控释的支架涂层在支架中的应用。为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是一种超声智能控释的载药支架，由起支撑作用的支架和覆盖在支架表面的涂层构成，所述的载药支架是由权利要求1-6 任一所述的涂层以旋涂、浸涂或喷涂的方式涂敷到支架表面形成的，所述的支架是食管支架、胃肠道支架、胆管支架、支气管支架、膀胱支架或输尿管支架。所述的支架是胆管支架，所述的载药支架是镍钛合金支架。一种超声智能控释的载药支架的制备方法，所述的支架的制备方法是将权利要求 1-4任一所述制备得到的涂层以旋涂、浸涂或喷涂的方式涂敷到支架表面上。所述的载药支架在腔道肿瘤疾病中的应用。本发明优点在于
1、成功构建并合成了一种新的具有超声智能控释作用的支架涂层，首次发现并证实超声具有对温敏载药释放的控制作用，为今后药物智能化控释提供了一种新方法；
2、合成了具有超声智能药物控释的载药胆道支架，提出并证实了载药支架在胆道恶性肿瘤辅助治疗中的新作用，即支架在提供空腔脏器支撑作用的同时，利用支架为载体携药， 具有一定的肿瘤辅助治疗作用，为空腔脏器恶性肿瘤治疗提供了一种可能、可行的治疗手段；
3、首次发现并证实超声通过改变温敏材料空间结构，促进温敏材料包被药物释放的显著作用。利用超声可以起到指定部位的药物智能控释的效果，发挥局部的抗癌作用，减少抗癌药物对人体重要组织的毒副作用，具有较高的临床应用价值。
附图1是两亲温敏共聚物的红外谱图。附图2是纯镍钛合金红外检测谱图。附图3为两亲嵌段共聚物分子结构式。附图4是共聚物NMR扫描。附图5是两亲共聚物LCST检测结果。附图6是各材料接触角检测。附图7是各组材料药物释放前后电子声显微镜扫描图。附图8是各材料组超声作用前、后SEM扫描。附图9是本发明的具有温敏包被药物涂层的载药支架的结构示意图。附图10是体外QBC在联合用药条件下的存活率。附图11是B/C/D三种材料在不同的时间点在超声和非超声的条件下体外抑制胆管癌细胞增殖的影响。附图12是各时间点阿霉素和血卟啉单甲醚的药物浓度。图12-1 (材料B，HMME)， 图 12-2 (材料 B, D0X),图 12-3 (材料 C, HMME),图 12-4 (材料 C, D0X)。
附图13是通过流式双染检测各种材料对QBC细胞的致凋亡情况。附图14是对裸鼠进行超 声的示意图。附图15是裸鼠肿瘤形成图。附图16是血液中超声前后HMME和DOX的药物浓度。附图17是瘤体中超声前后HMME和DOX药物浓度。附图18是治疗后7天的瘤体差异，左图为瘤体差异，右图为治疗后7天的肿瘤重量及药物对肿瘤的抑制情况。附图19是治疗后14天的瘤体差异，左图为瘤体差异，右图为治疗后14天的肿瘤重量及药物对肿瘤的抑制情况。
具体实施例方式下面结合附图对本发明提供的具体实施方式
作详细说明。实施例1两亲嵌段共聚物P-(NIPAAm-C0-NHMAAm)与载药支架材料的合成一、两亲嵌段共聚物合成
1. feift链转移剂S-I-十二烷基-S，_(α，α，-二甲基-α，，-乙酸)三硫酯(DMP) 的合成
权利要求
1.一种超声智能控释的支架涂层，其特征在于，所述的涂层由温敏聚合物与可降解疏水聚合物形成的两亲嵌段共聚物，可降解聚合物载体材料以及包埋在涂层中的化疗药物和声敏剂组成。
2.根据权利要求1所述的涂层，其特征在于，所述的两亲嵌段共聚物是 P- (NIPAAm-CO-NHMAAm) -S3-C12，所述的可降解聚合物载体材料是PLLA。
3.根据权利要求1所述的涂层，其特征在于，所述的化疗药物选自阿霉素、山奈酚、长春新碱、喜树碱、表鬼白毒素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶中的一种，所述的声敏剂选自血卟啉类衍生物、ATX-70、ATX-S10、卟吩姆钠、炎痛喜康、二甲基亚砜、阿糖胞苷、甲脂酸、蒽环类化合物中的一种。
4.根据权利要求4所述的涂层，其特征在于，所述的化疗药物是阿霉素，声敏剂是血卟啉单甲醚，所述的血卟啉单甲醚与阿霉素的药物浓度比为20:1。
5.一种超声智能控释的支架涂层的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤a、将阿霉素盐酸盐溶解在丙酮溶液中，加入乙二胺将水溶性的阿霉素变为油溶性，然后将变性阿霉素溶解在二氯甲烷和的丙酮混合溶液中；b、分别称取聚乳酸和血卟啉单甲醚溶解此溶液中，然后再称取聚异丙基丙烯酰胺-羟甲基丙烯酰胺三硫酯溶解在此溶液中，即得所述的支架涂层。
6.根据权利要求1-4任一所述的超声智能控释的支架涂层在支架中的应用。
7.一种超声智能控释的载药支架，由起支撑作用的支架和覆盖在支架表面的涂层构成，其特征在于，所述的载药支架是由权利要求1-6任一所述的涂层以旋涂、浸涂或喷涂的方式涂敷到支架表面形成的，所述的支架是食管支架、胃肠道支架、胆管支架、支气管支架、 膀胱支架或输尿管支架。
8.根据权利要求7所述的载药支架，其特征在于，所述的支架是胆管支架，所述的载药支架是镍钛合金支架。
9.一种超声智能控释的载药支架的制备方法，其特征在于，所述的支架的制备方法是将权利要求1-4任一所述制备得到的涂层以旋涂、浸涂或喷涂的方式涂敷到支架表面上。
10.根据权利要求7-8任一所述的载药支架在腔道肿瘤疾病中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种超声智能控释的支架涂层及其制备方法和应用。本发明还提供一种超声智能控释的载药支架及其制备方法和应用。本发明优点在于成功构建并合成了一种新的具有超声智能控释作用的支架涂层，首次发现并证实超声具有对温敏载药释放的控制作用，为今后药物智能化控释提供了一种新方法；合成了具有超声智能药物控释的载药胆道支架，为空腔脏器恶性肿瘤治疗提供了一种可能、可行的治疗手段；首次发现并证实超声通过改变温敏材料空间结构，促进温敏材料包被药物释放的显著作用。利用超声可以起到指定部位的药物智能控释的效果，发挥局部的抗癌作用，减少抗癌药物对人体重要组织的毒副作用，具有较高的临床应用价值。
文档编号A61L31/10GK102319453SQ20111023582
公开日2012年1月18日 申请日期2011年8月17日 优先权日2011年8月17日
发明者全志伟, 李松岗, 李济宇, 王雪峰, 谭庆刚 申请人:上海交通大学医学院附属新华医院