专利名称：一种注射用头孢拉宗钠药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种注射用头孢拉宗钠药物组合物及其制备方法。
背景技术：
头孢拉宗钠(Cefbuprazone Sodium)为头霉素类抗生素，已上市的头孢拉宗钠为注射用冻干粉针。头孢拉宗钠抗菌谱广，特别是对于内酰胺酶耐药菌显示了良好的抗菌效果，因此在临床抗感染使用上具有广阔的前景。但头孢拉宗钠由于稳定性较差，存在如下缺点1、需要低温保存，增加了生产、运输及储存的成本；2、即使在低温保存下，降解幅度仍较大。根据《第十五版日本药典》(JP15)收录的本品标准，将本品总杂定在6.0%以下，含量定在87%以上，远远超出对一般头孢类抗生素的质量要求限度。CN101919863A公开了一种头孢拉宗组合物，该组合物由无菌头孢拉宗酸与无菌助溶剂组成。所述无菌助溶剂选自无菌碳酸钠、无菌碳酸氢钠、无菌磷酸钠、无菌磷酸氢二钠、 无菌氢氧化钠、无菌精氨酸中的一种或几种。本发明的组合物可以通过注射粉针的形式在临床上作为抗感染药物使用。本发明所得组合物可室温保存，且溶解性好，适用于临床使用。注射用头孢拉宗通过注射粉针的形式在临床上使用，使用时通常与注射液配伍后静脉输液。而静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成危害。 本发明人在注射用头孢拉宗钠药物的研究过程中，对市售的注射用头孢拉宗钠和上述头孢拉宗组合物进行了不溶性微粒测定，很遗憾地发现上述两种药物的不溶性微粒虽然在配伍初期能够符合《中国药典》2010版的规定，但随着放置时间的延长，不溶性微粒变化较大，在放置Ih后均不符合《中国药典》2010版的规定。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明人在进行了大量的研究后，提出了一种新的注射用头孢拉宗钠药物组合物，该药物组合物具有较好的稳定性，与几种注射液配伍后其不溶性微粒较少，能完全符合《中国药典》2010版的规定，而且配伍后在放置4h后其不溶性微粒依然能完全符合《中国药典》2010版的规定。因此，本发明的第一目的就在于提供这种注射用头孢拉宗钠药物组合物。本发明的第二目的在于提供上述药物组合物的制备方法，该方法工艺简单可行， 易于工业化大生产。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案
一种注射用头孢拉宗钠药物组合物，其中，所述的注射用头孢拉宗钠药物组合物为由头孢拉宗、碳酸氢钠、山梨酸钾、PH调节剂和注射用水制成的冻干粉针剂，其中所述山梨酸钾的用量为头孢拉宗用量的7. 2 7. 6wt%，优选7. 4% ；所述碳酸氢钠的用量为头孢拉宗用量的11.0 12.0%，优选11.5%。根据前述的药物组合物，其中，所述 的pH调节剂为0. Imol/LNaOH溶液，其用量为调节溶液PH值至4. 5-5.5。根据前述的药物组合物，其中，所述的头孢拉宗为头孢拉宗水合物晶体，其分子式为 C22H29N9O9S2 · 1. 5H20。根据前述的药物组合物，其中，所述的头孢拉宗水合物晶体采用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ 士 0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.4°、6.1°、7.5°、 11.6°、14·6°、15·8°、17·7°、18·9°、20·4°、21·6°、24·9°、26·1°、26·9°、29· 4°、 31.4° ,34. 1° ,36. 5°和42. 2°处显示出特征衍射峰。根据前述的药物组合物，其中，所述的头孢拉宗水合物晶体采用如下方法制备1)室温下取头孢拉宗粗品，加入四氢呋喃和丙酮的混合溶剂，搅拌溶解，得到头孢拉宗四氢呋喃/丙酮溶液；2)向步骤1)所得的头孢拉宗四氢呋喃/丙酮溶液中加入活性炭搅拌吸附，过滤， 收集滤液，备用；3)在超声波场下向滤液中滴加0 5°C的去离子水，至结晶析出；4)关闭超声波场，过滤，用二氯甲烷、丙酮洗涤，干燥，得到所述的头孢拉宗水合物晶体。根据前述的药物组合物，其中，步骤1)中所述的四氢呋喃和丙酮的混合溶剂的用量为粗品重量的4 12倍；所述四氢呋喃和丙酮的混合溶剂中四氢呋喃和丙酮的体积比为 3 1 8 1;步骤3)中所述超声波场的频率为20 30KHz;步骤4)中所述干燥为真空干燥2-4小时。为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案一种本发明所述的药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤1)称取所述用量的头孢拉宗加入到总体积的80%的冷却的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；2)称取所述用量的碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清， 再加入所述用量的山梨酸钾，搅拌，使溶液澄清；3)测定溶液pH值，若pH值不在酸性范围内，则用pH调节剂调节pH值至酸性范围；4)加入冷却的注射用水至100% ；5)加入活性炭，搅拌，静置，过滤脱炭，用0. 22 μ m的滤膜滤过；6)中间体检测；7)按4ml/支的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢拉宗钠。根据前述的制备方法，其中，步骤3)中所述的酸性范围为pH值4. 5 5. 5。根据前述的制备方法，其中，步骤1)和步骤4)中所述的冷却的注射用水为0 5°C的注射用水。 根据前述的制备方法，其中，步骤7)中所述的冷冻干燥为启动冻干机，在-40°C 下预冻5小时后；启动真空泵，以3. 330C /h的速度程序升温至-20°C，保温3小时；然后再以1. 250C /h的速度升温至-10°C，在该温度下保温6小时后，继续以1. 670C /h的速度升温至0°C，保温5小时；接着以1. 430C /h的速度升温至10°C，保温5小时；最后以1°C /h的速速升温至15°C真空干燥6小时。以下为本发明的详细描述本发明一方面提供一种注射用头孢拉宗钠药物组合物，该药物组合物具有较好的稳定性，与几种注射液配伍后其不溶性微粒较少，能完全符合《中国药典》2010版的规定，而且配伍后在放置4h后其不溶性微粒依然能完全符合《中国药典》2010版的规定。因此，本发明的第一目的就在于提供这种注射用头孢拉宗钠药物组合物。一种注射用头孢拉宗钠药物组合物，其中，所述的注射用头孢拉宗钠药物组合物为由头孢拉宗、碳酸氢钠、山梨酸钾、PH调节剂和注射用水制成的冻干粉针剂，其中所述山梨酸钾的用量为头孢拉宗用量的7. 2 7. 6wt% ；所述碳酸氢钠的用量为头孢拉宗用量的 11. 0 12. 0%。头孢拉宗钠稳定性较差，在高温、高湿条件易氧化降解。相对于头孢拉宗钠，头孢拉宗的稳定性要强于头孢拉宗钠，本发明以头孢拉宗为原料，碳酸氢钠作为成盐剂，与头孢拉宗游离酸作用，使头孢拉宗游离酸转变成头孢拉宗钠，增加头孢拉宗溶解度和溶解速度， 同时起到PH调节作用；而处方山梨酸钾作为稳定剂与抑菌剂，可以使头孢拉宗及其钠盐的稳定性增强。其优选所述山梨酸钾的用量为头孢拉宗用量的7.4%，所述碳酸氢钠的用量为头孢拉宗用量的11.5%。经进一步的试验，确定山梨酸钾和碳酸氢钠的用量为上述用量时，注射用头孢拉宗钠的稳定性最好，能很好的保存，也可保证产品头孢拉宗钠冻干粉针剂中山梨酸钾具有
最佳限量。本发明所提供的药物组合物中，所述的pH调节剂为0. Imol/LNaOH或/和0. Imol/ LHCl溶液，其用量为调节溶液pH值至4. 5 5. 5。注射用头孢拉宗钠成品的酸度为4.0 6.0，需要控制半成品的pH范围，本发明通过处方设计、考察溶液稳定性以及样品冻干前后PH的变化筛选出半成品的pH控制范围为 4. 5 5. 5。本发明采用0. Imol/LNaOH或/和0. lmol/LHCl溶液作为pH调节剂，调节溶液的pH值至4. 5 5. 5。本发明中，头孢拉宗可以为市售的头孢拉宗原料药，和采用其他方法制备或精制的头孢拉宗，如采用CN101723959A的方法精制得到的头孢拉宗，但作为本发明的一种优选方案，本发明的头孢拉宗优选本发明所提供的一种头孢拉宗水合物晶体。具体地说，本发明所提供的头孢拉宗为头孢拉宗水合物晶体，该晶体的分子式为 C22H29N9O9S2 · 1. 5H20。如图1所示，本发明所述的头孢拉宗水合物晶体采用粉末X射线衍射测定法测定， 以2Θ 士0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5. 4°、6. 1°、7. 5°、11.6°、14.6°、 15.8°、17·7°、18·9°、20· 4°、21·6°、24·9°、26·1°、26·9°、29· 4°、31· 4°、34.1°、36.5°和42. 2°处显示出特征衍射峰。同一种原料药，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率，这直接影响到药物吸收的速率和程度，进而影响其药效和生物利用度。对于内酰胺类抗生素药物， 通常与水分子相互作用可形成不同晶型的晶体。据于此，发明人试图通过改变头孢拉宗的晶体结构，从而改变头孢拉宗在人体内的吸收的速率和程度，以期得到一种稳定性好、吸收快、起效较快或生物利用度高的新晶型。本发明的发明人经过反复的实验，以头孢拉宗为原料，制备出了一种新型的头孢拉宗水合物晶体，与现有技术的头孢拉宗相比，头孢拉宗水合物晶体分子中增加了亲水基， 在水中的溶解度有所增大，另外其晶体结构的改变也对其物理性质产生了影响，该晶型的头孢拉宗水合物晶体具有更好的稳定性。而通过对比试验，更加惊喜地发现采用本发明的头孢拉宗晶体制备的注射用头孢拉宗与四种注射液配伍4小时内不溶性微粒数量是最少的。本发明所述的头孢拉宗水合物晶体采用如下方法制备 1)室温下取头孢拉宗粗品，加入四氢呋喃和丙酮的混合溶剂，搅拌溶解，得到头孢拉宗四氢呋喃/丙酮溶液；2)向步骤1)所得的头孢拉宗四氢呋喃/丙酮溶液中加入活性炭搅拌吸附，过滤， 收集滤液，备用；3)在超声波场下向滤液中滴加0 5°C的去离子水，至结晶析出；4)关闭超声波场，过滤，用二氯甲烷、丙酮洗涤，干燥，得到所述的头孢拉宗水合物晶体。由于β -内酰胺内抗生素热不稳定的结构特点，通常采用的于溶剂中加热溶解， 降温析晶的重结晶方法一般不适合。本发明人尝试了洗涤分液、溶媒析晶等其它常用方法， 均未达到有效的精制效果，或不能除去杂质，或不能析出产品。在对头孢拉宗粗品的精制过程中发现，头孢拉宗在丙酮中有较小的溶解度，而在四氢呋喃和丙酮的混合溶剂中溶解度增大。经过多次摸索，发现采用四氢呋喃和丙酮的混合溶解溶解，引入超声波，在超声波场的作用下滴加去离子水，得到了一种头孢拉宗水合物晶体。其中，步骤1)中所述的四氢呋喃和丙酮的混合溶剂的用量为粗品重量的4 12 倍；所述四氢呋喃和丙酮的混合溶剂中四氢呋喃和丙酮的体积比为3 1 8 1;步骤3) 中所述超声波场的频率为20 30ΚΗζ ；步骤4)中所述干燥为真空干燥2-4小时。为了得到粒径较小的晶体颗粒，本发明在头孢拉宗水合物晶体的制备过程中， 引入超声波，在频率为20 30ΚΗζ超声波的作用下，形成了粒径为75 150μπι的 C22H29N9O9S2 · 1. 5Η20微晶。该微晶的粒径非常小，比表面积明显增大，因此晶体的溶出速率明显增快，加快了在人体内的吸收，也有利于提高其在人体内的生物利用度。另一方面，本发明还提供所述的药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤1)称取所述用量的头孢拉宗加入到总体积的80%的冷却的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；2)称取所述用量的碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清， 再加入所述用量的山梨酸钾，搅拌，使溶液澄清；
3)测定溶液pH值，若pH值不在酸性范围内，则用pH调节剂调节pH值至酸性范围；4)加入冷却的注射用水至100% ；5)加入活性炭，搅拌，静置，过滤脱炭，用0.22 μ m的滤膜滤过；
6)中间体检测；7)按4ml/支的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢拉宗钠。本发明的制备方法中，一方面在低温下加入碳酸氢钠后头孢拉宗与碳酸氢钠反应生成头孢拉宗钠，并且反应时会放出热量使药液温度升高。而在溶液状态下，温度越高越不稳定。本发明采用冷却的注射用水，使其形成一个低温的环境，从而有利于头孢拉宗钠的稳定性；另一方面在冷却的注射用水中形成悬浮液有利于头孢拉宗与碳酸氢钠充分反应，增大反应接触面积，从而避免造成局部反应过快而使溶液局部温度上升过快。由于头孢拉宗钠溶液不稳定，易氧化降解。本发明中，待反应完全形成澄清的头孢拉宗钠溶液后再加入山梨酸钾，可以很好地阻止头孢拉宗钠的氧化降解，从而提高稳定性。本发明上述制备方法中，步骤3)中所述的酸性范围为pH值4. 5 5. 5。注射用头孢拉宗钠成品的酸度为4.0 6.0，需要控制半成品的pH范围，本发明通过处方设计、考察溶液稳定性以及样品冻干前后PH的变化筛选出半成品的pH控制范围为 4. 5 ~ 5. 5。本发明上述制备方法中，步骤1)和步骤4)中所述的冷却的注射用水为0 5°C的注射用水。头孢拉宗稳定性差，对温度敏感，因此，在配制药液的过程中必须控制温度。本发明设计两个温度范围一O 5°C和室温，通过考察药液的有关物质筛选出药液配制温度的控制范围。试验表明，与原料药相比，药液配制过程中，在0 5°C温度范围之内配制的药液的有关物质增加较少，而室温条件下配制的药液的有关物质增加较多。因此，本发明将药液配制温度的控制范围确定为0 5°C，对此，本发明中选用0 5°C的注射用水来配制药液。本发明上述制备方法中，步骤5)中所述活性炭的用量为0. 的活性炭。冻干制剂采用活性炭吸附法去除内毒素，一般活性炭用量0. 0.5%，活性炭同时可能对药物产生吸附而降低含量。本发明对活性炭的用量进行了筛选。试验结果表明， 活性炭对本发明的头孢拉宗钠有一定的吸附作用。本发明在保证内毒素合格的情况下，选择加入0. 的活性炭较为合理。本发明上述制备方法中，步骤7)中所述的冷冻干燥为启动冻干机，在-40°C下预冻5小时后；启动真空泵，以3. 330C /h的速度程序升温至-20°C，保温3小时；然后再以 1. 250C /h的速度升温至_10°C，在该温度下保温6小时后，继续以1. 670C /h的速度升温至 0°C，保温5小时；接着以1. 430C /h的速度升温至10°C，保温5小时；最后以1°C /h的速速升温至15°C真空干燥6小时。其冷冻干燥曲线见图4所示。共晶点是拟定冻干曲线的重要依据，本发明首先测定了头孢拉宗钠水溶液的共晶点，在此基础上，对冻干曲线进行了筛选。当采用本发明的上述冷冻干燥工艺时，可以在保证产品质量的情况下，节约生产成本。上述制备方法中，步骤6)中所述的中间体检测主要检测(1)溶液中头孢拉宗钠的含量，以便确定灌装体积，从而确保冻干后的产品每瓶中含量达到要求；(2)溶液pH值；(3) 溶液含菌情况(应该无菌无热源)。上述制备方法中，步骤8)中所述的合格是指符合注射用头孢拉宗钠成品的检验标准，检验合格就可以作为临床用样品供临床使用了，就可以上市销售。主要指标有性状、 鉴别、溶液的澄清度与颜色、有关物质、PH值、可见异物、不溶性微粒、无菌、热源或细菌内毒素、装量差异等检查、含量测定。与现有技术相比，本发明具有如下优点(1)本发明所提供的注射用头孢拉宗钠稳定性良好，有关物质的含量较小，从而避免杂质含量大而带来的安全隐患问题；(2)本发明所提供的药物组合物具有较好的稳定性，与几种注射液配伍后其不溶性微粒较少，能完全符合《中国药典》2010版的规定，而且配伍后在放置4h后其不溶性微粒依然能完全符合《中国药典》2010版的规定；(3)本发明所提供的注射用头孢拉宗钠的制备方法工艺稳定、重现性好，产品质量稳定，适合于工业化大生产。
图1为本发明注射用头孢拉宗钠的工艺流程图；图2为本发明头孢拉宗水合物晶体的X-射线粉末衍射图；图3为头孢拉宗水合物晶体的热重分析(TGA)图；图4为本发明注射用头孢拉宗冻干曲线图。
具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式
，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。实施例1头孢拉宗晶体的制备1)室温下取头孢拉宗粗品，加入四氢呋喃和丙酮的混合溶剂，搅拌溶解，得到头孢拉宗四氢呋喃/丙酮溶液；2)向步骤1)所得的头孢拉宗四氢呋喃/丙酮溶液中加入活性炭搅拌吸附，过滤， 收集滤液，备用；3)在超声波场下向滤液中滴加0 5°C的去离子水，至结晶析出；4)关闭超声波场，过滤，用二氯甲烷、丙酮洗涤，干燥，得到所述的头孢拉宗水合物晶体。所得的头孢拉宗水合物晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在 2 θ 为 5. 4°、6. 1°、7. 5°、11.6°、14. 6°、15. 8° ,17. 7°、18. 9°、20. 4°、 21.6° ,24. 9° ,26. 1° ,26. 9° ,29. 4° ,31. 4° ,34. 1° ,36. 5° 和 42. 2° 显示，见图 2 所不。采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明 (见图3)该实施例制备的头孢拉宗水合物晶体中含4. 130%的水份，这与含1. 5个结晶水 (理论值为4. 124% )的结果在误差范围之内，在温度25 62. 5°C之间的曲线为一平台，说明在这一温度范围内头孢拉宗水合物晶体十分稳定，尚未发生分解，在62. 5 99°C时失去 1. 5个H2O分子，在136°C时开始分解。以下为实施例2-9，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1 表 权利要求
1.一种注射用头孢拉宗钠药物组合物，其特征在于，所述的注射用头孢拉宗钠药物组合物为由头孢拉宗、碳酸氢钠、山梨酸钾、PH调节剂和注射用水制成的冻干粉针剂，其中所述山梨酸钾的用量为头孢拉宗用量的7. 2 7. 6wt%，优选7. 4% ；所述碳酸氢钠的用量为头孢拉宗用量的11.0 12.0%，优选11.5%。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的pH调节剂为0.Imol/LNaOH 溶液或/和0. lmol/LHCl溶液，其用量为调节溶液pH值至4. 5-5. 5。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的头孢拉宗为头孢拉宗水合物晶体，其分子式为C22H29N9O9S2 · 1. 5H20。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的头孢拉宗水合物晶体采用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ 士0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5. 4°、 6.1°、7·5°、11·6°、14·6°、15·8°、17·7°、18·9°、20·4°、21·6°、24·9°、26.1°、 26.9° ,29. 4° ,31. 4° ,34. 1° ,36. 5° 和 42. 2° 处显示出特征衍射峰。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的头孢拉宗水合物晶体采用如下方法制备1)室温下取头孢拉宗粗品，加入四氢呋喃和丙酮的混合溶剂，搅拌溶解，得到头孢拉宗四氢呋喃/丙酮溶液；2)向步骤1)所得的头孢拉宗四氢呋喃/丙酮溶液中加入活性炭搅拌吸附，过滤，收集滤液，备用；3)在超声波场下向滤液中滴加0 5°C的去离子水，至结晶析出；4)关闭超声波场，过滤，用二氯甲烷、丙酮洗涤，干燥，得到所述的头孢拉宗水合物晶体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，步骤1)中所述的四氢呋喃和丙酮的混合溶剂的用量为粗品重量的4 12倍；所述四氢呋喃和丙酮的混合溶剂中四氢呋喃和丙酮的体积比为3 1 8 1;步骤3)中所述超声波场的频率为20 30KHz ；步骤4)中所述干燥为真空干燥2-4小时。
7.—种权利要求1-6任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤1)称取所述用量的头孢拉宗加入到总体积的80%的冷却的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；2)称取所述用量的碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清，再加入所述用量的山梨酸钾，搅拌，使溶液澄清；3)测定溶液pH值，若pH值不在酸性范围内，则用pH调节剂调节pH值至酸性范围；4)加入冷却的注射用水至100%；5)加入活性炭，搅拌，静置，过滤脱炭，用0.22 μ m的滤膜滤过；6)中间体检测；7)按4ml/支的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢拉宗钠。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的酸性范围为pH值 4. 5 ~ 5. 5。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)和步骤4)中所述的冷却的注射用水为O 5°C的注射用水。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤7)中所述的冷冻干燥为启动冻干机，在-40°C下预冻5小时后；启动真空泵，以3. 330C /h的速度程序升温至-20°C， 保温3小时；然后再以1. 250C /h的速度升温至-10°C，在该温度下保温6小时后，继续以 1. 670C /h的速度升温至0°C，保温5小时；接着以1. 430C /h的速度升温至10°C，保温5小时；最后以1°C /h的速速升温至15°C真空干燥6小时。
全文摘要
本发明涉及一种注射用头孢拉宗钠药物组合物及其制备方法。所述的注射用头孢拉宗钠药物组合物为由头孢拉宗、碳酸氢钠、山梨酸钾、pH调节剂和注射用水制成的冻干粉针剂，其中所述山梨酸钾的用量为头孢拉宗用量的7.2～7.6wt％；所述碳酸氢钠的用量为头孢拉宗用量的11.0～12.0％。本发明所提供的药物组合物具有较好的稳定性，与几种注射液配伍后其不溶性微粒较少，能完全符合《中国药典》2010版的规定，而且配伍后在放置4h后其不溶性微粒依然能完全符合《中国药典》2010版的规定。
文档编号A61P31/04GK102327240SQ20111029954
公开日2012年1月25日 申请日期2011年9月30日 优先权日2011年9月30日
发明者朱正兵, 石均平 申请人:海南合瑞制药股份有限公司