专利名称：一种注射用坦西莫司及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种注射用坦西莫司及其制备方法，。
背景技术：
坦西莫司是雷帕霉素的42-双-羟甲基丙酸酯，在体内表现出细胞生长繁殖抑制性，可以延缓肿瘤细胞发展的时间或肿瘤的复发时间。坦西莫司结合于细胞蛋白FKBP并形成复合体，该复合体可以抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点)，mTOR’ s激酶活性的抑制，抑制了各种信号转导通路，包括细胞活素激活的细胞增殖，调节细胞周期Gl期的一些关键蛋白质的mRNAs的转录和IL-2诱导的转录，从而抑制细胞周期由Gl向S进展，进而产生抗癌作用。坦西莫司已经被证明能够抑制若干组织学上不同肿瘤细胞的生长，中枢神经系统癌、白血病、乳房癌、前列腺癌和黑素瘤均对其十分敏感。目前美国惠氏公司已经上市了坦西莫司浓溶液，商品名Torisel ，用于治疗晚期肾细胞癌，并申请了专利CN1671385A，公开了坦西莫司的胃肠外制剂，由浓溶液和稀释剂组成，浓溶液含有高浓度的醇类溶剂，如乙醇和丙二醇；还含有抗氧剂；稀释剂包含有吐温80、聚乙二醇400和无水乙醇等。该制剂处方成分复杂，且含有较高浓度的醇类溶剂，注射时会带来较强的疼痛感。另外，《化学药品注射剂基本技术要求》中指出，为了进一步保证注射剂的安全性，注射剂辅料选用的基本原则是:1.应采用符合注 射用要求的辅料；2.在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少；3.应尽可能采用注射剂常用辅料。因此，如果在满足制剂产品质量的前提下，减少注射剂中辅料的成分和用量，这将是本领域人员和患者更易于接受的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于通过对坦西莫司的物理化学性质进行研究，提供一种注射用坦西莫司及其制备方法。该制剂处方成分少，制备方法方便易行，改善了现有处方工艺复杂的缺点，且大幅度减少了醇类等容易带来注射疼痛感的成分，更加安
全可靠。为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案:一种注射用坦西莫司，含有如下重量份的组分:坦西莫司 1份分散剂30 50份抗氧剂0.05-0.5 份其中，所述的分散剂是吐温20、吐温80、司盘80和卵磷脂中的至少一种，所述的抗氧剂是α -生育酚、抗坏血酸、亚硫酸氢钠和柠檬酸中的至少一种。
所述的注射用坦西莫司，其中分散剂优选吐温80。所述的注射用坦西莫司，其中抗氧剂优选α-生育酚和/或柠檬酸。需要说明的是，柠檬酸除作为抗氧剂外，还可以用作PH调节剂。一种上述注射用坦西莫司的制备方法，包括如下步骤:(1)对无水乙醇、分散剂进行无水处理；(2)将坦西莫司、抗氧剂溶于无水乙醇中，混匀，加入分散剂，再次混匀；(3)将所得溶液经冷冻干燥去除乙醇，得注射用坦西莫司。本发明制备的注射用坦西莫司，在临床上使用时需要和稀释剂混匀，然后用临床使用的等渗溶液进行再次稀释即可。所述的稀释剂为乙醇溶液，其浓度为5% 20%，优选为8 % 15 %，更优选为12 % (可参见实施例6-8);所述的等渗溶液是0.9 %的氯化钠溶液或5%的葡萄糖溶液。与现有技术相比，本发明涉及的注射用坦西莫司及其制备方法具有如下优点和显著的进步:(1)稳定性好。通过研究发现，坦西莫司的不稳定性在于遇水时易发生氧化降解，因此本发明的注射用坦西莫司的制备工艺均在无水条件下进行，所使用的无水乙醇和分散剂均进行无水处理，保证了制剂的稳定性。(2)安全性高。由于本发明减少了注射用坦西莫司中的组分，使得该制剂的处方成分少，避免了注射使用时的较高临床使用风险。(3)患者依存性强。由于本发明大幅度降低了醇类溶剂的使用，因此减少了醇类物质带来的注射疼痛感,更加安全可靠。
具体实施例以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。实施例1注射用坦西莫司的制备坦西莫司0.25g吐温80 IOg抗坏血酸0.02g将0.25g坦西莫司溶于适量的无水乙醇中，搅拌使其溶解后加入0.02g的抗坏血酸，摇匀后加入IOg吐温80，混匀后经冷冻干燥机去除乙醇后分装于西林瓶，压塞轧盖即得。实施例2注射用坦西莫司的制备坦西莫司 0.25g吐温80 IOgα -生育酚 0.09g将0.25g坦西莫司溶于适量的无水乙醇中，搅拌使其溶解后加入0.09g的α -生育酚，摇匀后加入IOg吐温80，混匀后经冷冻干燥机去除乙醇后分装于西林瓶，压塞轧盖即得。
实施例3注射用坦西莫司的制备坦西莫司 0.25g吐温80 8gα-生育酚 0.078g将0.25g坦西莫司溶于适量的无水乙醇中，搅拌使其溶解后加入0.078g的α -生育酚，摇匀后加入Sg吐温80，混匀后经冷冻干燥机去除乙醇后分装于西林瓶，压塞轧盖即得。实施例4注射用坦西莫司的制备
坦西莫司 0.25g 吐温80 IOg α-生育酚 0.075g 柠檬酸 0.025g将0.25g坦西莫司溶于适量的无水乙醇中，搅拌使其溶解后加入0.075g的α -生育酚、0.025g的柠檬酸，摇匀后 加入IOg吐温80，混匀后经冷冻干燥机去除乙醇后分装于西林瓶，压塞轧盖即得。
实施例5注射用坦西莫司的制备
坦西莫司 0.25g 吐温80 12g α-生育酚 0.075g 柠檬酸 0.025g将0.25g坦西莫司溶于适量的无水乙醇中，搅拌使其溶解后加入0.075g的α -生育酚、0.025g的柠檬酸，摇匀后加入12g吐温80，混匀后经冷冻干燥机去除乙醇后分装于西林瓶，压塞轧盖即得。实施例6稀释剂的制备无水乙醇12g注射用水IOOmL称取12g无水乙醇，加入IOOmL注射用水稀释，除菌过滤后，灭菌分装即得。实施例7稀释剂的制备无水乙醇5g注射用水IOOmL称取5g无水乙醇，加入IOOmL注射用水稀释，除菌过滤后，灭菌分装即得。实施例8稀释剂的制备无水乙醇15g注射用水IOOmL称取15g无水乙醇，加入IOOmL注射用水稀释，除菌过滤后，灭菌分装即得。
将实施例1 5制得产品置于25°C，RH60%进行稳定性考察结果如下:
权利要求
1.一种注射用坦西莫司，其特征在于:含有如下重量份的组分: 坦西莫司I份 分散剂30 50份 抗氧剂0.05-0.5份 其中，所述的分散剂是吐温20、吐温80、司盘80和卵磷脂中的至少一种，所述的抗氧剂是生育酚、抗坏血酸、亚硫酸氢钠和柠檬酸中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的注射用坦西莫司，其特征在于:所述的分散剂是吐温80。
3.根据权利要求1所述的注射用坦西莫司，其特征在于:所述的抗氧剂是α-生育酚和/或柠檬酸。
4.如权利要求1所述的注射用坦西莫司，在临床上使用时需要和稀释剂混匀，然后用临床使用的等渗溶液进行再次稀释即可。
5.如权利要求4所述的稀释剂为乙醇溶液，其浓度为5% 20%，优选为8% 15%，更优选为12% ;所述的等渗溶液是0.9%的氯化钠溶液或5%的葡萄糖溶液。
6.如权利要求5所述的稀释剂为乙醇溶液，其浓度为8% 15%。
7.如权利要求6所述的稀释剂为乙醇溶液，其浓度为12%。
8.—种权利要求1所述的注射用坦西莫司的制备方法，包括如下步骤: (1)对无水乙醇、分散剂进行无水处理； (2)将坦西莫司、抗氧剂溶于无水乙醇中，混匀，加入分散剂，再次混匀； (3)将所得溶液经冷冻干燥去除乙醇，得注射用坦西莫司； (4)将处方量的乙醇用注射用水稀释，即得稀释剂； (5)将(3)和⑷混匀后，加入临床使用的等渗溶液进行再次稀释即可。
全文摘要
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种注射用坦西莫司及其制备方法，将处方量的坦西莫司、抗氧剂溶于无水乙醇中，混匀，加入分散剂，再次混匀，冷冻干燥去除乙醇后，即得。本发明制剂处方成分少，制备方法方便易行，改善了现有处方工艺复杂的缺点，且大幅度减少了醇类等容易带来注射疼痛感的成分，更加安全可靠。
文档编号A61K31/436GK103099806SQ20111035668
公开日2013年5月15日 申请日期2011年11月11日 优先权日2011年11月11日
发明者赵志全, 冯中 申请人:山东新时代药业有限公司