专利名称：甘草次酸衍生物、其制备方法、其药物组合物和其在制备抗肿瘤药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化合物领域，尤其涉及一种甘草次酸衍生物、其制备方法、其药物组合物和其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
甘草次酸(glycyrrhetic acid，GA)，是传统中草药甘草发挥药理作用的重要要有效成分。GA可在体外抑制白血病、肝癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌等多种肿瘤细胞的增殖。研究表明，GA可以抑制细胞有丝分裂，使其停滞在Gl期，并且可以诱导肿瘤细胞凋亡，可作为一种有效的针对多种肿瘤系的抗肿瘤药物(Nabekura T，Yamaki T, Uenok, et al. cancerchemother Pharmacol, 2008，62(5) :254-257)0 然而,甘草次酸抗肿瘤活性相对较弱，为了进一步提高甘草次酸的抗肿瘤活性，需要对甘草次酸的化学结构进行了修饰和改造，以获得活性较好的GA衍生物。噻二唑类化合物的抗癌研究由来己久。早在50多年前，研究者们第一次把目光集中在2-氨基-1，3，4-噻二唑(ATDA)及其一些简单衍生物(如2-乙氨基-1，3，4-噻二唑，2，2_ 二亚A氨基双-1，3，4-噻二唑)的抗癌研究上。很多研究表明，它们均具有较好的抗癌活性，其作用机制与诱导细胞凋亡和抑制血管生成有关。ATDA曾用于II期临床试验用以治疗肾癌、结肠癌、卵巢癌等癌症(Joarma M and Adam 0. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14:4483-4489)。
发明内容
本发明提供了一种甘草次酸衍生物，是将甘草次酸与噻二唑偶联得到的，为此，本发明还提供该甘草次酸衍生物的制备方法、其药物组合物和其在制备抗肿瘤药物中的应用。为了实现上述目的，本发明提供下述通式(I)和通式(II)的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐
权利要求
1.下述通式(I )和通式(II)的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的甘草次酸衍生物，其特征在于所述R1为脂肪烃基。
3.根据权利要求2所述的甘草次酸衍生物，其特征在于=R1表示取代或未取代的C1-C4 焼基，R2表不CH30
4.根据权利要求2所述的甘草次酸衍生物，其特征在于=R1表示取代或未取代的叔丁氧羰基，R3表示H。
5.根据权利要求4所述的甘草次酸衍生物，其特征在于=R1表示叔丁氧羰基甲基，R3表示H0
6.一种通式(I )的甘草次酸衍生物的制备方法，包括以下步骤在无水DMF中，2-氨基-5-巯基噻二唑或2-氨基-5-巯基噻唑(1)在无水碳酸钾催化下与卤化队生成2-氨基-5- R1-I, 3，4-噻二唑或2-氨基-5- R1-I, 3，4-噻唑(2);甘草次酸或甘草次酸酯(3)在2-氨基吡啶作用下与丁二酸酐生成3-0-琥珀酸单酰基甘草次酸甲酯(4)，然后在1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺和2-氨基吡啶催化下，2-氨基-5-R1-I, 3，4-噻二唑或2-氨基-5- R1-I, 3，4-噻唑(2)与3_0_琥珀酸单酰基甘草次酸甲酯(4)反应得到本发明的通式(I )的甘草次酸衍生物；其反应路线如下
7. —种通式(II)的甘草次酸衍生物的制备方法，包括以下步骤 1 )、在无水DMF中，2-氨基-5-巯基噻二唑或2-氨基-5-巯基噻唑(1)在无水碳酸钾催化下与卤化队生成2-氨基-5- R1-I, 3，4-噻二唑或2-氨基-5- R1-I, 3，4-噻唑(2)；2)、在1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺和2-氨基吡啶催化下，甘草次酸或甘草次酸酯(5)与步骤1)中制备的化合物反应，制得本发明的通式(II)的甘草次酸衍生物； 其反应路线如下
8.—种药物组合物，其包含治疗有效剂量的权利要求1-5任一项所述的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐，以及医学上可接受的辅料。
9.权利要求1-5任一所述的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述肿瘤疾病为肝癌，肾癌，乳腺癌，结肠癌， 胃癌，肺癌，卵巢癌、子宫癌、膀胱癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、食道癌或白血病。
全文摘要
本发明提供通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)的甘草次酸衍生物及其医学上可接受的盐(Ⅰ)(Ⅱ)其中，R1表示H、取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C4烯基、脂环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、单糖或多糖基、氨基酸及多肽残基；R2表示H,CH3，CH2CH3或CH(CH3)2；R3表示H,CH3CO,C2H5CO,C3H7CO,CF3CO,C6H5CO；盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，草酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，葡糖酸盐，对甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，甲酸盐，苯丙酸盐。本发明还提供其制备方法、药物组合物及应用。该甘草次酸衍生物有很好的抗癌效果。
文档编号A61K31/58GK102399256SQ20111037860
公开日2012年4月4日 申请日期2011年11月24日 优先权日2011年11月24日
发明者李倩倩, 王涛 申请人:无锡市江原实业技贸总公司, 江苏省原子医学研究所