专利名称：一种经皮给药电磁导入仪的制作方法
一种经皮给药电磁导入仪技术领域
本发明属医疗器械领域，涉及一种电磁场发生器，具体地说，涉及一种促进药物经皮渗透的经皮给药电磁导入仪。这种发生器与药物的经皮渗透有关，尤其是将电磁场施加在皮肤上，以促进药物的经皮渗透。
背景技术：
经皮给药是除口服和注射之外的另一种给药方式，它具有比较独特的优点(1) 避免药物在肠胃道被各种酶的破坏和肝脏“首过效应”排泄中的降解；( 控制药物给药时间和剂量，保持体内稳定的血药浓度；(3)提供一种温和的给药方式，改善受药者的适应性，避免儿童见到针头的恐惧；(4)避免峰谷现象，减少药物副作用，提高用药的安全性； (5)自动定时给药而不依赖患者自我给药，以提高患者的给药依从性，等等。
药物经皮渗透已经得到证实。公元前三世纪中国医书《五十二病方》中记载了丸、 饼、曲、酒、油膏、药浆、汤、散、丹、熏、胶、煎等十多种药剂，其中油膏就是敷贴法，公元2588 年的简牍《治百病方》中对膏剂描述更为明确，曰给药方法可以涂之。药物经皮渗透需具备两个基本条件第一，皮肤上要有使物质能够通过的通道；第二，皮肤内外两侧要有驱动药物转运的动力。药物自然经皮渗透的通道有两种一种是由汗腺、毛囊、皮脂腺等组成的皮肤附属器通道，另一种是角质细胞间隙脂质域的弯曲通道。皮肤最外层是由角质细胞和脂质域构成的15-20层的角质层。脂质域由多层高度有序排列的脂质双分子层组成，脂质分子中的亲水部分由磷脂、酰基鞘氨醇、糖基酰基鞘氨醇、神经节苷脂、留醇脂、胆固醇、脂肪酸等亲水基团组成，与水结合形成水性区。脂质分子中的碳氢链形成了脂性区，阻止水的渗透。水性区和脂性区交叠而成。角质层在皮肤保护中起屏障功能，是阻碍药物经皮渗透的主要障碍。
1981年，第一个西药经皮贴片东莨菪碱获得美国食品药品管理局(FDA)批准。至今，FDA已经批准了东莨菪碱、硝酸甘油、雌二醇、睾酮、芬太尼、尼古丁、利多卡因、可乐宁、 奥昔布宁等药物的经皮贴片和离子导入贴片、离子导入系统等经皮给药装置。然而，能够自然经皮渗透的药物很少，基本上是分子量在500Da以下的药物。为了提高药物经皮渗透能力，人们采用了化学和物理各种方法来促进药物的经皮渗透，其中化学方法有化学促渗剂、 药物载体等，物理方法有电穿孔、离子导入、超声导入、光压波、微针、热穿孔、磁导入、时变微通道、驻极体等。
经皮给药电穿孔技术最早是由James C. Weaver在其美国专利 US5, 019，034 (Weaver 等，1991)和国际专利 W089/06555 (Weaver 等，1989)中提出在皮肤组织上施加足够强度和宽度的电脉冲，并用电动力、非电动力、化学力等驱动分子通过皮肤组织。其作用原理是脉冲电场使皮肤角质层产生新生的瞬时可逆亲水性孔道，药物通过这种孔道经皮渗透，提高经皮渗透率O^rausnitz等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA ；90 10504-8，1993)。国际专利W096/00111 (Wong等，1996)提出在皮肤上施加电脉冲导致皮肤电穿孔，驱动力包括被动扩散、离子导入或两者兼具可导致物质通过皮肤。美国专利US6, 148，232 (Avrahami，2000)设计的一种经皮给药仪是由多个电极组成的电极族和提供能量的电源两大部分组成，电源在电极族的两个或多个电极之间施加电能，先导致角质层消融，然后促进物质通过消融的区域。电源为频率在IkHz到300kHz的时变交流电流，施加电能的时间在200ms左右。利用这种经皮给药仪对盐酸格拉司琼和双氯芬酸钠等离子型药物离体和在体经皮促渗实验(Sintov等，J Control. Rel. ；89，311-20，2003)，以及对人生长激素(hGH) (Levin 等，Pharm. Res.，22 (4)，550-5，2005)和质粒 DNA 基因表达(Birchall 等，Int J Pharm. ；312(1-2) =15-23,2006)的经皮释放均有显著性效果。
经皮给药电穿孔存在一些缺点(1)脉冲电极需要与皮肤接触，高压脉冲直接作用在皮肤上提高了脉冲电刺激的几率，使临床应用受到限制；( 缺乏促进药物经皮渗透的专一电脉冲参数，使脉冲电压、脉冲时间、脉冲数、脉冲率等参数的组合范围太大，难以掌握规律；C3)缺乏电脉冲参数控制药物经皮渗透率的方法。
电脉冲能量和皮肤电阻抗与药物经皮渗透率有相关性。我们的实验研究表明脉冲电场能量对药物经皮渗透率有很大影响(侯海峰，浙江大学硕士学位论文，2006)，尤其是对胰岛素经皮渗透有显著性影响(杨媛媛，浙江大学硕士学位论文，2006)。尽管药物经皮渗透率与电场能量有比例增加特性(Vanbever等，Pharm. Res.，13 (9) :1360 6，1996)，但不是电场能量愈高药物经皮渗透率也愈高，例如，高压短脉冲的促芬太尼经皮渗透率不比低压长脉冲更好(Vanbever等，Pharm. Res.，13(4) =559-65,1996)；当电场能量增加到一定值时，盐酸丁卡因和萘普生经皮渗透率会出现饱和现象(包家立等，仪器仪表学报，21 (5)， 546-550,2000)等。电场能量太高会引起皮肤红肿、发热等不安全因素(Vanbever等， Pharm. Res.，11(11) 1657-62，1994)。
我们的唯象模型分析表明在脉冲电场作用下，皮肤电阻抗与药物经皮渗透率和药物经皮渗透起效时间均有同步变化趋势，药物经皮渗透率与皮肤电阻抗存在显著的相关性(侯海峰，浙江大学硕士学位论文，2006)。Burnette等实验也表明皮肤电阻抗下降与Na+ 渗透的相关系数高达0.99 (J. Pharm. Sci. ；77 (6) ；492-7，1988)。因此，可以推断减小皮肤电阻抗可以提高药物经皮渗透的通透系数，进而提高药物的经皮渗透性。
皮肤电阻抗主要由导电性差的角质层决定。角质层具有两个电学特性(1)角质层电阻抗最大，并且随着电流频率的增高而减小；(2)角质层在直流电场作用下产生极化现象。角质层电阻抗Zm可以用一个电阻Rm和一个电容Cm并联建立其等效电路(Yamamoto 等，Med Biol Eng ； 14 (2) :151 8，
权利要求
1.一种经皮给药电磁导入仪，由信号发生器O)、能量控制器(3)、功率放大器、电极(5)、储药盒(6)组成，信号发生器(2)的输出连接到能量控制器(3)的输入，能量控制器⑶的输出连接到功率放大器⑷的输入，功率放大器⑷的输出连接到电极(5)，电极 (5)埋入于储药盒(6)中，供给药物储存在储药盒(6)内，信号发生器( 输出信号的频率为!3kHz-300MHz。
2.根据权利要求1所述的一种经皮给药电磁导入仪，其特征在于，所述的信号发生器 ⑵由NE555振荡器01)、电容Cl、电位器Rl、正弦波电路(22)、三角波电路(23)、方波电路(M)、锯齿波电路(25)、数据选择器06)和开关Kl组成，通过调节电位器Rl控制信号发生器(2)输出频率，通过开关Kl选择正弦波、三角波、方波和锯齿波信号。
3.根据权利要求1所述的一种经皮给药电磁导入仪，其特征在于，所述的能量控制器(3)由它激振荡器(31)和电位器R2组成，其中它激振荡器(31)的输入与信号发生器(2) 的输出连接，其两个相位相反的输出Q和0分别与功率放大器⑷的输入连接，所述的电位器R2，用于调节功率放大器⑷输入端R的电位和输出功率，电位范围为liiO.SV之间，功率范围在0. 1-6W之间。
4.根据权利要求1所述的一种经皮给药电磁导入仪，其特征在于，所述的功率放大器(4)由推挽式功率放大器(41)、互感器02)组成，推挽式功率放大器Gl)的两个输入Q和 Q分别与能量控制器⑶两个输出Q和Q连接，另一个输入R与能量控制器⑶中的电位器 R2连接，所述的互感器G2)原边与推挽式功率放大器Gl)两个推挽三极管Tl和T2的集电极连接，副边与电极(5)的两个电极板连接。
5.根据权利要求1所述的一种经皮给药电磁导入仪，其特征在于，所述的电极( 的两个电极板敞开面向皮肤(1)。
6.根据权利要求1所述的一种经皮给药电磁导入仪，其特征在于，所述的储药盒(6) 由机壳(61)和渗透膜(6 组成，机壳(61)与皮肤(1)接触的一面无壳架，而是用渗透膜 (62)替代，药物和电极(5)放置在机壳(62)内，电极(5)距离皮肤表面l_5mm，药物充盈于整个机壳(62)内。
全文摘要
经皮给药电磁导入仪包括信号发生器、能量控制器、功率放大器、电极、储药盒组成。信号发生器的输出连接到能量控制器的输入，能量控制器的输出连接到功率放大器的输入，功率放大器的输出连接到电极，电极埋入于储药盒中，供给药物储存在储药盒内，带有电极的储药盒放置于皮肤表面。这种仪器的用途是促进药物经皮渗透，有益之处在于(1)电极距离皮肤表面1-5mm，不直接接触皮肤，避免皮肤的电刺激；(2)电位器R2调节电磁场功率，实现用电磁能量控制药物经皮渗透率；(3)电位器R1调节电磁场频率，实现用电磁频率控制皮肤电阻抗，以改善皮肤的药物渗透特性。
文档编号A61M37/00GK102512753SQ20111043620
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月22日 优先权日2011年12月22日
发明者冀倩倩, 包家立 申请人:浙江大学