专利名称：噁嗪衍生物及其在治疗神经病症中的用途的制作方法
噁嗪衍生物及其在治疗神经病症中的用途阿尔茨海默氏病是ー种破坏性的神经变性病症。其散发形式影响老年群体(在年龄大于75岁时发病率急剧上升)，此外，还有多种家族形式在四十或五十岁时发病。病理学上，该病症的特征是在患者脑部存在细胞外老年斑以及细胞内的神经原纤维缠结。老年斑的核心成分为小的4kDa的淀粉样肽。其由大的跨膜蛋白、即淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解作用产生。APP被β-分泌酶(BACE-I)裂解释放出可溶性ΑΡΡ-β片段，而长度为99个氨基酸的C-末端仍系留在细胞膜上。随后该C-末端片段经Y-分泌酶(一种细胞膜多酶复合物)蛋白水解，产生多种不同长度的淀粉样肽，主要为40和42个氨基酸长(HardyJ, Selkoe DJ(2002)Science ;297(5580) :353-356)。在病态情况下，如果此类多肽的产生速率増加，或者它们从脑部的除去受到干扰，那么增加的脑部淀粉样肽浓度将导致形成低聚物、原纤维并最终导致斑块的形成(FarrisW，等(2007) Am. J. Pathol. ；171 (1) :241-251)。已经证实，脑部淀粉样肽及斑块的·沉积是阿尔茨海默氏病发病机理的第一个可测量事件，且为突触、突触触点和神经元減少的触发器(Grimmer T,等(2009) Neurobiology of Aging ；30 (12) :1902-1909)。大量神经兀减少导致脑部萎縮，随后是认知能力、记忆力、定位能力和进行日常生活工作能力的损伤，即临床表现为痴呆(Okello A，等(2009) Neurology ;73 (10) :754-760)。BACE-I，也被称为Asp2或Memapsin 2，是ー种在神经元中大量表达的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其与其底物APP—起共同存在于高尔基体和内吞区室中(Willem M，LammichS，Haass C(2009) Semin. Cell Dev. Biol ;20 (2) : 175-182)。小鼠基因敲除研究证明，尽管动物健康且能生育，但是淀粉样肽形成缺失(Ohno M,等(2007) Neurobiol. Dis. ；26 (I)134-145)。在APP过量表达的小鼠中BACE-I的基因切除证实斑块形成缺失并且认知能力不足发生逆转(Ohno M，等(2004)Neuron ;41 (I) :27-33)。散发阿尔茨海默氏病患者脑中BACE-I 水平升高(Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest. ；69(1) :8-12)。总之，这些发现表明，BACE-I的抑制可能是阿尔茨海默氏病治疗的有利策略。本发明涉及新的具有BACE抑制活性的-恶嗪衍生物、其制备方法、其医药用途以及包含它们的药物。更具体地讲，在第一个方面，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物
ノ0\
H R1 E1Z 'E2
R2\ パふ'\ノ\ ジ"^\
N NH,
又；9 (|)·
R4其中X 是 O 或 S ;R1是氧;氰基;齒素;(Cu)烧基;齒素-(Cu)烧基；(Cu)烧氧基;齒素-(Cu)烧氧基；(c卜8)焼硫基；齒素- (Cu)焼硫基；(C1-S)焼氧基- (Cu)焼基；(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼氧基;(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼硫基;(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼基;(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼氧基；(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼硫基；(C2—8)链稀基或(C2—8)块基；R2是芳基、杂芳基或非芳族杂环基G1，其中基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代氰!基、硝基、氣基、氣基擬基、氣基-(Cp8)焼基、(Cp4)焼基-氣基-(Cu)烷基、ニ (Ch)烷基-氨基-(Cu)焼基、卤素、(C^8)烷基、卤素-(Cu)烷基、羟基、氧代、(C1-S)焼氧基、齒素-(C1-S)焼氧基、(C1-S)焼硫基、齒素-(C1-S)焼硫基、(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼基、(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼氧基、(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼硫基、(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼基、(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼氧基、(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼硫基、(C2—8)链稀基、(C2_8)炔基、(c2—8)链烯氧基、(c2—8)炔氧基，以及(c3—8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基G2，其中基团G2任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代氰基、氨基羰基、齒素、(C1-S)焼基、齒素-(C1-S)焼基、轻基、(C1-S)焼氧基、齒素-(C1-S)焼氧基、(C1-S)焼硫基、齒素-(C1J焼硫基、(C卜8)焼氧基-(Cu)焼基、(C卜8)焼氧基-(C1-S)焼氧基、(C1-S)·焼氧基-(C1-S)焼硫基、(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼基、(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼氧基、(C1-S)焼硫基-(。卜8)烷硫基、(C2_8)链烯基和(C2_8)炔基；R3是氣;氰基;齒素;(Cu)焼基；齒素- (Cu)焼基；(C1J焼氧基；齒素- (Cu)焼氧基;(C1-S)焼硫基;齒素-(C1-S)焼硫基;(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼基;(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼氧基;(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼硫基;(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼基;(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼氧基；(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼硫基；(C2—8)链稀基或(C2—8)块基；或者R4是氣;氰基;齒素;(Cu)焼基;齒素-(Cu)焼基；(C1J焼氧基;齒素-(Cu)焼氧基;(C1-S)焼硫基;齒素-(C1-S)焼硫基;(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼基;(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼氧基;(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼硫基;(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼基;(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼氧基；(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼硫基；(C2—8)链稀基或(C2—8)块基；且R5是氣;氰基;齒素;(Cu)焼基；齒素- (Cu)焼基；(C1J焼氧基；齒素- (Cu)焼氧基;(C1-S)焼硫基;齒素-(C1-S)焼硫基;(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼基;(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼氧基;(C1-S)焼氧基-(C1-S)焼硫基;(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼基;(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼氧基；(C1-S)焼硫基-(C1-S)焼硫基；(C2—8)链稀基或(C2—8)块基；或者R4 和 R5 合在一起是-C(H) = C(H)-C(H) = C(H)-或(C^8)亚烷基，其中(C^8)亚烷基的I或2个-CH2-环成员任选地被独立地选自下列的杂环成员代替〔NOD-.-NKQ—8)焼基]_、_0-、-S-、-S ( = O)_ 或-S ( = O) 2-；R6是氢；(Cu)烷基；卤素-(C1J烷基；羟基-(C1J烷基；(CV8)烷氧基-(C1J烷基；巯基-(Cu)烷基；(Cu)烷硫基-(Cu)烷基；氨基-(Cu)烷基;N-(Cu)烷基氨基-(C1J烷基；在N，N-ニ-[(Cu)烷基]氨基部分有两个相同或不同的(Cd烷基部分的N，N- ニ - [ (C^8)焼基]氨基-(C^8)烷基；(C2_8)链烯基或(C2_8)炔基；E1 是-C (R7) (R8)-或-C (R7) (R8) -C (R9) (R10)-；E2 是-C (R11) (R12)-或-C (R11) (R12) -C (R13) (R14) _ ;或者
R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(CV8)烷基、卤素-(CV8)烷基、(C1J烷氧基-U烷基和(C1^8)烷硫基-(CV8)烷基；或者R7和R8合在一起是氧代或-CH2-CH2-；或者R9和R1。各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1J烷基、卤素-(CV8)烷基、(C1J烷氧基-U烷基和(C1^8)烷硫基-(CV8)烷基；或者R9和Rltl合在一起是氧代或-CH2-CH2-；
·
或者R11和R12各自独立地选自氧、氛基、齒素、(Cu)烧基、齒素-(C1-S)烧基、((V8)烧氧基-D烷基和(C1^8)烷硫基-(CV8)烷基；或者R11和R12合在一起是氧代或-CH2-CH2-;并且或者R13和R14各自独立地选自氧、氛基、齒素、(Cu)烧基、齒素-(Cu)烧基、((V8)烧氧基-(C1J烷基和(C1^8)烷硫基-(CV8)烷基；或者R13和R14合在一起是氧代或-CH2-CH2-O在第二个方面，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐
2.根据权利要求I的化合物或其可药用盐，其中X是O。
3.根据权利要求I或2的化合物或其可药用盐，其中R1是氢。
4.根据权利要求I至3中任ー项的化合物或其可药用盐，其中R2是杂芳基或芳基，其任选地被1、2、3或4个独立地选自下列基团的取代基取代氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-U烷基、(Ch)烷基-氨基-(CV8)烷基、ニ (Ch)烷基-氨基-(C1J烷基、卤素、(C^8)烧基、齒素-(Cu)烧基、轻基、氧代、(Cト8)烧氧基、1 素-(CV8)烧氧基、(Cト8)烧硫基、齒素-(C1-S)烧硫基、(C1-S)烧氧基-(C1-S)烧基、(C1-S)烧氧基-(C1-S)烧氧基、(C1-S)烧氧基-(C1-S)烧硫基、(C1-S)烧硫基-(C1-S)烧基、(C1-S)烧硫基-(C1-S)烧氧基、(C1-S)烧硫基-(Cb)烷硫基、(C2_8)链烯基、(C2_8)炔基、(C2_8)链烯氧基和(C2_8)炔氧基。
5.根据权利要求I至3中任ー项的化合物或其可药用盐，其中R2是被1、2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，并且其中一个取代基相对于酰胺连接基而言位于吡啶基或吡嗪基的对位且所述取代基独立地选自氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(Cu)烷基、(CV4)烷基-氨基-(C1J烷基、ニ U烷基-氨基-(C1J烷基、南素、(C1J烷基、卤素-(C1J烷基、轻基、氧代、(C1-S)烧氧基、1 -(C1-S)烧氧基、(C1-S)烧硫基、1 -(C1-S)烧硫基、(C1-S)烧氧基-(C1-S)烧基、(C1-S)烧氧基-(C1-S)烧氧基、(C1-S)烧氧基-(C1-S)烧硫基、(C1-S)烧硫基-(C1-S)烧基、(C1-S)烧硫基-(C1-S)烧氧基、(C1-S)烧硫基-(C1-S)烧硫基、(C2_8)链稀基、(c2_8)炔基、(c2_8)链烯氧基和(c2_8)炔氧基。
6.根据权利要求I至3中任ー项的化合物或其可药用盐，其中R2是被1、2、3或4个取代基取代的吡啶基或吡嗪基，并且其中一个取代基相对于酰胺连接基而言位于吡啶基或吡嚷基的对位且所述取代基独立地选自氣、氰 基、齒素、(C1-J烧基、氣化(C1J烧基、((V6)烧氧基、(C1-J烧氧基-((V6)烧氧基、齒素-((V6)烧基和(c2_6)块氧基。
7.根据权利要求I至6中任ー项的化合物或其可药用盐，其中R3是氢。
8.根据权利要求I至7中任ー项的化合物或其可药用盐，其中R4是氢或卤素。
9.根据权利要求I至8中任ー项的化合物或其可药用盐，其中R5是氢或卤素。
10.根据权利要求I至9中任ー项的化合物或其可药用盐，其中R6是(C1J烷基或卤素-(C^3)烧基。
11.根据权利要求I至10中任ー项的化合物或其可药用盐，其中E1是-CH2-。
12.根据权利要求I至11中任ー项的化合物或其可药用盐，其中E2i-C(Rn)(R12)-且R11和R12各自独立地选自氢、(Cd烷基和卤素-(CV3)烷基。
13.根据权利要求I的化合物或其可药用盐，该化合物选自 呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢-2H-[1，4]-恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4] P恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢-2H-[1,4] ”恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(⑶-5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢-2H-[1,4] P恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 2-甲基-P恶唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] w恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6_ ニ氢_2H_[1，4] ·恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4] P恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基_3_甲基_3，6_ ニ氢_2H_[1，4] P恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 3_氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4] ”恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺；. 2,5-ニ甲基-'1恶唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4] 口恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]n 恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4] i 恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢-2H-[1，4] @恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4] w恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-(3-三氟甲基-吡唑-I-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4]双恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-(3-甲基-吡唑-I-基)-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6_ ニ氢_2H_[1，4]-恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6_ニ氢-2H-[1，4] ^嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢-2H-[1,4] P恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4] n 恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4] 恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]P恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4] P恶嗪-3 -基)-苯基]-酰胺； 5_三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]嚆嗪-3-基)-苯基]-酰胺； N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢-2H- [ I，4]-恶嗪-3-基)-苯基]-4-溴-苯甲酰胺； 5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4] n 恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢-2H- [1,4]噶嗪-3-基)-苯基]-烟酰胺； 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢-2H-[1，4]踩恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4] ^恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]嚅嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]嘴嗪-3-基)-5-氯-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]，恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[1,4]嚅嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[1,4] 恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]嚆嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] ^嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4] P恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5_三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] ^嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢-2H-[1,4] ^嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5_氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] ^嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4] P恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R) -5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢-2H-[1,4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R) -5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢-2H-[1,4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 3-氯-5- ニ氟甲基-卩比唳-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- ニ氟甲基-3,6- ニ氢-2H_[1,4]贫恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]喝嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]ず恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- ニ 氢 _2H_[1，4]嚅嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- ニ 氢 _2H_[1，4]喝嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺； 5_氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]嗜嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺； 5_三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4]货恶嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺； 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢 _2H_[1，4] ^嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺； 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- ニ 氢 _2H_[1，4] P恶嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺； 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4] ^恶嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺； . 2,5-ニ 甲基-' 恶唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-ニ氢 _2H_[1，4]喁嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺； 2_甲基-嘰唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]囔嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]嗝嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]嗝嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4] P恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]嚆嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 吡啶-2，5- ニ 甲酸 5-酰胺 2-{[3-(5_ 氨基-3-甲基 _3，6_ ニ 氢 _2H_[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺}； 5_溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-ニ甲基-6-三氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[I，4]ず恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-ニ甲基-6-三氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4]傷-3-基)-苯基]-酰胺； 5_溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-ニ甲基-6-三氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[I，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-ニ甲基-6-三氟-甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4]噹嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_氰基-嘧啶-2-甲酸[3- ((3R，6R) _5_氨基-3，6- ニ甲基-6-三氟甲基-3，6- ニ氢-2H-[I，4]ヲ恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((3R ，6R)-5-氨基-3，6-ニ甲基-6-三氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[I，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((31 ，61 )-5-氨基-3，6-ニ甲基-6-三氟-甲基-3,6- ニ氢-2H- [1,4] p恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_氰基-吡啶-2-甲酸[3-((31 ，610-5-氨基-3，6-ニ甲基-6-三氟-甲基-3，6-ニ氢-2H-[1,4] 11恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-(2-甲氧基-こ氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((31 ，610-5-氨基-3，6-ニ甲基-6-三氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[1，4]嚆嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-6-甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]喝嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6S)-5-氨基-3-ニ氟甲基-6-甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_ 溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-6-甲基-3，6-ニ氢 _2H_[1，4]喝嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_ 溴-吡啶-2-甲酸[3-((3S，6R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-6-甲基-3，6-ニ氢 _2H_[1，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3- ニ氟甲基-6，6- ニ甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-ニ氟甲基-6，6-ニ甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[1,4]ず恶嗪-3-基)-2，4-ニ氟-苯基]-酰胺； 5_氰基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]囔嗪_3_基)-2,4- ニ氟-苯基]-酰胺； 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]-恶嗪_3_基)-2,4- ニ氟-苯基]-酰胺； 5_溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] P恶嗪_3_基)-2,4- ニ氟-苯基]-酰胺； 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]喝嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3.5-ニ氯-批P定-2-甲酸[3_(5_氨基-3-氟甲基-3,6- ニ氢-2H_[1,4]贫恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]，恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰 胺； 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]喝嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-氯-4，6- ニ氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基_3_氟甲基-3，6- ニ氢-2H- [1,4] 11恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]喷嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6- ニ氢-2H-[1,4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-ニ氟甲基-2，5，6，7-四氢-[I，4]氧氮杂蕈-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-ニ氟甲基-2，5，6，7-四氢-[I，4]氧氮杂革-5-基)-4-氟-苯基]-酉先胺； 5_氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7_四氢-[1，4]氧氮杂革-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7_四氢-[1，4]氧氮杂輩-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺； N- (3- (3-氨基-6，6- ニ氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂革_5_基)-4-氟苯基)_5_氯卩比唳甲酰胺； 5_溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-ニ氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂蕈_5_基)-4-氟-苯基]-酰胺； 4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[1,4]嚆嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6- ニ氢_2H_[1，4]嚆嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 2_甲基- 恶唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6_ ニ氢_2H_[1，4]嚅嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 2-こ基-!! 恶唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6_ ニ氢_2H_[1，4]嚆嗪-3-基)-苯基]-酰胺；2.5-ニ甲基-P恶唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ニ氢-2H-[1，4]嚅嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]喝嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5_溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] ^嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5-(2-甲氧基-こ氧基)-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]，恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺； 5_ ニ氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] ^嗪-3-基)-苯基]-酰胺； .3，5_ ニ 氣-批 P定 ~2~ 甲酸[3_ ((R) -5-氛基 _3_ ニ氣甲基-3,6- 二氧-2H- [1,4] ^*恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] '^恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； . 3，5- ニ 氟-批 P定-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- ニ氟甲基-3,6- ニ氢-2H- [1,4] p恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]酰胺； 5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4] P恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-氯-4，6- ニ氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4] P恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-4，6- ニ氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基_3_ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4]-恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_ 溴-3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢 _2H_[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6_ ニ氢 _2H_[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R) -5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢-2H-[1,4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-こ氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4]喝嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6_ ニ氢_2H_[1，4]货恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_ ニ氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-(2，2_ ニ氟-こ氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[I，4]，恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-(2，2，2_三氟-こ氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；4-溴-呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6_ ニ氢_2H_[1，4]嚆嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 吡唑并[l，5-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； .2-甲基-嚅唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4]噶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； .2，5-ニ 甲基-1 恶唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； . 5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，.4]贫恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； . 2-こ基- 恶唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] 口恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； .5_ ニ氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； .1-甲基-IH-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； .6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ニ氢-2H-[1，4] 恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； .5-(2-甲氧基-こ氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[I，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； .5-(2-氟-こ氧基)-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢-2H- [ I，.4]囔嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；氯-批卩定-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- ニ氟甲基-3,6- ニ氢-2H_[1,4] ’恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； .5-ニ氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R) -5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[1,4]^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； .5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]噹嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； .5-氯-3-氟-卩比唳-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- ニ氟甲基-3,6- ニ氢-2H_[1,4] 11恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； .5_氯-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6_ ニ氢_2H_[1，4] ^恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； .5-甲基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4]碑恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； . 5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； . 5_氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，I- ψ S-ml 异 -3- ￥攝〔3-((R)-5-MS-3-hpi,s-3,6-h_-2H-〔l,4u !0 -31S )-4-興-Svs ;I- ψ_-4-諶 s-lH-^[l--3- ￥攝〔3l(sl5l__l3lhpi,_l.°°0lh_l2HI〔l,4J 轟#-31 S ) 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3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R) -5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢-2H-[1,4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； I-こ基-IH-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4]货恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢-2H- [ I，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_氨基-2-甲基-'？恶唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4]噹嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-氯-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R) -5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢-2H-[1,4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-异丙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-こ氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_ ニ甲基氨基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4] w恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； . 1,5-ニ 甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[I，4]囔嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢_2H_[1，4]喝嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- ニ氟甲基-3，6- ニ氢-2H- [ I，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-ニ氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[I，4]喝嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[I，4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-(2-甲氧基-こ氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4] K 恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； .3，5-ニ甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R) -5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-(2-甲氧基-こ氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[I，4]，恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 3-氟-5-(2-甲氧基-こ氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4]囔嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5_ 丁-2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基_3_ ニ氟甲基-3，6-ニ氢-2H-[I，4]噶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H-[I，4]噹嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 3-氯-5-氟甲氧基-卩比唳-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- ニ氟甲基-3,6- ニ氢-2H_[1,4]嚅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和 3-氯-5-ニ氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-ニ氟甲基-3，6_ ニ氢-2H- [1,4] p恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
14.制备权利要求I所定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括 a)使游离形式或盐形式的式(II)化合物
15.用作药物的根据权利要求I至13中任ー项的化合物或其可药用盐。
16.用于治疗阿尔茨海默氏病的根据权利要求I至13中任ー项的化合物或其可药用盐。
17.药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的根据权利要求I至13中任ー项的化合物或其可药用盐和药用载体或稀释剂。
18.根据权利要求I至13中任ー项的化合物或其可药用盐在生产用于治疗与β-淀粉样蛋白产生和/或聚集有关的神经性疾病或血管性疾病的药物中的用途。
19.在需要此类治疗的个体中治疗与β_淀粉样蛋白产生和/或聚集有关的神经性疾病或血管性疾病的方法，该方法包括给予该个体治疗有效量的根据权利要求I至13中任一项的化合物或其可药用盐。
20.药物组合产品，该药物组合产品含有用于同时或依次给药的治疗有效量的根据权利要求I至13中任ー项的化合物或其可药用盐和第二种药物。
全文摘要
公开了具有BACE抑制活性的游离形式或盐形式的式(I)的嗪衍生物、其制备方法、其医药用途及含有它们的药物，其中所有的变量如说明书中所定义。
文档编号A61K31/5377GK102666507SQ201180003512
公开日2012年9月12日 申请日期2011年7月13日 优先权日2010年7月13日
发明者H·莫彼茨, H·鲁伊格尔, K·胡尔特, M·廷特尔诺特-布洛姆雷, M·弗雷德里克森, M·沃格特勒, M·沙费尔, M·舍布罗鲁, P·霍尔策, R·M·吕尔恩德, R·拉莫斯, R·马绍尔, S·J·维恩斯特拉, S·巴迪格, U·诺伊曼, 刘辉, 李磊, 熊欣 申请人:诺瓦提斯公司