专利名称：缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及缓释制剂，其控制活性成分从制剂的释放并且实现稳定的和持续的释放。
背景技术：
缓释制剂是有用的制剂，其能够降低给药频率并且控制药剂在血液中的浓度以便维持药效。例如，使用缓释制剂可以将药剂例如布洛芬(半衰期2小时)或盐酸苯丙醇胺(半衰期4小时)的给药频率从每天三次(通常必需的次数)降低到每天两次。而且，使用缓释制剂可以控制药剂例如茶碱在血液中的浓度以便获得副作用的减少和长时间的药效，其中该药剂具有在其中发挥药效或出现副作用的窄的浓度范围。作为获得这种缓释制剂的一种方法，建议使用水溶性聚合物作为缓释基质的水凝胶基质(专利文献I至4)。4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3 (2H)-哒嗪酮(以 下简写为“化合物A”)或其药用可接受的盐是对磷酸二酯酶III酶具有抑制效果的化合物，并且已经显示出作为治疗药物用于例如哮喘的疾病的远大前途(专利文献5)。然而，该化合物受到经由肝的首过效应的极大影响并且具有在血浆中约I. 5小时的非常短的半衰期。而且，由于众所周知磷酸二酯酶III酶存在于许多内脏中，需要适当地控制化合物在血浆中的浓度以便同时获得它的活性并且避免副作用的发生。因此，优选地，用于化合物A或它的药用可接受的盐的缓释制剂降低化合物A的血浆最大浓度(Cmax)并且长时间维持血浆中的有效浓度。另一方面，化合物A的药用可接受的盐降低在约4. O或更高的pH范围的它在水中的溶解度，并且大约在类似于肠道环境的中性PH范围变得溶解性相当差。因此，产生以下问题含有化合物A的药用可接受的盐的制剂在口服给予后的溶解方面是差的并且在对犬的可吸收性方面是低的，即，在禁食状态的生物利用度为约10%。为了改进这种差的溶解和可吸收性，已经发现有机酸例如柠檬酸，酒石酸，苹果酸，富马酸，丙二酸、琥珀酸或马来酸与化合物A的药用可接受的盐一起存在而得到这样的制剂，其实现立即释放(专利文献6)。也已经发现，当有机酸例如柠檬酸，酒石酸，苹果酸，富马酸，丙二酸、琥珀酸或马来酸与化合物A的药用可接受的盐一起存在，并且水凝胶基质例如羧基乙烯基聚合物与此混合时，化合物A从制剂中的溶解可以独立于pH而控制(专利文献7)。然而，这样得到的制剂仅仅延迟化合物A的达到最大血浆浓度的时间(Tmax)，在缓释制剂必需的性能，即，Cfflax的降低和血浆中有效浓度的维持方面，是不足的。引用列表 专利文献
[专利文献 I] JP 63-215620 A [专利文献 2] JP 62-120315 A [专利文献 3] WO 1998/041210 [专利文献 4] JP 06-330524 A[专利文献 5] WO 1991/016314 [专利文献 6] JP 10-273440 A [专利文献 7] WO 2007/023729。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供缓释制剂，其显示独立于PH的化合物A的溶解。本发明的另一个目的是提供缓释制剂，其能够控制化合物A的Cmax至适当的量并且因此能够维持化合物A在血浆中的水平至这样的水平达长时间，在所述水平药效可以被期望。解决问题的方法
令人惊奇地，本发明人发现上述问题可以通过将化合物A的药用可接受的盐与羟丙甲 纤维素混合而解决。也就是说，本发明提供以下内容
(1)缓释制剂，其特征为，该缓释制剂包含4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-批啶基甲基氨基)-3(2H)_哒嗪酮的药用可接受的盐和羟丙甲纤维素，且在该缓释制剂中含有数量小于I质量％的有机酸；
(2)根据权利要求I的缓释制剂，其特征为进一步包含药用可接受的惰性载体；
(3)根据权利要求I或2的缓释制剂，其特征为，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5- (3-吡啶基甲基氨基)-3 (2H)-哒嗪酮的药用可接受的盐是盐酸盐；
(4)根据权利要求I至3中任何一项的缓释制剂，其特征为，含有数量为O.5质量％或更少的有机酸，基于总制剂；或
(5)根据权利要求I至4中任何一项的缓释制剂，其特征为不包含有机酸。发明的有益效果
本发明的缓释制剂独立于PH成功溶解化合物A，尽管化合物A具有依赖于pH的溶解度。而且，当本发明的制剂口服给予时，化合物A的Cmax被控制至适当的量，并且化合物A在血浆中的水平可以维持至这样的水平达长时间，在所述水平药效可以被期望。
图I显示实施例I的缓释制剂的溶解测试结果(均值土SD，n=3)。图2显示对比例I的缓释制剂的溶解测试结果(均值土SD，n=3)。图3显示对比例2的制剂的溶解测试结果(均值土 SD，n=3)。图4显示对比例3的缓释制剂的溶解测试结果(均值土SD，n=3)。图5显示对比例4的缓释制剂的溶解测试结果(均值土 SD，n=3)。图6显示对比例5的缓释制剂的溶解测试结果(均值土 SD，n=3)。图7显示对比例6的缓释制剂的溶解测试结果(均值土 SD，n=3)。图8显示对比例7的缓释制剂的溶解测试结果(均值土SD，n=3)。图9显示实施例7，实施例8和对比例10的缓释制剂的溶解测试结果(均值土SD，n=3)。图10显示对比例11-15的缓释制剂的溶解测试结果(均值土 SD，n=3)。
图11显示实施例9-11的缓释制剂的溶解测试结果(均值土 SD，n=3)。图12显示实施例12-14的缓释制剂的溶解测试结果(均值土 SD，n=3)。图13显示口服给予犬实施例2或3的缓释制剂或对比例8的普通制剂后化合物A的血浆浓度曲线(均值土SD，n=8)。图14显示口服给予犬实施例4，5或6的缓释制剂或对比例9的普通制剂后化合物A的血浆浓度曲线(均值土SD，n=8)。
具体实施方案本发明的缓释制剂包含化合物A的药用可接受的盐，其是活性成分。化合物A的药用可接受的盐没有特别地限制，但优选无机酸盐，更优选强无机酸盐，还优选盐酸盐，硫酸盐或硝酸盐，和最优选盐酸盐。除了化合物A的药用可接受的盐，本发明的缓释制剂包含 羟丙甲纤维素作为水凝胶基质(其通常表示水溶胀聚合物)。在本发明中，“羟丙甲纤维素”和羟丙基甲基纤维素是同义的，其是纤维素的甲基醚和羟丙基醚的混合醚。在本发明中，可以使用对于甲氧基和羟丙基具有各种取代度的羟丙甲纤维素。羟丙甲纤维素的典型实例是1828，2208，2906和2910的取代度类型(例如，参见日本药典第15版，887页)，它们中的任何一个可用于本发明的缓释制剂，但优选2208或2910的取代度类型。而且，可以使用具有各种粘度的羟丙甲纤维素，但优选具有50-10, OOOmPa · s的粘度的羟丙甲纤维素。在本发明中，羟丙甲纤维素在缓释制剂中的含量优选地是10-90质量％，更优选50-70质量％。羟丙甲纤维素的量可以随基质的粘度而变化。例如，当羟丙甲纤维素具有50-100mPa · s的粘度时，它的量优选为40-90质量％，当羟丙甲纤维素具有4，000-100, OOOmPa · s的粘度时，它的量优选为10-40质量％。优选地，本发明的缓释制剂基本上不包含有机酸。化合物A或其药用可接受的盐大致在类似于肠道环境的pH范围在水中的溶解度是非常差的。然而，令人惊奇地，本发明的缓释制剂通过不添加例如柠檬酸，酒石酸，苹果酸，富马酸，丙二酸、琥珀酸和马来酸的有机酸而获得期望的溶解和可吸收性，这对于改进溶解度期望是有效的。在本文中，“基本上不包含有机酸”是指有机酸不以这样的量含有以致上述化合物A或其药用可接受的盐允许实现改进的溶解度。尽管优选一点也不含有有机酸，但是有机酸可以以这样少的量含有，使得化合物A或其药用可接受的盐的溶解度未受影响。当有机酸以少量含有时，该量优选小于I质量％，更优选O. 5质量％或更少,按缓释制剂计。在本发明中，惰性载体可以任选地被添加到缓释制剂，并且可以通过常规方法作为粒化药物，粉末化药物，封装药物，片剂等提供。在本发明中，“惰性载体”表示除水凝胶基质以外，与药剂一起包含于制剂中但不显示药效的组分。例如，惰性载体包括赋形剂，润滑齐 ，崩解剂，粘结剂，抗氧化剂，包衣剂，颜料，增香剂，表面活性剂，增塑剂等。作为用于本发明的赋形剂，例如，可以单独地使用以下物质或者以选自以下物质中的两种或更多种组合的方式使用乳糖，结晶纤维素，蔗糖，糖粉，粒状糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨(糖)醇，玉米淀粉，淀粉，阿拉伯胶，糊精，支链淀粉(pullulan),轻质无水娃酸,低取代的羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，合成硅酸铝，和铝镁硅酸盐(aluminum magnesiummetasilicate)。
作为用于本发明的润滑剂，例如，可以单独地使用以下物质或者以选自以下物质中的两种或更多种组合的方式使用硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，滑石(talc)，轻质无水娃酸，胶态二氧化娃，合成娃酸招，娃酸招镁(magnesium aluminometasilicate),磷酸氢钙，和无水磷酸氢钙。给予本发明缓释制剂的方式没有特别地限制。除口服给予外，必要时可适当选择肠胃外药剂例如栓剂，气雾剂等。优选口服给予。本发明的缓释制剂可以独立于pH溶解化合物A，尽管化合物A具有依赖于pH的溶解度。因此，当制剂口服给予患者时，药剂的溶解速率不因消化道中消化液的性能而改变，因此在个体中和个体之间的血浆中的药剂浓度的变化性可以被最小化。而且，当制剂口服给予时，化合物A的Cmax可以被控制至适当的量。如果Cmax上升至不必要的水平，副作用发生的风险增加。作为由于化合物A的副作用，脉搏率的增加等是预计的。因此，优选维持这样的血浆中的浓度，其中这样的副作用不发生并且只有药效可以被预期。
而且，当本发明的制剂口服给予时，血浆中的有效浓度可以被长期维持。由于化合物A往往通过代谢而分解，已经预期通过本发明的缓释制剂长期维持血浆中的浓度是困难的。然而，出人意料地，根据本发明可以获得化合物A的生物体的良好的可吸收性。
实施例(实施例1-3)
通过使用直接压片方法将表I中所示的配方(每一片)压缩成形来制备重量130mg/片和凸面(convex)直径7mm的片剂。本文中，具有取代度2208的MET0L0SE90SH-100SR(Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd.)用作羟丙甲纤维素，FLOW LAC100 (MeggleJapan Co. , Ltd.)用作乳糖水合物，Adsolider 101 (Freund Corporation)用作轻质无水娃酸，和由Taihei Chemical Industrial Co. , Ltd.生产的一种用作硬脂酸镁。[表 I]
权利要求
1.缓释制剂，其特征为，该缓释制剂包含4-溴-6_[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-批啶基甲基氨基)-3(2H)_哒嗪酮的药用可接受的盐和羟丙甲纤维素，且有机酸在该缓释制齐U中以小于I质量％的数量混合。
2.根据权利要求I的缓释制剂，其特征为进一步包含药用可接受的惰性载体。
3.根据权利要求I或2的缓释制剂，其特征为，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5- (3-吡啶基甲基氨基)-3 (2H)-哒嗪酮的药用可接受的盐是盐酸盐。
4.根据权利要求I至3中任何一项的缓释制剂，其特征为，有机酸以O.5质量％或更少的量混合，基于总制剂。
5.根据权利要求I至4中任何一项的缓释制剂，其特征为不包含有机酸。
全文摘要
公开了缓释制剂，其以pH独立的方式释放难溶性药剂。还公开了这样的缓释制剂，其能够控制药剂的Cmax至适当的量并且因此能够维持药剂在血液中的水平至这样的水平达长时间，在所述水平药效可以被期望。具体地，公开了缓释制剂，其特征为，包含4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-哒嗪酮的药用可接受的盐，和羟丙甲纤维素。有机酸在缓释制剂中以小于1质量%的量混合。
文档编号A61K47/38GK102740855SQ201180009310
公开日2012年10月17日 申请日期2011年2月10日 优先权日2010年2月12日
发明者上木户伸吉, 伊藤修正, 平泽宪幸, 田崎昌彦 申请人:大正制药株式会社, 日产化学工业株式会社