专利名称:利鲁唑在治疗或预防抗癌药的副作用中的用途的制作方法
利鲁唑在治疗或预防抗癌药的副作用中的用途本发明涉及用于治疗或预防与给予具有神经毒性作用的抗癌药相关的副作用的利鲁唑,所述抗癌药例如钼盐、紫杉烷和长春花生物碱。利鲁唑由Avent i s销售的商品名为R i丨ute k 的利鲁唑目前用于在患有肌萎缩性侧索硬化的患者中延长寿命或延迟辅助机械通气的使用(Miller等人Neurology 200973:1218-26)。奥沙利钼奥沙利钼是抗肿瘤的细胞毒性化合物,其由与1,2- 二氨基己烷(DACH)和草酸基络合的钼原子组成。除了其他方面,其还用于治疗结直肠癌。其最近还被用于治疗晚期 转移性结直肠癌(Baker, Rev Gastroenterol Disord. 2003 3:31-8; Screnci 等人,Br JCancer 2000 82:966-72)并且还已经显示出在其他癌症中的活性卵巢癌、乳腺癌、肺癌(Muggia, Semin Oncol. 2004 31:17-24; Petit 等人,Anticancer Drugs. 2006 17:337-43)。神经毒性是这种分子的常见副作用并且这种作用通常以两种形式发生急性和慢性。急性神经毒性的特征为由具有或没有感觉异常的寒冷诱导的末梢感觉迟钝的快速发作(Gamelin 等人,Semin Oncol. 2002 29:21-33; Lehky 等人,Muscle Nerve. 200429:387-92),和肌肉病症肌强直、痉挛、影响腿、手和颌并抑制移动的持久的肌颤(Grolleau 等人,JNeurophysiol. 2001 85:2293-7)。约 85% 至 95% 的治疗的患者发展这些症状,其在输液期间开始并且持续第一个24至48小时。这种急性神经毒性的强度依赖于奥沙利钼的血浆浓度,并且因此预防浓度峰值是适当的(Grothey, Clin Colorectal Cancer. 2005 5:S38_S46)。在约一周内发生症状的分解,但在下一次输液中症状再次出现。与其他钼源药物相比,由于这种急性神经毒性,奥沙利钼的神经毒性曲线是特别的。在具有这样的急性症状的患者中,研究已经表明很少有轴索变性,这表示奥沙利钼对感觉神经元和运动神经元的特定作用。在首次治疗后观察到的问题的强度并且特别是对寒冷的超敏性是神经毒性的标志。慢性和累积性外周神经毒性被认为是奥沙利钼的剂量限制性副作用并且可以导致治疗中断。神经毒性的症状能够包括外周感觉神经病、感官缺损、感觉性共济失调和/或良好感觉运动协调缺陷(d6ficit de coordination fine sensori-motrice)。在 780mg/m2至850mg/m2的累积剂量后,神经病在约10%至15%的患者中渐进地发展,相当于在85mg/m2的剂量下的约六个循环(Gamelin等人,Semin Oncol. 2002 29:21-33)。外周感觉神经病以失去感觉的末梢感觉迟钝和感觉异常(手、足、脚趾)的形式出现。感觉神经病、感觉性共济失调和/或良好感觉运动协调缺陷导致书写、持物等方面出现问题。感觉神经病的发展与累积的奥沙利钼剂量有关(Wilson等人,J Clin Oncol. 2002 20:1767-74)。动物研究使得能够开发由单次灌注奥沙利钼诱导的神经毒性模型,其具有在人类中观察到的主要症状,特别是对寒冷的超敏性(Ling等人,Toxicology. 2007234:176-84; Ling 等人,Pain. 2007 128:225-34)。更通常地,神经毒性是许多抗癌药共同的副作用。因此,紫杉烷和长春新碱诱导人的神经病(Quastoff 和 Hartung, J Neurol. 2002 249:9-17; Stillman 和 Cata, Curr PainHeadache Rep. 2006 18:321-324; Park 等人,Curr Med Chem. 2008 15:3081-3094)。因此亟需能够治疗或预防由抗癌药,特别是诱导神经毒性的抗癌药导致的副作用的化合物。发明描述已经发现利鲁唑能够预防与给予奥沙利钼相关的副作用的出现。更具体地,本发明人评价了利鲁唑降低寒冷超敏性现象的能力。在动物模型中,发现利鲁唑能够纠正由奥沙利钼诱导的寒冷超敏性。这种重要作用导致我们预期利鲁唑对所有感觉症状,特别是在给予人奥沙利钼期间观察到的神经毒性的有益作用。
因此,本发明的第一方面涉及用于治疗或预防由抗癌药诱导的副作用,特别是神经毒性的通式(I)化合物,以及所述化合物的药物可接受的盐
权利要求
1.用于治疗或预防由抗癌药诱导的副作用的通式(I)化合物,以及所述化合物的药物可接受的盐
2.如权利要求I所述的化合物,其中所述由抗癌药诱导的副作用是神经毒性。
3.如权利要求2所述的化合物,其中所述由抗癌药诱导的副作用是对寒冷的超敏性。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物,其中所述抗癌药为钼盐、紫杉烷或长春花生物碱。
5.如权利要求4所述的化合物,其中所述抗癌药为奥沙利钼、顺钼或卡钼。
6.如权利要求5所述的化合物,其中所述抗癌药为奥沙利钼。
7.如权利要求4所述的化合物,其中所述抗癌药为长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
8.如权利要求4所述的化合物,其中所述抗癌药为紫杉醇或多烯紫杉醇。
9.如权利要求1-8中任一权利要求所述的化合物,其中所述通式(I)化合物为利鲁唑。
10.药物组合物,其包含药物可接受的载体、奥沙利钼和权利要求I所述的通式(I)化合物。
11.如权利要求10所述的组合物,其中所述通式(I)化合物包括利鲁唑。
12.试剂盒,其包含 -药物组合物,其包含药物可接受的载体和权利要求I所述的通式(I)化合物;以及 -第二药物组合物,其包含药物可接受的载体和奥沙利钼, 所述试剂盒用于在癌症的治疗或预防中同时或相继使用所述第一和第二药物组合物。
13.如权利要求12所述的试剂盒,其中所述通式(I)化合物包括利鲁唑。
14.治疗或预防由抗癌药诱导的副作用的方法,其包括给予个体治疗有效量的权利要求I所述的通式(I)化合物,其中所述个体为已经被抗癌药治疗的个体,正在被抗癌药治疗的个体,或者将要被抗癌药治疗的个体。
15.治疗或预防癌症的方法,所述方法包括给予治疗有效量的权利要求I所述的通式(I)化合物以及抗癌药。
16.鉴定适于治疗或预防由钼盐诱导的副作用的化合物的筛选方法,其中所述方法包括下列步骤 a)给予非人动物模型抗癌药; b)给予非人动物模型抗癌药和包括苯并噻唑骨架的合成利鲁唑类似物; c)检测由步骤(a)和(b)中动物模型中的抗癌药诱导的副作用; d)比较在步骤(a)的动物模型中检测的副作用和在步骤(b)的动物模型中检测的副作用;以及, e)处死已经用于步骤(a)和(b)的动物 其中与无所述合成利鲁唑类似物的情况下检测的副作用相比,在有所述合成利鲁唑类似物的情况下,检测到的副作用显著较低,表明所述合成利鲁唑类似物适于治疗或预防由所述抗癌药诱导 的副作用。
全文摘要
本发明涉及用于治疗或预防与给予具有神经毒性作用的抗癌药相关的副作用的利鲁唑,所述抗癌药例如铂盐、紫杉烷和长春花生物碱。
文档编号A61K31/428GK102917701SQ201180012116
公开日2013年2月6日 申请日期2011年3月2日 优先权日2010年3月2日
发明者杰罗姆·巴斯罗莱斯, 阿波德尔克里姆·阿罗伊, 迈克尔·拉顿斯基, 阿兰·艾斯查列尔 申请人:奥佛涅-克莱蒙第一大学