专利名称：作为脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的三唑酮，其为脂肪酸合成酶(FAS)的抑制剂，涉及含有它们的药物组合物，涉及它们的制备方法，以及涉及它们在治疗癌症中的用途。
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背景技术：
脂肪酸在许多细胞过程中起重要作用，包括膜的结构单元、定向膜蛋白的锚定、合成脂质第二信使的前体以及作为储存能量的媒介，Menendez JS和Lupu R, Fattyacid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis,NatureReviews Cancer, 7:763-777 (2007) 0脂肪酸既可从饮食中获取，也可从碳水化合物前体从头合成。后者的生物合成受多功能的同二聚的FAS催化。通过使用乙酰 基-Cok作为引物、丙二酰Co-A作为2碳供体以及NADPH作为还原等价物，FAS合成长链月旨肪酸(Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acidsynthase, 39:1045-1053(2004), Asturias FJ等，Structure and molecular organizationof mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232(2005),MaierT 等，Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 yi Resolution, Science311:1258-1262(2006))。在胚胎发育过程中和胎儿肺(其中脂肪酸用于生产肺表面活性剂)中，从头脂肪酸合成是活跃的。在成人中，大多数正常人组织优先从饮食中获取脂肪酸。因此，从头脂肪生成水平和脂肪生成酶的表达水平是低的(Weiss L等，Fatty-acid biosynthesis inman, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, andorgan distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler367(9) :905-912(1986))。相反，许多肿瘤具有高比例的从头脂肪酸合成(Medes G等，Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in NeoplasticTissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29，(1953))。FAS 目前已经显示出在许多癌症类型(包括前列腺癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和肾癌)中过度表达(Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer:new perspectives on its rolein tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000))。在肿瘤与正常细胞中的该差异表达和FAS的功能提供了癌症治疗的新方法，其具有有价值的治疗窗的可能性。药理学和小干扰RNA介导的FAS的抑制已经证明了优先的癌症细胞增殖抑制。此夕卜，这些抑制剂在体外诱导癌症细胞的凋亡，并且在体内在鼠类异种移植模型中延缓人肿瘤的生长(Menendez JS 和 Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7:763-777 (2007))。基于这些发现，认为FAS是抗肿瘤干预的主要潜在靶点。发明概沭本发明涉及式(I)化合物，如下所示
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐， 其中， R1为6-元芳基或杂芳基环，其可被取代或未被取代，其中相邻的取代基可一起形成另一任选被取代的五元或六元环，其含有0-3个杂原子和O至2个双键； 各R3独立地选自1 素、C^6烧基、轻基和烧氧基； K为H或Cp6烧基； R5选自=CV6烷基、C3_7环烷基、-OCV6烷基、c4-6杂环烷基、氨基和烷基氨基； m 为 0-3, η 为 0-1。
2.式⑴化合物，其中所述化合物由式⑴㈧表示
3.式⑴化合物，其中所述化合物由式⑴⑶表示
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为6-元取代的或未取代的芳基环，其中相邻的取代基可一起形成另一任选被取代的五元或六元环，其含有0-3个杂原子和O至2个双键；或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为取代的或未取代的6-元杂芳基环，其中相邻的取代基可一起形成另一任选被取代的五元或六元环，其含有0-3个杂原子和O至2个双键；或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为任选取代的双环，其选自苯并咪唑、喷哚、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、二氢喷哚、咪唑并吡唆、喹啉、氮杂喷哚、异喹啉、异喹诺酮、喹唑啉、萘、二氢茚、茚和吲唑；或其药学上可接受的盐；或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3为氟、氯、羟基、甲氧基或甲基，m为0-1，或其药学上可接受的盐。
8.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为环丙基、乙基、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为环丙基。
11.根据权利要求4的化合物，其中R1为取代的或未取代的吡啶或嘧啶，其中相邻的取代基可一起形成另一任选被取代的五元或六元环，其含有0-3个杂原子和O至2个双键；或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4为H，或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求6的化合物，其中R1为如权利要求5所限定的未取代的双环，或其药学上可接受的盐。
14.治疗癌症的方法，其包括给药需要的人有效量的权利要求1-13中任一项所述的化合物。
15.根据权利要求13的方法，其中所述癌症选自脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨骼和甲状腺的巨细胞瘤。
全文摘要
本发明涉及三唑酮衍生物在调节，特别是抑制脂肪酸合成酶(FAS)的活性或功能中的用途。合适地，本发明涉及三唑酮在治疗癌症中的用途。
文档编号A61K31/41GK102858175SQ201180020145
公开日2013年1月2日 申请日期2011年2月22日 优先权日2010年2月22日
发明者N.D.亚当斯, C.J.阿奎诺, A.M.乔达利, J.M.格尔古罗维科, T.J.凯索, C.A.帕里什, A.J.赖夫, K.维加尔 申请人:葛兰素史密斯克莱有限责任公司