专利名称：3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物I)的药物组合物、制备这种组合物的方法和给予含有该化合物的药物组合物的方法。置量
CFTR是在各种细胞类型中表达的cAMP/ATP介导的阴离子通道，包括吸收和分泌上皮细胞，在这些细胞中，它调节阴离子穿过膜的流量，以及其它离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于保持电解质在整个身体(包括呼吸和消化组织)中的转移 是很关键的。CFTR由大约1480个编码蛋白的氨基酸组成，这种蛋白由串联重复的跨膜结构域构成，各自包含六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合域。两个跨膜结构域通过带有多个磷酸化位点的大的极性调节(R)域连接，这种位点调节通道活性和细胞运输(trafficking)。已经鉴定了编码CFTR的基因，并将其排序(参见Gregory，R. J.等人(1990)Nature 347:382-386; Rich, D. P.等人(1990) Nature 347:358-362)，(Riordan, J.R.等人(1989) Science 245:1066-1073)。这种基因的缺陷导致CFTR的突变，从而导致囊性纤维化(“CF”)，这是在人类当中最常见的致命性遗传疾病。在美国，在每2，500个幼儿当中，囊性纤维化影响大约一个幼儿。在常规美国人口中，高达一千万人携带缺陷基因的单个副本，但没有明显的有害影响。与此相反，带有CF相关基因的两个副本的个体出现虚弱和CF的致命后果，包括慢性肺疾病。在患有囊性纤维化的患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR的突变导致顶端阴离子分泌降低，从而导致离子和流体输送的失调。所导致的阴离子输送的降低有助于粘液在肺中的积聚增加，并且伴有微生物感染，最终导致CF患者死亡。除了呼吸系统疾病之夕卜，CF患者典型地具有胃肠问题和胰腺机能不全，如果未经治疗，会导致死亡。另外，患有囊性纤维化的大部分男性不能生育，并且在患有囊性纤维化的女性当中，生育力降低。与CF相关基因的两个副本的严重后果相反，带有CF相关基因的单个副本的个体对霍乱和脱水(起因于腹泻)的耐受性提高，这也许可以解释CF基因在人群中相对频繁出现的原因。CF染色体的CFTR基因的序列分析展现了导致各种疾病的突变(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346:366-369; Dean, Μ.等人(1990)Cell 61:863:870;和 Kerem,B-S.等人(1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad.Sci. USA 87:8447-8451)。迄今为止，按照科学和医学文献的报道，在CF基因中，已经鉴定了导致1000种以上疾病的突变。最流行的突变是CFTR氨基酸序列的508位缺失苯丙氨酸，并且通常称为Λ F508-CFTR。这种突变出现在大约70%的囊性纤维化的病例中，并且与严重疾病有关。其它突变包括R117H和G551D。在ΛF508-CFTR中缺失残基508妨碍了未成熟(nascent)蛋白正确地折叠。这导致突变蛋白不能脱离ER，从而不能输送至质膜。结果，存在于膜上的通道数目远比在表达野生型CFTR的细胞中所观察到的数目少。除了输送受损之外，突变导致通道门控出现缺陷。膜中的通道数减少和门控缺陷一起导致阴离子穿过上皮的输送降低，从而导致离子和流体输送出现缺陷。(Quinton, P. Μ. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727)。然而，研究表明，即使少于野生型的CFTR，膜中AF508-CFTR的数量减少是功能性的减少。(Dalemans等人(1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning等人，supra; Pasyk and Foskett (1995),J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除了 ΛF508-CFTR之外，导致疾病的 CFTR 的其它突变(其导致运输(trafficking)、合成和/或通道门控出现缺陷)可以被向上或向下调节，改变阴离子分泌，改变疾病发展和/或严重程度。虽然CFTR还输送除了阴离子之外的各种分子，但很明显，这种作用(输送阴离子)代表了输送离子和水穿过上皮的重要机制中的一个要素。其它要素包括上皮Na+通道，ENaC, Na+/2C17K+共同转运体，Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道(负责将氯吸收到细胞中)。这些要素进行合作，通过它们的选择性表达，和在细胞内定位，达到定向输送穿过上皮。通过顶膜上存在的ENaC和CFTR与细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和 Cl—通道的协调作用进行氯吸收。氯从腔面的继发性主动运输导致胞内氯的积聚，其然后通过Cl—通道被动地脱离细胞，导致向量运输。基底外侧表面上排列的Na+/2C17K+共同转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道和腔面上的CFTR通过腔面上的CFTR来协调氯的分泌。因为水本身多半不能主动输送，所以，其依赖于微小的跨上皮渗压梯度(通过钠和氯的总体流动产生)流过上皮。正如以上的讨论，人们相信，AF508-CFTR中缺失残基508可以妨碍未成熟蛋白正确地折叠，导致这种突变蛋白不能脱离ER，从而不能输送至质膜。结果，存在于质膜中的成熟蛋白的数量不足，并且氯在上皮组织内的输送显著地减少。事实上，通过ER机构加工ATP结合盒(ABC)转运体的缺陷内质网(ER)的这种细胞现象不但表明了其是构成CF疾病的基础、而且是构成许多其它孤立性和遗传疾病的基础。使ER机构机能失调的两个途径是丧失与蛋白的ER输出(export)进行连接，导致降解，或这些有缺陷的/折叠错误的蛋白的 ER积聚[Aridor M,等人，Nature Med. , 5 (7), ρρ 745-751 (1999) ; Shastry, B. S.,等人，Neurochem. International, 43, ρρ 1-7 (2003) ; Rutishauser, J.,等人，SwissMed ffkly, 132, ρρ 211-222(2002) ; Morello, JP 等人，TIPS, 21, pp. 466-469 (2000);Bross P.,等人，Human Mut. , 14, pp. 186-198(1999)]。国际PCT公开TO2007056341 公开了 3-(6-(1-(2, 2-二氟苯并[d] [1，3] 二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的盐形式，作为CFTR活性的调节齐[J，由此用于治疗CFTR介导的疾病，例如囊性纤维化。美国专利申请12/327，902 (2008年12月4日申请)公开了 3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯_5_基)环丙甲酰胺基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的I型(其基本上是晶体和游离盐形式，被称为I型化合物I)。美国临时专利申请61/321，729(2010年4月7日申请)公开了 3-(6-(I-(2，2-二氟苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的II型和HCl盐形式A(分别是II型化合物I和化合物I HCl盐形式A)。本文以引证的方式结合所有申请的全部内容。然而，还需要容易制备并且适合于用作治疗的含有I型、II型或HCl盐形式A的化合物I的药物组合物。
概沭
本发明涉及含有3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物I)的药物组合物、药物制剂和固体剂型，其具有下面的结构
权利要求
1.口服给药片剂，其包含 a.化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物IHCl盐形式A ； b.填料； c.稀释剂； d.崩解剂； e.表面活性剂； f.润滑剂；和 g.粘合剂和助流剂中的至少一种。
2.权利要求I的片剂，其中化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物IHCl盐形式A在该片剂中的存在数量为大约25 mg至大约250 mg的范围。
3.权利要求I或2的片剂，其中化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A在该片剂中的数量在片剂重量的大约15 wt%至大约75 wt%的范围。
4.权利要求3的片剂，其中化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物IHCl盐形式A在该片剂中的数量在片剂重量的大约20 wt%至大约45 wt%的范围。
5.权利要求4的片剂，其中化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物IHCl盐形式A在该片剂中的数量在片剂重量的大约40 wt%至大约60 wt%的范围。
6.权利要求I至5的任一项的片剂，其中填料选自纤维素，改性纤维素，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，醋酸纤维素，微晶纤维素，磷酸氢钙，蔗糖，乳糖，玉米淀粉，马铃薯淀粉或其任何联用形式。
7.权利要求6的片剂，其中填料是微晶纤维素(MCC)，其在该片剂中的存在数量为片剂重量的大约20 wt%至大约50 wt%的范围。
8.权利要求I至7的任一项的片剂，其中稀释剂选自乳糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纤维素，磷酸钙，淀粉，糖或其任何联用形式。
9.权利要求8的片剂，其中稀释剂是甘露糖醇，且其在该片剂中的存在数量为片剂重量的大约I wt%至大约30 wt%的范围。
10.权利要求I至9的任一项的片剂，其中崩解剂选自琼脂，藻胶，碳酸钙，羧甲纤维素，纤维素，羟丙基纤维素，低取代的羟丙基纤维素，粘土，交联羧甲纤维素钠，交聚维酮，树胶，硅酸镁铝，甲基纤维素，聚克利林钾，海藻酸钠，羟基乙酸淀粉钠，玉米淀粉，马铃薯淀粉，木薯淀粉或其任何联用形式。
11.权利要求10的片剂，其中崩解剂是交联羧甲纤维素钠，其在该片剂中的存在浓度为片剂重量的5 丨％或更低。
12.权利要求I至11的任一项的片剂，其中表面活性剂选自月桂基硫酸钠，十八烷基丁烯二酸钠，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯或其任何联用形式。
13.权利要求12的片剂，其中表面活性剂是月桂基硫酸钠，且其浓度为片剂重量的大约5 wt%或更低ο
14.权利要求I至13的任一项的片剂，其中助流剂选自胶体二氧化硅，滑石粉，玉米淀粉或其联用形式。
15.权利要求14的片剂，其中助流剂是胶体二氧化硅，且其浓度为片剂重量的大约5wt%或更低。
16.权利要求I至15的任一项的片剂，其中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮，磷酸氢钙，蔗糖，玉米淀粉，改性纤维素或其任何联用形式。
17.权利要求16的片剂，其中粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮，且其浓度小于片剂重量的10wt%。
18.权利要求I至17的任一项的片剂，其中润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酸钠，硬脂酸，硬脂酸铝，亮氨酸，山嵛酸甘油酯，氢化植物油或其任何联用形式。
19.权利要求18的片剂，其中润滑剂是硬脂酸镁，且其浓度小于片剂重量的5wt%。
20.权利要求I至19的任一项的片剂，其中该片剂进一步包含着色剂。
21.包含许多颗粒的药物组合物,该组合物包含 a.化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物IHCl盐形式A，数量为该组合物重量的大约20 wt%至大约80 wt%的范围； b.填料，该填料数量为组合物重量的大约20wt%至大约50 wt%的范围； c.崩解剂，数量为该组合物重量的大约Iwt%至大约5 wt%的范围； d.表面活性剂,数量为组合物重量的大约2wt%至大约O. 3 wt%的范围； e.稀释剂，数量为组合物重量的大约Iwt%至大约30 wt%的范围； f.润滑剂，数量为组合物重量的大约O.3 wt%至大约5 wt%的范围；和 g.至少一种粘合剂，数量为该组合物重量的大约20wt%至大约45 wt%,或助流剂,数量为该组合物重量的大约O. 05 wt%至大约2 wt%的范围。
22.包含下列的片剂 a.化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物IHCl盐形式A，数量为大约25 mg至大约250 mg的范围； b.填料； c.稀释剂； d.崩解剂； e.表面活性剂； f.润滑剂；和 g.粘合剂和助流剂中的至少一种。
23.下列配方的片剂
24.下列配方的片剂
25.下列配方的片剂
26.下列配方的片剂
27.下列配方的片剂
28.下列配方的片剂
29.下列配方的片剂
30.下列配方的片剂
31.下列配方的片剂
32.适合于口服给药的药物组合物，其包含 a.化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物IHCl盐形式A，数量为该组合物重量的大约20 wt%至大约80 wt%的范围；b.填料，包括微晶纤维素，数量为组合物重量的大约20wt%至大约50 wt%的范围； c.崩解剂，包括交联羧甲纤维素钠，数量为该组合物重量的大约Iwt%至大约5 wt%的范围； d.表面活性剂,包括月桂基硫酸钠,数量为组合物重量的大约2wt%至大约O. 3 wt%的范围；e.稀释剂，包括甘露糖醇，数量为组合物重量的大约Iwt%至大约30 wt%的范围； f.润滑剂，包括硬脂酸镁，数量为组合物重量的大约O.3 wt%至大约5 wt%的范围；和 g.下列中的至少一种粘合剂，包括聚乙烯吡咯烷酮，数量为该组合物重量的大约O.Iwt%至大约5 wt%的范围，和助流剂，包括胶态二氧化硅，数量为该组合物重量的大约O. 05wt%至大约2 wt%的范围。
33.权利要求32的药物组合物，进一步包含该组合物重量的大约O.4 wt%的着色剂。
34.权利要求32的药物组合物，其中该药物组合物包含许多颗粒。
35.权利要求34的药物组合物，其中许多颗粒具有100μ m至大约2mm范围的中间或平均粒径。
36.权利要求35的药物组合物，其中该药物组合物是片剂。
37.权利要求36的药物组合物，其中片剂含有包衣。
38.权利要求32至37的任一项的药物组合物，其中该药物组合物进一步包含至少一种额外的治疗剂。
39.权利要求88的药物组合物，其中额外的治疗剂是CFTR调节剂。
40.权利要求39的药物组合物，其中CFTR调节剂是CFTR增效剂。
41.单位剂型，其包含 a.占组合物重量的大约30wt%的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A ； b.占组合物重量的大约42wt%的微晶纤维素； c.占组合物重量的大约21wt%的甘露糖醇； d.占组合物重量的大约3wt%的交联羧甲纤维素钠； e.占组合物重量的大约Iwt%的月桂基硫酸钠； f.占组合物重量的大约2.5 wt%的硬脂酸镁；和 g.占组合物重量的大约O.5 wt%的胶态二氧化硅。
42.单位剂型，其包含 a.大约50wt%的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A ； b.占组合物重量的大约30wt%的微晶纤维素； c.占组合物重量的大约13wt%的甘露糖醇； d.占组合物重量的大约2wt%的交联羧甲纤维素钠； e.占组合物重量的大约4wt%的聚乙烯吡咯烷酮； f.占组合物重量的大约Iwt%的月桂基硫酸钠；和 g.占组合物重量的大约O.5 wt%的硬脂酸镁。
43.单位剂型，其包含 a.大约60wt%的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A ； b.占组合物重量的大约20wt%的微晶纤维素； c.占组合物重量的大约13wt%的甘露糖醇； d.占组合物重量的大约2wt%的交联羧甲纤维素钠；e.占组合物重量的大约4wt%的聚乙烯吡咯烷酮； f.占组合物重量的大约Iwt%的月桂基硫酸钠；和 g.占组合物重量的大约O.5 wt%的硬脂酸镁。
44.单位剂型，其包含a.大约60wt%的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A ； b.占组合物重量的大约34wt%的微晶纤维素； c.占组合物重量的大约13wt%的甘露糖醇； d.占组合物重量的大约4wt%的交联羧甲纤维素钠； e.占组合物重量的大约4wt%的聚乙烯吡咯烷酮； f.占组合物重量的大约Iwt%的月桂基硫酸钠；和 g.占组合物重量的大约I.5 wt%的硬脂酸镁。
45.单位剂型，其包含 a.大约150至250mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A ； b.大约40至50mg的甘露糖醇； c.大约120至130mg的微晶纤维素； d.大约10至20mg的交联羧甲纤维素钠； e.大约10至20mg的聚乙烯卩比咯烧酮； f.大约I至5mg的月桂基硫酸钠；和 g.大约I至5mg的硬脂酸镁。
46.单位剂型，其包含a.大约200mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A； b.大约43mg的甘露糖醇； c.大约123mg的微晶纤维素； d.大约15mg的交联羧甲纤维素钠； e.大约13mg的聚乙烯吡咯烷酮； f.大约3mg的月桂基硫酸钠；和 g.大约4mg的硬脂酸镁。
47.单位剂型，其包含a.大约70wt%的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A ； b.占组合物重量的大约12wt%的微晶纤维素； c.占组合物重量的大约11wt%的甘露糖醇； d.占组合物重量的大约2wt%的交联羧甲纤维素钠； e.占组合物重量的大约4wt%的聚乙烯吡咯烷酮； f.占组合物重量的大约Iwt%的月桂基硫酸钠；和 g.占组合物重量的大约O.5 wt%的硬脂酸镁。
48.权利要求I至47的任一项的片剂、药物组合物或单位剂型，其中化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A具有O. I微米至50微米的粒径。
49.权利要求I至47的任一项的片剂、药物组合物或单位剂型，其中化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A具有O. I微米至20微米的粒径。
50.权利要求I至47的任一项的片剂、药物组合物或单位剂型，其中化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A具有O. I微米至10微米的粒径。
51.权利要求I至47的任一项的片剂、药物组合物或单位剂型，其中化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A具有I. O微米至5微米的粒径。
52.权利要求I至47的任一项的片剂、药物组合物或单位剂型，其中化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A具有2. O微米的粒径D50。
53.制备药物组合物的方法，该方法包括下列步骤将治疗有效量的化合物1、1型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A和至少一种选自下列的造粒赋形剂混合粘合剂；助流剂；表面活性剂；润滑剂；崩解剂；填料；稀释剂和其联用形式，形成混合物；将该混合物混合；压制该混合物，形成药物组合物。
54.权利要求53的方法，其中该方法包含许多颗粒。
55.权利要求53的方法，其中压制混合物包括在辊压机中压制混合物，形成混合物的压缩片材；将混合物的片材碾磨，形成许多颗粒。
56.权利要求54的方法，进一步包括将许多颗粒与至少一种药物可接受的赋形剂一起压制，形成片剂。
57.权利要求56的方法，其中至少一种药物可接受的赋形剂选自硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠和其联用形式。
58.按照权利要求57的方法，其中压制许多颗粒，制备硬度至少5kP的片剂。
59.权利要求53的方法，其中压制混合物形成药物组合物的步骤进一步包括干燥该混合物。
60.权利要求53的方法，其中将混合物混合包括将混合物混合,直到该混合物基本上均匀为止。
61.权利要求53至60的任一项的方法，其中许多颗粒是通过化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A与包含表面活性剂和粘合剂的造粒流体混合而形成的。
62.权利要求61的方法，其中表面活性剂是月桂基硫酸钠。
63.给予片剂的方法，包括口服给予患者片剂，每天至少一次，片剂包含 a.大约25至200mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A ; b.填料； c.稀释剂； d.崩解剂； e.表面活性剂； f.粘合剂和助流剂中的至少一种；和 g.润滑剂。
64.权利要求63的方法，其中片剂包含大约25mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
65.权利要求63的方法，其中片剂包含大约75mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
66.权利要求63的方法，其中片剂包含大约100mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
67.权利要求63的方法，其中片剂包含大约150mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
68.权利要求63的方法，其中片剂包含大约200mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
69.给予片剂的方法，包括口服给予患者片剂，每天两次，片剂包含 a.大约25至200mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A ; b.填料； c.稀释剂； d.崩解剂； e.表面活性剂； f.粘合剂和助流剂中的至少一种；和 g.润滑剂。
70.权利要求69的方法，其中片剂包含大约25mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
71.权利要求69的方法，其中片剂包含大约50mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
72.权利要求69的方法，其中片剂包含大约75mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
73.权利要求69的方法，其中片剂包含大约100mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
74.权利要求69的方法，其中片剂包含大约150mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
75.权利要求69的方法，其中片剂包含大约200mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
76.给予片剂的方法，包括口服给予患者片剂，每12小时一次，片剂包含 a.大约25至200mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A ; b.填料； c.稀释剂； d.崩解剂； e.表面活性剂； f.粘合剂和助流剂中的至少一种；和g.润滑剂。
77.权利要求76的方法，其中片剂包含大约25mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
78.权利要求76的方法，其中片剂包含大约50mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
79.权利要求76的方法，其中片剂包含大约75mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
80.权利要求76的方法，其中片剂包含大约100mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
81.权利要求76的方法，其中片剂包含大约150mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
82.权利要求76的方法，其中片剂包含大约200mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl盐形式A。
83.治疗患者疾病或减轻其严重程度的方法，该方法包括给予该患者权利要求I至52的任一项的片剂、药物组合物或单位剂型，其中疾病选自囊性纤维化，哮喘，吸烟诱导的COPD，慢性支气管炎，鼻窦炎，便秘，胰腺炎，胰腺机能不全，由先天性的双向不存在输精管(CBAVD)所引起的男性不育症，轻微肺病，自发性胰腺炎，过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)，肝脏疾病，遗传性的(肺)气肿，遗传性的血色沉着病，凝血-纤溶缺乏症，蛋白C缺乏，I型遗传性的血管性水肿，脂质处理缺陷，家族性高胆留醇血症，I型乳糜微粒血症，无β脂蛋白血症，溶酶体储存疾病，粘脂病第二型(I-cell disease)/假Hurler，粘多糖病，Sandhof/Tay-Sachs, II型Crigler-Naj jar,内分泌病变/高胰岛素血症(hyperinsulemia),糖尿病，Laron侏儒症,髓过氧化物酶缺乏，原发性甲状旁腺功能减退，黑素瘤，I型glycanosis⑶G,先天性的甲状腺机能允进,成骨不全,遗传性的血纤维蛋白原过少，ACT 缺乏,尿崩症(DI), neurophyseal DI, neprogenic DI, Charcot-Marie Tooth 综合症，Perlizaeus-Merzbacher疾病，神经变性疾病，阿尔海默氏疾病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，渐进性的核上性麻痹，Pick’s疾病,一些多麸酰胺神经障碍，Huntington’s, I型脊髓小脑运动失调，脊椎和延髓肌肉萎缩，齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩，萎缩性肌强直，海绵状脑病，遗传性的Creutzfeldt-Jakob疾病(由于朊病毒蛋白处理缺陷),Fabry疾病，Straussler-Scheinker综合症，C0PD,干眼病，Sjogren’s疾病,骨质疏松症,骨质减少,Gorham’s综合症,氯通道病,先天性肌强直(Thomson和Becker形式)，111型巴特氏综合征，Dent’s疾病，惊跳症，癫痫，惊跳症，溶酶体贮积病，Angelman综合症，原发性纤毛运动障碍(P⑶)，纤毛的结构和/或功能性遗传病症，原位倒置的P⑶(亦称Kartagener综合症)，没有原位倒置的PCD或纤毛发育不全。
84.权利要求83的方法，其中疾病是囊性纤维化，(肺)气肿，COPD或骨质疏松症。
85.权利要求83的方法，其中疾病是囊性纤维化。
86.权利要求83至85的任一项的方法，其中所述患者具有囊性纤维化横跨膜受体(CFTR)，该受体带有Λ F508突变。
87.权利要求83至85的任一项的方法，其中所述患者具有囊性纤维化横跨膜受体(CFTR)，该受体带有R117H突变。
88.权利要求83至85的任一项的方法，其中所述患者具有囊性纤维化横跨膜受体(CFTR)，该受体带有G551D突变。
89.权利要求83至85的任一项的方法，其中该方法包括给予额外的治疗剂。
90.试剂盒，其包括权利要求I至52的任一项的片剂、药物组合物或单位剂型和其使用说明书。
91.权利要求90的试剂盒，其中化合物I是I型化合物1，其存在于片剂、药物组合物或剂量单位中，数量从25 mg至大约200 mg的范围。
全文摘要
药物组合物，其包含化合物1，(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸)和至少一种选自下列的赋形剂填料，稀释剂，崩解剂，表面活性剂，粘合剂，助流剂和润滑剂，该组合物适合于口服给予需要其的患者，用于治疗CFTR介导的疾病，例如囊性纤维化。治疗需要其的患者的方法，包括口服给予患者化合物1的药物制剂。
文档编号A61K9/28GK102917692SQ201180027960
公开日2013年2月6日 申请日期2011年4月7日 优先权日2010年4月7日
发明者M.J.费尔维斯, R.G.阿拉戈瓦, R.R.考施克, I.N.卡迪亚拉, C.R.杨 申请人:弗特克斯药品有限公司