专利名称：比例计量型组合药物递送的制作方法
比例计量型组合药物递送相关申请的交叉引用本申请要求2010年5月10日提交的美国临时申请序列号61/333，138的优先权，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。关于联邦资助的研究或研发的声明
本发明是在政府支持下以美国国立卫生研究院批准号U54CA119335以及美国国家科学基金会批准号CMM1-1031239进行。政府在本发明中拥有某些权利。领域本教义涉及纳米颗粒、药物缀合物以及药物缀合物从所述纳米颗粒的控释。涉及制备所述纳米颗粒和药物缀合物的方法以及使用所述纳米颗粒和药物缀合物的方法，所述使用方法包括治疗疾病或病状。简介组合药物递送，或联合治疗是指使用多种药物来治疗患者的疾病或病症，如各种癌症。例如，同时施用吉西他滨和紫杉醇用于治疗乳腺癌；多西他赛和卡珀用于治疗肺癌；并且阿霉素和异环磷酰胺用于治疗软组织肉瘤。联合化疗通常比个体化疗更有效，因为具有类似机理的药物协同作用以便增强疗效，而具有不同机理的药物在癌细胞产生抗性中给予更高障碍。然而，由于不同的治疗指数、细胞摄入机理以及药物间体内清除时间，很难确保所述肿瘤接收最佳剂量的各治疗剂。用于精确控制多种药物间的摩尔比和其由相同病变靶细胞吸收的浓度的组合物和方法可能因此有益于优化联合化疗方案。由于纳米颗粒药物递送系统延长药物循环半衰期、降低非特异性摄入以及通过增强的渗透和滞留(EPR)效应更好地积聚于所述肿瘤的能力，它们已在全身药物递送中变得越来越具吸引力。因此，一些治疗性纳米颗粒如Doxil 和Abraxane 在临床中被用作一线治疗。但是，尽管纳米颗粒药物递送取得了进展，大多数研究工作集中于单一药物包囊。已经采用一些策略来共包囊多种药物至单一纳米载体中，包括物理负载至所述颗粒核心中(参见，例如 X. R. Song 等人 Eur JPharm Sci 2009，37，300-305;C. E. Soma等人 Biomaterials 2000，21，1_7)、化学缀合至所述颗粒表面(参见,例如，L. Zhang等人.ChemMedChem 2007, 2, 1268-1271)以及在纳米颗粒合成之前共价连接至所述聚合物主链(参见，例如 T. Lammers 等人.Biomaterials 2009, 30, 3466-3475; Y. Bae 等人 JControl Release 2007，122，324-330;N. Kolishetti 等人 Proc Natl Acad Sci USA2010，107，17939-17944)。然而，由于以下因素，如在所述不同药物分子与所述聚合物主链之间的位阻、缀合化学中批量与批量之间的不均一性以及药物与药物和药物与聚合物之间相互作用的差异性，控制不同类型的药物在相同纳米颗粒中的比例仍然是主要挑战。许多药物活性剂具有容易地被化学修饰的多种官能团。基于这些官能团已经合成一些前药。例如，已经通过吉西他滨的伯胺使其酰化以改善其在血液中的稳定性；已经通过紫杉醇的羟基使其聚乙二醇化以改善其水溶性；并且已经通过连接至阿霉素的酮基的腙将其缀合至聚合物用于纳米颗粒包囊。已经证实通过所述上述官能团的修饰不会降低化疗药物的疗效，因为所述修饰的药物或者保留它们的化学活性或者通过pH-或酶-敏感性反应在细胞内释放药物含量。因此，所需的是包含比例计量型控制的药物组合的组合物、合成所述比例计量型组合物的方法以及使用所述组合物的联合治疗方法。概述本教义包括比例计量型组合药物递送，所述比例计量型组合药物递送包括纳米颗粒、多药缀合物、药物组合物；产生所述组合物的方法、顺序药物递送的方法以及使用所述组合物的方法，所述使用所述组合物的方法包括使用药物组合治疗疾病和病状。在一个实施方案中，提供一种纳米颗粒，其包括内球体和外表面，所述内球体含有由刺激敏感性键连接并且具有预定比例的缀合药物的组合，其中所述缀合药物具有下式(X-Y-Z)n
其中X是药物活性剂，Y是刺激敏感性连接子，并且Z不是X，并且是药物活性剂或氢。在各个方面，n是大于或等于2的整数。另一方面，所述组合的各个体缀合药物包含约1%至约99%的预定摩尔量百分比，其条件是所述组合的所有个体缀合药物摩尔量百分比之和是100%。在本发明的各个方面，约100%的包含于所述内球体中的药物是缀合的。在各个方面，X可以独立地是抗生素、抗微生物剂、生长因子、化学治疗剂及其组合。例如，X可以独立地包括阿霉素、喜树碱、吉西他滨、卡钼、奥沙利钼、表柔比星、伊达比星、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧唆、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、鬼日毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、雌莫司汀、顺钼、环磷酰胺、紫杉醇、长春素(Ieurositte)、4_去乙酰长春碱、埃坡霉素B、多西他赛、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其药物活性类似物及其药学上可接受的盐。在各个方面，Z可以独立地是抗生素、抗微生物剂、生长因子、化学治疗剂、氢及其组合。例如，Z可以独立地包括阿霉素、喜树碱、吉西他滨、卡钼、奥沙利钼、表柔比星、伊达比星、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、雌莫司汀、顺钼、环磷酰胺、紫杉醇、长春素、4-去乙酰长春碱、埃坡霉素B、多西他赛、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其药物活性类似物、其药学上可接受的盐以及氢。在各个方面，Y是pH敏感性连接子。例如，Y可以包括C1-Cltl直链烷基、C1-C10直链0-烷基、C1-Cltl直链取代的烷基、C1-C10直链取代的0-烷基、C4-C13支链烷基、C4-C13支链0-烷基、C2-C12直链烯基、C2-C12直链0-烯基、C3-C12直链取代的烯基、C3-C12直链取代的
0-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、杂环及其组合。在各个方面，所述纳米颗粒的外表面可以包括阳离子或阴离子官能团。在又一方面，包含于所述纳米颗粒内球体中的所述组合的缀合药物具有式1:
权利要求
1.一种纳米颗粒,其包含内球体和外表面,所述内球体含有由刺激敏感性键连接并且具有预定比例的缀合药物的组合，其中所述缀合药物具有下式(X-Y-Z)n其中X是药物活性剂；Y是刺激敏感性连接子；Z不是X，并且是药物活性剂或氢；η是大于或等于2的整数；以及所述组合的各个体缀合药物包含约1%至约99%的预定摩尔量百分比，其条件是所述组合的所有个体缀合药物摩尔量百分比之和是100%。
2.如权利要求1所述的纳米颗粒，其中约100%的包含于所述内球体中的药物活性剂是缀合的。
3.如权利要求1或2所述的纳米颗粒，其中X独立地选自由抗生素、抗微生物剂、生长因子、化学治疗剂及其组合组成的组。
4.如权利要求1或2所述的纳米颗粒，其中Z独立地选自由抗生素、抗微生物剂、生长因子、化学治疗剂、氢及其组合组成的组。
5.如权利要求1至4所述的纳米颗粒，其中X选自由以下各项组成的组阿霉素、喜树碱、吉西他滨、卡钼、奥沙利钼、表柔比星、伊达比星、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、 鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、雌莫司汀、顺钼、环磷酰胺、紫杉醇、长春素、4-去乙酰长春碱、埃坡霉素B、多西他赛、美登醇、 埃坡霉素Α、考布他汀、其药物活性类似物及其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1至5所述的纳米颗粒，其中Z选自由以下各项组成的组阿霉素、喜树碱、吉西他滨、卡钼、奥沙利钼、表柔比星、伊达比星、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、 鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、雌莫司汀、顺钼、环磷酰胺、紫杉醇、长春素、4-去乙酰长春碱、埃坡霉素B、多西他赛、美登醇、 埃坡霉素Α、考布他汀、其药物活性类似物、其药学上可接受的盐以及氢。
7.如权利要求1至6所述的纳米颗粒,其中Y是pH敏感性连接子。
8.如权利要求1至7所述的纳米颗粒，其中Y选自由以下各项组成的组=C1-Cltl直链烷基、C1-Cltl直链O-烷基、C1-Cltl直链取代的烷基、C1-Cltl直链取代的O-烷基、C4-C13支链烷基、 C4-C13支链O-烷基、C2-C12直链烯基、C2-C12直链O-烯基、C3-C12直链取代的烯基、C3-C12直链取代的O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、杂环及其组合。
9.如权利要求1至8所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒的外表面包含阳离子或阴离子官能团。
10.如权利要求1至9所述的纳米颗粒，其中包含于所述纳米颗粒内球体中的所述组合的缀合药物具有式1:
11.如权利要求10所述的纳米颗粒，其中‘p’是3; ‘X’是氯化物；‘W’是苯基并且‘R’是氢。
12.如权利要求1至9所述的纳米颗粒，其中包含于所述纳米颗粒内球体中的所述组合的缀合药物具有式II 及其药学上可接受的盐，其中‘P’是I至10的整数；‘X’选自由卤素、硫酸盐、磷酸盐、 硝酸盐以及水组成的组；%’和%’独立地选自苯基或叔丁基氧基；并且‘R’是氢或烷基。
13.如权利要求12所述的纳米颗粒，其中‘p’是3; ‘X’是氯化物；%’和%，是苯基并且‘R’是氢。
14.如权利要求1至9所述的纳米颗粒，其中包含于所述纳米颗粒内球体中的所述组合的缀合药物具有式II1:
15.如权利要求14所述的纳米颗粒，其中‘p’是3;并且‘W’是苯基。
16.如权利要求1至9所述的纳米颗粒，其中包含于所述纳米颗粒内球体中的所述组合的缀合药物具有式IV
17.如权利要求16所述的纳米颗粒，其中‘W’是苯基；并且%’和%’是-CH20H。
18.如权利要求1至9所述的纳米颗粒，其中包含于所述纳米颗粒内球体中的所述组合的缀合药物具有式V
19.如权利要求18所述的纳米颗粒，其中‘W’是苯基。
20.如权利要求1至9所述的纳米颗粒，其中包含于所述纳米颗粒内球体中的所述组合的缀合药物具有式VI
21.如权利要求20所述的纳米颗粒，其中‘p’是10;并且‘W’是苯基。
22.如权利要求1至9所述的纳米颗粒，其中包含于所述纳米颗粒内球体中的所述组合的缀合药物具有式VII
23.如权利要求22所述的纳米颗粒，其中‘p’是10;并且‘W’是苯基。
24.如权利要求1至23所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒直径是约IOnm至约10μ m。
25.如权利要求1至24所述的纳米颗粒,其中所述纳米颗粒直径是约30nm至约300nm。
26.—种多药缀合物，其具有下式
27.如权利要求26所述的多药缀合物，其中Y选自由以下各项组成的组=C1-Cltl直链烷基、C1-Cltl直链O-烷基、C1-Cltl直链取代的烷基、C1-Cltl直链取代的O-烷基、C4-C13支链烷基、 C4-C13支链O-烷基、C2-C12直链烯基、C2-C12直链O-烯基、C3-C12直链取代的烯基、C3-C12直链取代的O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、杂环及其组合。
28.如权利要求26或27所述的多药缀合物，其中Y是C3直链烷基。
29.如权利要求26至28所述的多药缀合物，其中Y是酮。
30.如权利要求26至29所述的多药缀合物，其中所述药物活性剂包含抗癌化学治疗剂。
31.如权利要求26至30所述的多药缀合物，其中X和Y独立地选自由以下各项组成的组阿霉素、喜树碱、吉西他滨、卡钼、奥沙利钼、表柔比星、伊达比星、洋红霉素、柔红霉素、 氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、鬼白毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、 长春地辛、雌莫司汀、顺钼、环磷酰胺、紫杉醇、长春素、4-去乙酰长春碱、埃坡霉素B、多西他赛、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其药物活性类似物及其药学上可接受的盐。
32.如权利要求26至31所述的多药缀合物，其中所述缀合物具有式1:及其药学上可接受的盐，其中‘P’是I至10的整数；‘X’选自由卤素、硫酸盐、磷酸盐、 硝酸盐以及水组成的组；‘W’是苯基或叔丁基氧基；并且‘R’是氢或烷基。
33.如权利要求32所述的多药缀合物，其中‘p’是3 ; ‘X’是氯化物；‘W’是苯基并且 ‘R’是氢。
34.如权利要求26至31所述的多药缀合物，其中所述缀合物具有式II
35.如权利要求34所述的多药缀合物，其中‘p’是3; ‘X’是氯化物；‘W/和%’是苯基并且‘R’是氢。
36.如权利要求26至31所述的多药缀合物，其中所述缀合物具有式III及其药学上可接受的盐，其中‘p’是I至10的整数；并且‘W’选自苯基或叔丁基氧基。
37.如权利要求36所述的多药缀合物，其中‘p’是3 ;并且‘Ψ是苯基。
38.如权利要求26至31所述的多药缀合物，其中所述缀合物具有式IV
39.如权利要求38所述的多药缀合物，其中‘W’是苯基；并且%’和%’是-CH20H。
40.如权利要求26至31所述的多药缀合物，其中所述缀合物具有式V
41.如权利要求40所述的多药缀合物，其中‘W’是苯基。
42.如权利要求26至31所述的多药缀合物，其中所述缀合物具有式VI
43.如权利要求42所述的多药缀合物，其中‘p’是10;并且‘W’是苯基。
44.如权利要求26至31所述的多药缀合物，其中所述缀合物具有式VII
45.如权利要求44所述的多药缀合物，其中‘p’是10;并且‘W’是苯基。
46.一种多药缀合物，其包含共价连接至多个刺激敏感性连接子的药物活性剂，其中各连接子被共价连接至至少一种额外药物活性剂，其中在递送至靶细胞时所述缀合物释放至少一种药物活性剂。
47.如权利要求46所述的多药缀合物，其中所述刺激敏感性连接子选自由以下各项组成的组=C1-Cltl直链烷基、C1-C10直链O-烷基、C1-C10直链取代的烷基、C1-C10直链取代的 O-烷基、C4-C13支链烷基、C4-C13支链O-烷基、C2-C12直链烯基、C2-C12直链O-烯基、C3-C12 直链取代的烯基、C3-C12直链取代的O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、杂环及其组合。
48.如权利要求46或47所述的多药缀合物，其中所述连接子是C3直链烷基。
49.如权利要求46至48所述的多药缀合物，其中所述连接子包含酮。
50.如权利要求46至49所述的多药缀合物，其中所述药物活性剂包含抗癌化学治疗剂。
51.如权利要求46至50所述的多药缀合物，其中所述药物活性剂选自由以下各项组成的组阿霉素、喜树碱、吉西他滨、卡钼、奥沙利钼、表柔比星、伊达比星、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、鬼白毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、雌莫司汀、顺钼、环磷酰胺、紫杉醇、长春素、4-去乙酰长春碱、埃坡霉素B、 多西他赛、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其药物活性类似物及其药学上可接受的盐。
52.一种药物组合物，其在药学上可接受的载体中包含如权利要求46至51所述的多药缀合物或其药学上可接受的盐。
53.—种控制包含于纳米颗粒内球体中的缀合药物比例的方法，所述方法包括a)合成独立地缀合于刺激敏感性连接子的第一药物与独立地缀合于具有相同组成的连接子的第二药物的组合，其中所述第一药物缀合物和第二药物缀合物具有预定比例；b)将所述组合添加到包含极性脂质的搅拌溶液中；以及c)将水添加到所述搅拌溶液中，其中产生纳米颗粒，这些纳米颗粒具有包含于所述内球体中的控制比例的缀合药物。
54.如权利要求53所述的方法，其中约100%的包含于所述内球体中的所述药物是缀合的。
55.如权利要求53或54所述的方法，其中所述第一药物和所述第二药物独立地选自由抗生素、抗微生物剂、抗病毒剂、生长因子、化学治疗剂及其组合组成的组。
56.如权利要求53至55所述的方法，其中所述第一药物和所述第二药物独立地选自由以下各项组成的组阿霉素、喜树碱、吉西他滨、卡钼、奥沙利钼、表柔比星、伊达比星、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、雌莫司汀、顺钼、环磷酰胺、紫杉醇、长春素、4-去乙酰长春碱、 埃坡霉素B、多西他赛、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其药物活性类似物及其药学上可接受的盐。
57.如权利要求53至56所述的方法，其中所述刺激敏感性连接子是pH敏感性连接子。
58.如权利要求53至57所述的方法，其中所述刺激敏感性连接子选自由以下各项组成的组=C1-Cltl直链烷基、C1-Cltl直链O-烷基、C1-Cltl直链取代的烷基、C1-Cltl直链取代的O-烷基、C4-C13支链烷基、C4-C13支链O-烷基、C2-C12直链烯基、C2-C12直链O-烯基、C3-C12直链取代的烯基、C3-C12直链取代的O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、杂环及其组合。
59.如权利要求53至58所述的方法，其中所述具有预定比例的缀合药物的组合进一步包含至少一种独立地缀合于具有相同组成的刺激敏感性连接子的额外药物。
60.一种控制包含于纳米颗粒内球体中的缀合药物比例的方法，所述方法包括a)合成(i)由第一刺激敏感性连接子缀合的第一药物和第二药物与(ii)由第二刺激敏感性连接子缀合的第一药物和第二药物的组合，其中所述第一药物缀合物和第二药物缀合物具有预定比例；b)将所述组合添加到包含极性脂质的搅拌溶液中；以及c)将水添加到所述搅拌溶液中，其中产生纳米颗粒，这些纳米颗粒具有包含于所述内球体中的控制比例的缀合药物。
61.如权利要求60所述的方法，其中约100%的包含于所述内球体中的所述药物是缀合的。
62.如权利要求60或61所述的方法，其中所述第一药物和所述第二药物独立地选自由抗生素、抗微生物剂、抗病毒剂、生长因子、化学治疗剂及其组合组成的组。
63.如权利要求60至62所述的方法，其中所述第一药物和所述第二药物独立地选自由以下各项组成的组阿霉素、喜树碱、吉西他滨、卡钼、奥沙利钼、表柔比星、伊达比星、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、雌莫司汀、顺钼、环磷酰胺、紫杉醇、长春素、4-去乙酰长春碱、 埃坡霉素B、多西他赛、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其药物活性类似物及其药学上可接受的盐。
64.如权利要求60至63所述的方法，其中所述刺激敏感性连接子是pH敏感性连接子。
65.如权利要求60至64所述的方法，其中所述第一刺激敏感性连接子和所述第二刺激敏感性连接子独立地选自由以下各项组成的组=C1-Cltl直链烷基、C1-Cltl直链O-烷基、C1-Cltl 直链取代的烷基、C1-Cltl直链取代的O-烷基、C4-C13支链烷基、C4-C13支链O-烷基、C2-C12直链烯基、C2-C12直链O-烯基、C3-C12直链取代的烯基、C3-C12直链取代的O-烯基、聚乙二醇、 聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、 杂环及其组合。
66.如权利要求60至65所述的方法，其中所述具有预定比例的缀合药物的组合进一步包含通过除了存在于所述组合中者之外的刺激敏感性连接子缀合的第一药物和第二药物的至少一种额外缀合物。
67.一种产生在纳米颗粒中具有预定比例的缀合药物的组合的方法，所述纳米颗粒包含内球体，所述方法包括a)将独立地缀合于刺激敏感性连接子的第一药物与独立地缀合于具有相同组成的连接子的第二药物的组合添加到包含极性脂质的搅拌溶液中，其中所述第一药物缀合物和所述第二药物缀合物具有预定比例；以及b)将水添加到所述搅拌溶液中，其中产生纳米颗粒，这些纳米颗粒在所述内球体中含有具有预定比例的所述缀合药物。
68.如权利要求67所述的方法，其进一步包括c)离析具有小于约300nm直径的纳米颗粒。
69.如权利要求67或68所述的方法，其中约100%的包含于所述内球体中的所述药物是缀合的。
70.如权利要求67至69所述的方法，其中所述第一药物和所述第二药物独立地选自由抗生素、抗微生物剂、生长因子、化学治疗剂及其组合组成的组。
71.如权利要求67至70所述的方法，其中所述第一药物和所述第二药物独立地选自由以下各项组成的组阿霉素、喜树碱、吉西他滨、卡钼、奥沙利钼、表柔比星、伊达比星、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、雌莫司汀、顺钼、环磷酰胺、紫杉醇、长春素、4-去乙酰长春碱、 埃坡霉素B、多西他赛、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其药物活性类似物及其药学上可接受的盐。
72.如权利要求67至71所述的方法，其中所述刺激敏感性连接子是pH敏感性连接子。
73.如权利要求67至72所述的方法，其中所述刺激敏感性连接子选自由以下各项组成的组=C1-Cltl直链烷基、C1-Cltl直链O-烷基、C1-Cltl直链取代的烷基、C1-Cltl直链取代的O-烷基、C4-C13支链烷基、C4-C13支链O-烷基、C2-C12直链烯基、C2-C12直链O-烯基、C3-C12直链取代的烯基、C3-C12直链取代的O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、杂环及其组合。
74.如权利要求67至73所述的方法，其中所述具有预定比例的缀合药物的组合进一步包含独立地缀合于具有相同组成的刺激敏感性连接子的第三药物。
75.如权利要求67至74所述的方法，其中所述包含极性脂质的溶液进一步包含功能化极性脂质。
76.—种产生在纳米颗粒中具有预定比例的缀合药物的组合的方法，所述纳米颗粒包含内球体，所述方法包括a)将(i)由第一刺激敏感性连接子缀合的第一药物和第二药物与(ii)由第二刺激敏感性连接子缀合的第一药物和第二药物的组合添加到包含极性脂质的搅拌溶液中，其中所述第一药物缀合物和第二药物缀合物具有预定比例；以及b)将水添加到所述搅拌溶液中，其中产生纳米颗粒，这些纳米颗粒在所述内球体中含有具有预定比例的所述缀合药物。
77.如权利要求76所述的方法，其进一步包括c)离析具有小于约300nm直径的纳米颗粒。
78.如权利要求76或77所述的方法，其中约100%的包含于所述内球体中的药物是缀合的。
79.如权利要求76至78所述的方法，其中所述第一药物和所述第二药物独立地选自由抗生素、抗微生物剂、生长因子、化学治疗剂及其组合组成的组。
80.如权利要求76至79所述的方法，其中所述第一药物和所述第二药物独立地选自由以下各项组成的组阿霉素、喜树碱、吉西他滨、卡钼、奥沙利钼、表柔比星、伊达比星、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、鬼臼毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、雌莫司汀、顺钼、环磷酰胺、紫杉醇、长春素、4-去乙酰长春碱、 埃坡霉素B、多西他赛、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其药物活性类似物及其药学上可接受的盐。
81.如权利要求76至80所述的方法，其中所述刺激敏感性连接子是pH敏感性连接子。
82.如权利要求76至81所述的方法，其中所述第一刺激敏感性连接子和所述第二刺激敏感性连接子独立地选自由以下各项组成的组=C1-Cltl直链烷基、C1-Cltl直链O-烷基、C1-Cltl 直链取代的烷基、C1-Cltl直链取代的O-烷基、C4-C13支链烷基、C4-C13支链O-烷基、C2-C12直链烯基、C2-C12直链O-烯基、C3-C12直链取代的烯基、C3-C12直链取代的O-烯基、聚乙二醇、 聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、 杂环及其组合。
83.如权利要求76至82所述的方法，其中所述具有预定比例的缀合药物的组合进一步包含通过除了存在于所述组合中者之外的刺激敏感性连接子缀合的第一药物和第二药物的至少一种额外缀合物。
84.如权利要求76至83所述的方法，其中所述包含极性脂质的溶液进一步包含功能化极性脂质。
85.一种用于治疗疾病或病状的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1至 25所述的纳米颗粒施用到有需要的受试者。
86.如权利要求85所述的方法，其中所述疾病是选自由以下各项组成的组的增殖性疾病淋巴瘤、肾细胞癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤以及软脑膜癌病。
87.如权利要求85所述的方法，其中所述疾病是选自由以下各项组成的组的心脏病 动脉粥样硬化、缺血性心脏病、风湿性心脏病、高血压性心脏病、感染性心内膜炎、冠状动脉性心脏病以及缩窄性心包炎。
88.如权利要求85所述的方法，其中所述疾病是选自由以下各项组成的组的眼部疾病黄斑水肿、视网膜缺血、黄斑变性、葡萄膜炎、睑缘炎、角膜炎、潮红虹膜炎、虹膜睫状体炎、结膜炎以及血管炎。
89.如权利要求85所述的方法，其中所述疾病是选自由以下各项组成的组的肺部疾病哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维变性、肺炎、肺癌、原发性肺动脉高血压、肺动脉高血压以及肺结核。
90.如权利要求85所述的方法，其中所述疾病选自由细菌感染、病毒感染、真菌感染以及寄生虫感染组成的组。
91.如权利要求85至90所述的方法，其中全身施用所述纳米颗粒。
92.如权利要求85至90所述的方法，其中局部施用所述纳米颗粒。
93.如权利要求92所述的方法，其中所述局部施用是经由植入式节律输液泵。
94.一种用于治疗疾病或病状的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求26至 51所述的多药缀合物施用到有需要的受试者。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述疾病是选自由以下各项组成的组的增殖性疾病淋巴瘤、肾细胞癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、多形性成胶质细胞瘤以及软脑膜癌病。
96.如权利要求94所述的方法，其中所述疾病是选自由以下各项组成的组的心脏病 动脉粥样硬化、缺血性心脏病、风湿性心脏病、高血压性心脏病、感染性心内膜炎、冠状动脉性心脏病以及缩窄性心包炎。
97.如权利要求94所述的方法，其中所述疾病是选自由以下各项组成的组的眼部疾病黄斑水肿、视网膜缺血、黄斑变性、葡萄膜炎、睑缘炎、角膜炎、潮红虹膜炎、虹膜睫状体炎、结膜炎以及血管炎。
98.如权利要求94所述的方法，其中所述疾病是选自由以下各项组成的组的肺部疾病哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维变性、肺炎、肺癌、原发性肺动脉高血压、肺动脉高血压以及肺结核。
99.如权利要求94所述的方法，其中所述疾病选自由细菌感染、病毒感染、真菌感染以及寄生虫感染组成的组。
100.如权利要求94至99所述的方法，其中全身施用所述多药缀合物。
101.如权利要求94至99所述的方法，其中局部施用所述多药缀合物。
102.如权利要求101所述的方法，其中所述局部施用是经由植入式节律输液泵。
103.一种将药物缀合物顺序递送至靶细胞的方法，所述方法包括将如权利要求1至25 所述的纳米颗粒施用至所述靶细胞并且引发多药缀合物释放。
104.如权利要求103所述的方法，其中全身施用所述纳米颗粒。
105.如权利要求103所述的方法，其中局部施用所述纳米颗粒。
106.如权利要求105所述的方法，其中所述局部施用是经由植入式节律输液泵。
107.一种用于多种药物的纳米包囊的方法，其包括通过由以所述聚合物开始的开环聚合形成对应聚合物主链，将各所述多种药物以几乎 100%载药效率分别连接到所述对应聚合物主链，其中各所述对应聚合物主链具有相同或相似的物理化学特性并且具有大致相同的链长；将所述多种连接的药物与聚合物以选择性地预定的比例、以选择性地且精确地控制的药物比例进行混合；以及将所述混合的多种连接的药物与聚合物合成为纳米颗粒。
108.如权利要求107所述的方法，其中所述多种药物独立地选自由抗生素、抗微生物剂、生长因子、化学治疗剂及其组合组成的组。
109.如权利要求107或108所述的方法，其中所述多种药物独立地选自由以下各项组成的组阿霉素、喜树碱、吉西他滨、卡钼、奥沙利钼、表柔比星、伊达比星、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、鬼白毒素、依托泊苷、磷酸依托泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、雌莫司汀、顺钼、环磷酰胺、紫杉醇、长春素、4-去乙酰长春碱、埃坡霉素B、 多西他赛、美登醇、埃坡霉素A、考布他汀、其药物活性类似物及其药学上可接受的盐。
110.如权利要求107至109所述的方法，其中所述聚合物主链是刺激敏感性连接子。
111.如权利要求107至110所述的方法，其中所述刺激敏感性连接子选自由以下各项组成的组=C1-Cltl直链烷基、C1-C10直链O-烷基、C1-C10直链取代的烷基、C1-C10直链取代的 O-烷基、C4-C13支链烷基、C4-C13支链O-烷基、C2-C12直链烯基、C2-C12直链O-烯基、C3-C12 直链取代的烯基、C3-C12直链取代的O-烯基、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、聚氰基丙烯酸酯、酮、芳基、芳烷基、杂环及其组合。
全文摘要
本教义包括比例计量型组合药物递送，所述比例计量型组合药物递送包括纳米颗粒、多药缀合物、药物组合物；产生所述组合物的方法以及使用所述组合物的方法，所述使用所述组合物的方法包括使用药物组合治疗疾病和病状。
文档编号A61P35/00GK103002891SQ201180029325
公开日2013年3月27日 申请日期2011年5月10日 优先权日2010年5月10日
发明者张良方, 桑托希·阿里亚尔, 胡哲铭 申请人:加利福尼亚大学董事会