小分子靶定的蛋白质降解的制作方法

文档序号:908680阅读:392来源:国知局
专利名称:小分子靶定的蛋白质降解的制作方法
小分子靶定的蛋白质降解
相关申请
本申请要求保护2010年6月30日提交的美国临时专利申请序号61/360,257的优先权的权益,所述申请的内容通过弓丨用结合到本文中。政府支持
本发明使用国立卫生研究院授予的奖助金号ROl GM054403和UOl A1075466下的美国政府支持进行。政府在本发明中具有一定权利。
背景技术
虽然存在用于在转录水平上操纵蛋白质表达的强大的工具盒,但是用于翻译后调节的方法很少且大部分依赖于融合蛋白的表达。虽然这类系统可提供对细胞过程的重要的深入理解,但是对融合蛋白表达的需要可为约束性的以及用于治疗用途的可能性为零。诱导内源性蛋白质降解的小分子策略显然会是用于探测蛋白质功能的非常有用的工具以及用于化疗的令人兴奋的新方法。挑战为开发可广泛适用的技术。靶定基因敲除和RNAi为目前选择用于去除内源性蛋白质的方法。两种方法均非常有用,但二者均具有严重的局限性。最受关注的蛋白质常常为必需的并因此不顺从基因敲除。虽然这个问题常常可用调节的基因表达或条件基因靶向(例如四环素或Cre-1oxP系统)来避免,但是这类实验可能因基因表达缺失和蛋白质耗竭之间的长时间而难以解释。RNAi亦受诱导时间限制,所述诱导时间可以是很多天。RNAi敲减可能常常不完全或受脱靶效应困扰。重要的是,并非所有生物具有RNAi途径:其在疟原虫中尤其缺乏。更严重的是,在此方法可在哺乳动物中和在临床上具有广泛应用之前,需要克服在渗透性和递送方面的主要障碍。如果可经由小分子来利用胞内蛋白质降解机构,则可能避免这些问题。数个实验室已开发出其中小分子调节蛋白质降解的系统。最常见的策略涉及融合蛋白的表达,所述融合蛋白使靶标与不稳定的“降解决定子”结构域偶联。所述降解决定子结构域通过配体的存在来稳定;去除配体则诱导降解。例如,已将不稳定的DHFR突变体用于产生温度敏感性降解决定子,所述降解决定子通过甲氨蝶呤或甲氧苄啶(TMP)来稳定。其它系统使用基于雷帕霉素相互作用蛋白FKBP12和FKBP-雷帕霉素结合蛋白(FRB)的降解决定子。这些结构域在缺少基于雷帕霉素的配体时不稳定;再次在去除配体时诱导降解。在SURF系统中发现了基于雷帕霉素的二聚化的特别巧妙的运用。在这种情况下,雷帕霉素通过使降解决定子从靶蛋白上移除来终止降解。已证明这些系统非常有用,但是受到以下限制:其需要配体的恒定存在以维持蛋白质水平——通过添加小分子来诱导降解的系统会更容易维持。另一种方法利用一对融合蛋白将靶蛋白直接局限至蛋白酶体,一个配偶体在靶蛋白上而另一个配偶体在蛋白酶体亚基上。重要的是,此策略的成功证实蛋白酶体局限化足以诱导降解。已将相似策略用于细菌中的靶蛋白降解。虽然上述系统在不同程度上成功调节转基因融合蛋白的水平,但不能用于降低内源性蛋白质的水平。已描述了蛋白质水解靶向嵌合分子(PROTAC)。PROTAC含有识别靶蛋白的配体,所述靶蛋白与结合特异性E3遍在蛋白连接酶的配体连接。已报道甲硫氨酸氨肽酶、雄激素受体、雌激素受体和芳烃受体的降解。在大多数情况下,E3连接酶靶向配体为肽,这限制了治疗用途。此外,此方法仅在表达靶定的E3连接酶的细胞和生物中起作用。更普遍的是,遍在蛋白途径极其复杂且甚少理解,这表明这些途径的受控操作很难。将蛋白质直接靶定至蛋白酶体的小分子策略相对于PROTAC将具有许多优势。此外,蛋白质必须折叠成其正确的三维构象来实现其生物功能。多肽的天然构象在其一级氨基酸序列内编码,乃至氨基酸序列中的单突变可损害蛋白质实现其适当构象和/或功能的能力。如果蛋白质未能正确折叠,或无活性,那么生物效应和临床效应可能是破坏性的。例如,蛋白质聚集和错折叠为许多人类疾病的主要促成者,所述疾病例如常染色体显性色素性视网膜炎、阿尔茨海默氏病、α 1-抗胰蛋白酶缺乏、囊性纤维化、肾性尿崩症和朊病毒介导的感染。在其它蛋白质折叠病症例如年龄相关的黄斑变性、帕金森病和亨廷顿舞蹈病中,因错折叠蛋白质的细胞毒性效应而导致病理学。突变(例如错折叠)蛋白常常通过内质网(ER)质量控制系统来识别并通过蛋白酶体来靶定以降解。除蛋白酶体途径之外,自噬为用于蛋白质降解的另一个主要的细胞机制。虽然自噬可受多种胞内和胞外应力刺激,所述应力包括氨基酸饥饿、蛋白质聚集和损伤细胞器的蓄积,但自噬似乎在很大程度上为非选择性过程。与亨廷顿舞蹈病相关的有聚集倾向的聚谷氨酰胺和聚丙氨酸延展蛋白,通过自噬来降解,并且自噬的抑制降低亨廷顿病的蝇模型和小鼠模型中突变型亨廷顿蛋白的毒性。亦已显示自噬促进在ER中蓄积的蛋白质的清除。用于增加突变蛋白降解的方法可能增强这类蛋白质的清除,从而降低或消除其细胞毒性效应。参见例如标题为“Materials and Methods for Enhanced Degradation ofMutant Proteins Associate with Human Disease (用于增强与人类疾病相关的突变蛋白降解的材料和方法)”的美国专利申请号2010/0087474 Al,其通过引用以其整体结合到本文中。诱导突变蛋白降解的小分子策略亦会是有用的工具。发明概述
本发明的某些方面涉及这样的化合物,其包含与蛋白质结合的蛋白质结合部分、促进所述蛋白质降解的标签(识别元件)以及将蛋白质结合部分与标签连接的共价接头。在某些实施方案中,本发明亦涉及所述化合物用于调节靶蛋白的水平和/或活性的用途。在某些实施方案中,本发明涉及这样的化合物、组合物和方法,其可用于通过在体内增强蛋白质的降解而治疗或预防受试者中的疾病。在某些实施方案中,所述化合物可以是用于研究蛋白质降解的有用研究工具。在某些实施方案中,降解的蛋白质与疾病或病症有关,所述疾病或病症的病理学至少在某种程度上与蛋白质的过度表达或突变形式的蛋白质的表达有关。在某些实施方案中,所述化合物、组合物和方法对诸如感染、炎性病况、糖尿病、心血管疾病、癌症和遗传疾病等疾病的治疗有用。在其它实施方案中,所述化合物、组合物和方法亦用作杀虫剂和除草剂。本发明的其它方面、实施方案和优点在下文中详细论述。附图简述


图1描述本发明化合物的实例。图2描述本发明化合物及其与融合蛋白一起使用的实例。在这种情况下,HAL0、SNAP或CLIP蛋白为融合蛋白的部分,所述融合蛋白还包含待降解的蛋白质。图3描述eDHFR-KRas D12融合蛋白的降解。使用MSCV逆转录病毒将eDHFR-KRasD12融合基因插入NIH3T3细胞。将这些细胞接种在48孔板中并用16 μΜ甲氧苄啶或甲氧苄啶-Boc3Arg处理,然后在指定的时间收获。eDHFR-Ras在氨基端含有FLAG标签并通过使用抗FLAG抗体的蛋白质印迹来测定。将微管蛋白用作上样对照。图4描述通过EA_Boc3Arg在Cos-1和HeLa细胞中降解内源性GST-。(A) Cos-1细胞中内源性GST-V的降解;(B) (A)中数据的定量;(C)环己酰亚胺处理的Cos-1细胞中内源性GST-V的降解;⑶环己酰亚胺处理的HeLa细胞中内源性GST-v的降解。图5描述HeLa细胞裂解物中GST- α 1-HA和HeLa细胞中eDHFR-HA-GST的降解。蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Ve I cade )和MG132阻止降解。(A)经添加到HeLa裂解物中的EA-Boc3Arg预处理的GST-α 1-HA的降解;⑶经细胞裂解物中EA-Boc3Arg预处理的GST- α 1-HA的降解,对3个结果取平均值并定量;(C)经细胞裂解物中Fur_Boc3Arg预处理的GST-HA的降解;(D) MG132对经EA_Boc3Arg预处理的GST-HA降解的作用;(E)在经环己酰亚胺处理的HeLa细胞中异位表达的eDHFR-HA-GST-α I的降解;(F)经HeLa细胞裂解物中不同抑制剂预处理的GST-HA的降解(TS = 2; Boc3Arg = I) ; (G)在多数结果中,用EA-Boc3Arg处理细胞可在经环己酰亚胺处理的HeLa细胞中引起eDHFR-HA-GST-α I的降解,而用EA或DMSO处理不会引起eDHFR-HA-GST- α I的降解;(H)在环己酰亚胺(Cy)和无环己酰亚胺(无Cy)处理的HeLa细胞二者中,硼替佐米均延缓通过EA-Boc3Arg的eDHFR-HA-GST- α I 降解。图6描述细胞裂解物中eDHFR-HA的降解和HeLa细胞中eDHFR融合蛋白的降解。(A) HeLa细胞裂解物中eDHFR的降解;⑶图㈧的定量;(C)整体蛋白稳定性(GPS)测定。细胞由双顺反子构建体共表达红色荧光蛋白(RFP)和DHFR-HA-GFP。通过流式细胞术测定红色和绿色荧光。在TMP-Boc3Arg存在下观察到GFP = RFP的比率随时间减小;(D)在转染HeLa细胞中使用TMP的GPS测定未显示作为时间函数的GFP = RFP比率的变化;(E)在无环己酰亚胺处理的转染HeLa细胞中作为时间函数的GFP = RFP比率的平均变化;(F)在经环己酰亚胺处理的转染HeLa细胞中作为时间函数的GFP = RFP比率的平均变化;(G)转染MCF-7细胞中的GPS测定。(H)显示转染HeLa细胞中eDHFR-HA_GFP降解的蛋白质印迹;(I)蛋白质印迹显示蛋白 质浓度的变化与用GPS质粒转染的HeLa细胞中的GPS信号变化类似;(J)在蛋白酶体抑制剂硼替佐米和去遍在蛋白化抑制剂PUl存在下,转染HeLa细胞中eDHFR-HA-GFP的降解更慢。未观察到遍在蛋白化;(K) (I)中各组的定量。图7描述本发明的示例性化合物。图8描述本发明的多个示例性标签。图9描述本发明的配体介导的蛋白质降解的图示。图10描述A)通过依他尼酸(EA)衍生物灭活GST ;B) EA衍生物的结构;和C) EA和EA-Boc3Arg (叔丁基氨基甲酸酯保护的精氨酸)以相似的效力抑制GST-α-1。图11描述的曲线图显示,Fur-Boc3Arg诱导GST α -1的降解。用Fur-Boc3Arg修饰纯化的C端经HA标记的GST- α -1并添加到NIH 3Τ3细胞裂解物中。图12描述内源性GST- Ji的降解。将细胞与EA-Boc3Arg —起孵育2小时。使用抗GST抗体通过免疫印迹监测降解。EA =右侧条;EA-Boc3-Arg =左侧条。图13描述蛋白酶体的Boc3Arg诱导降解。Α.细胞裂解物中GST-α-1的降解。B.整个HeLa细胞中eDHFR-HA-GFP的降解。图14描述多种可能的Boc3Arg-接头衍生物。除非另有说明,否则使用L-氨基酸。图15描述TMP的SAR概况。这些化合物可用于确定识别配体的亲和力要求。R2可为Boc3Arg-接头。基于已公布的TMP的SAR来设计PK1、-1ogKit5图16描述建议的DS-Boc3Arg合成。图17描述通过纯化的20S蛋白酶体的eDHFR-HA降解。图18描述通过多种EA衍生物来降解HeLa细胞裂解物中的GST- α -HA。如图1所示,EA = 5, Ts = 2, Boc3Arg = I。显示了邻苯二甲酰亚胺(pthalimide)衍生物的结构。发明详述 综述
本发明的某些方面 涉及对于在体内选择性增强蛋白质降解有用的组合物和方法。在某些实施方案中,本发明基于以下发现:本发明的化合物可用于靶定特定蛋白质并增强其降解。有利的是,在某些实施方案中,可选择性降解突变的蛋白质,而各自的野生型的水平大部分保持不变。这类物质的治疗潜能在癌症化疗中显而易见,但亦可广泛适用于其它疾病。癌蛋白降解为癌症化疗中的新兴策略。氟维司群相对于他莫昔芬在乳腺癌治疗中的改良作用归因于其诱导雌激素受体降解的能力。重要的是,抗他莫昔芬乳腺癌细胞对选择性雌激素受体减量调节物(SERDS)保持敏感,说明了此策略的治疗潜能。其它SERD目前正在开发。用康士得治疗观察到雄激素受体的相似降解。同样,视黄酸/三氧化二砷组合在急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗中的成功归因于其诱导致癌融合蛋白PML-RARA降解的能力。清楚的是,仅阻断Bcr-Abl激酶的激酶活性不足以阻断其下游信号转导途径的激活;如果降解Bcr-Abl,显然将消除这类激酶独立性信号转导。异常蛋白质的降解亦会为治疗遗传疾病提供新型和急需的策略。妙Μ,在JMPDHl中的突变引起色素性视网膜炎——因视杆光感受器(rod photoreceptor)的降解造成的遗传性失明。敲除小鼠仅表现出轻微的视网膜病,表明突变蛋白的去除将预防疾病。肉毒杆菌毒素(BoNT)中毒的治疗突出此策略的另一个优势。BoNT具有90天的半寿期,所以患者必须持续使用呼吸机达多个月;亦必须给予BoNT的小分子抑制剂达多个月,但是可诱导BoNT降解的药剂会需要大大减少的治疗日程。更一般而言,最近已公认的是,在其靶标上具有长停留时间的抑制剂在体内更有效。此观察结果导出以下想法:完美的药物不可逆地灭活其靶标,使得仅靶蛋白的新合成恢复活性。显然,根据这个定义,诱导降解的药物为完美的。这些实例显示,用于设计可诱导蛋白质降解的小分子的普遍适用策略,会是具有广泛影响的较大进步。在某些实施方案中,本发明的化合物包含与蛋白质结合的蛋白质结合部分、促进所述蛋白质降解的标签以及将蛋白质结合部分与标签连接的共价接头。在某些实施方案中,蛋白质结合部分为人谷胱甘肽-S-转移酶CIl (GST)的抑制剂或大肠杆菌(Escherichia coif) 二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制剂。在某些实施方案中,蛋白质结合部分为O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(SNAP)的修饰物、SNAP的CLIP变体的修饰物或者工程改造的卤代烷脱卤素酶(HALO)的修饰物。具体而言,在某些实施方案中,蛋白质结合部分来源于依他尼酸(GST的抑制剂)、硫代苯并呋喃(GST的抑制剂)或甲氧苄啶(细菌DHFR的抑制剂),如图1所示。具体而言,在某些实施方案中,蛋白质结合部分来源于O6-烷基鸟嘌呤(SNAP的修饰物)、02-苄基胞嘧啶(CLIP的修饰物)或烷基氯化物(HALO的修饰物)。在某些实施方案中,标签包括氧化的氨基酸、脂质氧化降解产物或N端法则残基。在某些实施方案中,标签包括修饰的精氨酸。
在某些实施方案中,在体外使用来源于CoS、HeLa和NIH 3T3细胞的哺乳动物细胞裂解物以及在体内使用瞬时转染的Cos和HeLa细胞,测定经修饰的抑制剂引起其靶蛋白降解的能力。值得注意的是,发现经修饰的精氨酸标签在细胞裂解物测定中(I和22)、在全细胞测定中(22)以及使用纯化的20S和免疫蛋白酶体(22)时促进两个靶蛋白的降解。此夕卜,发现甲苯磺酰基精氨酸衍生物2在细胞裂解物测定中为功能性降解标签。在某些实施方案中,本发明的化合物应可用于治疗多种疾病,所述疾病至少在某种程度上因过度的蛋白质表达或突变蛋白的表达所致。例如,本发明的化合物应可用于治疗肉毒杆菌毒素(BoNT)中毒。BoNT在运动神经元中的半寿期约为90天。降低BoNT滴度的策略会是常规小分子抑制剂疗法的有效备选方案,所述疗法通常需要长期的疗程。另一个潜在应用在于治疗其中突变蛋白的存在促进或引起病理学的遗传疾病。例如,I型IMP脱氢酶(MPDHl)介导的色素性视网膜炎为因在MPDHl中不影响酶活性的突变造成的遗传性视网膜病。MPDHl(-/_)小鼠未表现出类似的视力缺陷,表明突变蛋白的存在比MPDHl的缺失更有害。因此,经由降解去除突变蛋白应为有效的治疗策略。例如,慢性髓细胞性白血病由Bcr-Abl蛋白激酶的表达造成。该激酶活性的抑制不足以阻断所有的Bcr-Abl信号转导。如果降解Bcr-Abl,则将消除这类抑制剂独立性信号转导。定义
为方便起见,将用于说明书、实施例和随附权利要求的某些术语收集于此。本文所限定和使用的所有定义,取代所定义术语的字典定义、通过引用结合的文件中的定义和/或通常含义。本文所用冠词“一”和“一个”是指一个或多于一个(即至少一个)该冠词的语法
上的宾语。例如,“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。本文说明书中和权利要求中所用短语“和/或”,应理解为意指如此联合的要素“之一或二者”,即在一些情况下联合出现以及在其它情况下分开出现的要素。用“和/或”列出的多个要素应当以相同的形式解释,即“一个或多个”如此联合的要素。除通过“和/或”从句具体标识的要素之外,可任选存在其它要素,而不论与具体标识的那些要素相关或无关。因此,作为非限制性实例,提及“A和/或B”,当与诸如“包括”等开放式语言联用时,在一个实施方案中可仅指A (任选包括除B之外的要素);在另一个实施方案中可仅指B(任选包括除A之外的要素);在又另一个实施方案中可指A和B二者(任选包括其它要素);等等。本文说明书中和权利要求中所用“或”应理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如,当在列表中分隔项目时,“或”或者“和/或”应解释为包含在内的,即包含许多要素或一列要素中的至少一个(而且还包含许多要素或一列要素中的多于一个),以及任选另外的未列举的项目。除非术语明确指出相反,例如“仅之一”或“恰好之一”或者在用于权利要求中时,“由……组成”指包含许多要素或一列要素中的恰好一个要素。一般而言,当之前加上诸如“二者之一”、“之一”、“仅之一”或“恰好之一”等排他性术语时,本文所用术语“或”应当仅解释为表明唯一备选物(即“一个或另一个但非二者”)。“基本上由……组成”,当用于权利要求中时,应具有其用于专利法领域的普通含义。本文说明书中和 权利要求中所用短语“至少一个”,在提及一个或多个要素的列表时,应理解为意指选自所述要素列表中的任一个或多个要素的至少一个要素,但不一定包含在要素列表内具体列举的各个和每个要素的至少一个,以及不排除要素列表中要素的任何组合。此定义亦允许可任选存在短语“至少一个”所指的要素列表内具体标识的要素之外的要素,而不论与具体标识的那些要素相关或无关。因此,作为非限制性实例,“A和B中的至少一个”(或等同地,“A或B中的至少一个”,或等同地,“A和/或B中的至少一个”),在一个实施方案中可指至少一个(任选包含多于一个)A,不存在B (以及任选包含除B之外的要素);在另一个实施方案中可指至少一个(任选包含多于一个)B,不存在A (以及任选包含除A之外的要素);在又另一个实施方案中,可指至少一个(任选包含多于一个)A,和至少一个(任选包含多于一个)B (以及任选包含其他要素);等等。亦应理解的是,除非明确指出相反,否则在包括多于一个步骤或动作的本文要求保护的任何方法中,所述方法的步骤或动作的顺序无需限于所述方法的步骤或动作所叙述的顺序。在权利要求中以及上文说明书中,将诸如“包括”、“包含”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“组成(composed of) ”等所有过渡短语应理解成开放式的,即意指包括但不限于。仅过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别为封闭式或半封闭式过渡短语,如在United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures (美国专利局专利审查程序手册),2111.03段中所述。术语“共同给药”和“共同给予”是指同时进行的给药(在相同时间给予两种或更多种治疗药)和不同时间的给药(在一个时间给予一种或多种治疗药,在与之不同的时间给予一种或多种另外的治疗药),只要所述治疗药在某种程度上同时存在于患者中即可。术语“溶剂化物”是指含有一种或多种溶剂分子的规定化合物的药学上可接受的形式,其保留这类化合物的生物有效性。溶剂化物的实例包括与溶剂组合的本发明的化合物,所述溶剂例如水(以形成水合物)、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或丙酮。诸如与两种或更多种溶剂组合的本发明化合物等溶剂化物混合物的制剂亦包括在内。

例如烷基、m、η等各个表述的定义,当在任何结构中出现多于一次时,意图其独立于其在相同结构中别处的定义。应理解的是,“取代”或“用……取代”包含以下隐含条件:这类取代符合取代原子和取代基的允许化合价,以及所述取代得到稳定的化合物,例如并不会自发经历转化(如通过重排、环化、消去或其它反应)的化合物。亦考虑术语“取代的”包含有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面,允许的取代基包括有机化合物的无环和环状的、支链和无支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的取代基。说明性取代基包括例如下文所述的那些取代基。对于适当有机化合物,允许的取代基可以是一个或多个以及相同或不同。对于本发明的目的,诸如氮等杂原子可具有氢取代基和/或本文所述有机化合物的任何允许的取代基,所述取代基满足杂原子的化合价。不意图有机化合物的允许取代基以任何方式限制本发明。将术语“低级的”附加至下文所列任何基团时,表明所述基团包含少于7个碳(即6个碳或更少)。例如“低级烷基”是指含有1-6个碳的烷基,“低级烯基”是指含有2-6个碳的稀基。本文所用术语“不饱和的”,适于具有至少一个碳-碳双键或碳-碳三键的化合物和/或基团。本文所用术语“脂肪族的”,适于其为线性或支链但非环状的化合物和/或基团(亦称为“无环的”或“开链”基团)。本文所用术语“环状的”,适于具有一个环或者两个或更多个环的(例如螺、稠合的、桥接的)化合物和/或基团。“单环的”是指含有一个环的化合物和/或基团;“二环的”是指含有两个环的化合物和/或基团。术语“芳族的”是指以含有4n+2个电子的环状共轭分子部分为特征的平面或多环结构,其中η为整数的绝对值。含有稠合环或连接环的芳族分子亦称为二环芳环。例如,烃环结构中含有杂原子的二环芳环称为二环杂芳环。本文所用术语“烃”是指完全由氢和碳组成的有机化合物。对于本发明的目的,依照Handbook of Chemistry and Physics (化学和物理学手册),第 67 版,1986-87 内封面的 Periodic Table of the Elements (兀素周期表),CAS版识别化学元素。本文所用术语“杂原子”为领域公认的,是指除碳或氢之外任何元素的原子。说明性杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。术语“烷基”意指含有1-20、1-15或1_10个碳原子的脂肪族烃基或环烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-甲基环戊基、1-(1-乙基环丙基)乙基和1-环己基乙基。术语“环烷基”为烷基的子集,其指含有3-15、3_10或3_7个碳原子的环烃基。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基和环丁基。本文所用术语“烯基”意指含有2-10个碳且含有至少一个通过脱除两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃基。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基_2_丙稀基、3_ 丁稀基、4_戍稀基、5_己稀基、2_庚稀基、2_甲基-1-庚稀基和3_癸稀基。本文所用术语“炔基”意指含有2-10个碳原子且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3- 丁炔基、
2-戍炔基和1- 丁炔基。术语“亚烷基”为领域公认的,用于本文时适于通过脱除如上定义的烷基的两个氢
原子获得的二基。 本文所用术语“碳环基”意指含有3-12个碳原子的单环或多环(例如二环、三环等)烃基,其为完全饱和的或具有一个或多个不饱和键,并且为避免疑义,不饱和度并不导致形成芳环系统(例如苯基)。碳环基的实例包括1-环丙基、1-环丁基、2-环戊基、1-环戊烯基、3-环己基、1-环己烯基和2-环戊烯基甲基。本文所用术语“杂环基(heterocyclyl) ”是指非芳环系统的基团,包括但不限于单环、二环和三环,其可以是完全饱和的或者可含有一个或多个不饱和单元,为避免疑义,不饱和度并不导致形成芳环系统,且具有包含至少一个杂原子的3-12个原子,所述杂原子例如氮、氧或硫。为了举例说明的目的(不应将其解释为限制本发明的范围),以下为杂环的实例:氮杂环丙烷基、氮杂环丙烯基(azirinyl)、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丙烯基、二氧杂环丙烷基、二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烯基(azetyl)、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烯基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烯基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二氧杂环丁烯基、二硫杂环丁烧基、二硫杂环丁稀基、咲喃基、二氧杂环戍烧基(dioxalanyl)、批略基、〖惡P坐基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、异噻唑基、异噁唑基、苯硫基、吡唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、批唳并批嗪基(pyridopyrazinyl)、苯并B惡唑基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、吲哚基、苯并三唑基、萘啶基、吖庚因基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶酮基、吡咯烷酮基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、奎宁环基(quinicludinyl)、硫代吗啉基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。本发明的杂环基被独立选自以下的0、1、2、3、4或5个取代基取代:烧基、稀基、块基、齒素、齒代烧基、氣烧基、轻基、烧氧基、稀氧基、块氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、齒代烧氧基、氣烧氧基、疏基、烧基硫代、齒代烧基硫代、氣烧基硫代、硫稀基、块基硫代、横酸、烧基横酸基、齒代烧基横酸基、氣烧基横酸基、稀基横酸基、块基磺酰基、烷氧基磺酰基、齒代烷氧基磺酰基、氟烷氧基磺酰基、烯氧基磺酰基、炔氧基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚磺酰基、齒代烷基亚磺酰基、氟烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、烷氧基亚磺酰基、齒代烷氧基亚磺酰基、氟烷氧基亚磺酰基、烯氧基亚磺酸基、块氧基亚横酸基、氣基亚横酸基、甲酸基、烧基擬基、齒代烧基擬基、氣烧基擬基、稀基擬基、块基擬基、竣基、烧氧擬基、齒代烧氧基擬基、氣烧氧基擬基、稀氧基擬基、块氧基擬基、烧基擬氧基、齒代烧基擬氧基、氣烧基擬氧基、稀基擬氧基、块基擬氧基、烧基横酸基氧基、卤代烷基磺酰基氧基、氟烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、齒代烷氧基磺酰基氧基、氟烷氧基磺酰基氧基、烯氧基磺酰基氧基、炔氧基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、齒代烷基亚磺酰基氧基、氟烷基亚磺酰基氧基、烯基亚磺酰基氧基、炔基亚磺酰基氧基、烷氧基亚磺酰基氧基、齒代烷氧基亚磺酰基氧基、氟烷氧基亚磺酰基氧基、烯氧基亚磺酰基氧基、炔氧基亚磺酰基氧基、氨基亚磺酰基氧基、氨基、酰胺基(ami do)、氨基磺酰基、氣基亚横酸基、氛基、硝基、置氣基、勝基(phosphinyl)、憐酸基、甲娃烧基、甲娃烧基氧基,以及通过亚烷基部分(例如亚甲基)与杂环基结合的任何所述取代基。本文所用术语“芳基”意指苯基、萘基、菲基或蒽基。本发明的芳基可任选被独立选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代:烧基、稀基、块基、齒素、齒代烧基、氣烧基、轻基、烧氧基、稀氧基、块氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、齒代烧氧基、氣烧氧基、疏基、烧基硫代、齒代烧基硫代、氣烧基硫代、稀基硫代、块基硫代、横酸、烧基横酸基、齒代烧基横酸基、氣烧基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷氧基磺酰基、齒代烷氧基磺酰基、氟烷氧基磺酰基、烯氧基磺酰基、炔氧基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚磺酰基、齒代烷基亚磺酰基、氟烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、烷氧基亚磺酰基、齒代烷氧基亚磺酰基、氟烷氧基亚磺酰基、烯氧基亚磺酰基、炔氧基亚磺酰基、氨基亚磺酰基、甲酰基、烷基羰基、卤代烧基擬基、氣烧基擬基、稀基擬基、块基擬基、竣基、烧氧擬基、齒代烧氧基擬基、氣烧氧基擬基、稀氧基擬基、块氧基擬基、烧基擬氧基、齒代烧基擬氧基、氣烧基擬氧基、稀基擬氧基、块基羰氧基、烷基磺酰基氧基、齒代烷基磺酰基氧基、氟烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、齒代烷氧基磺酰基氧基、氟烷氧基磺酰基氧基、烯氧基磺酰基氧基、炔氧基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、齒代烷基亚磺酰基氧基、氟烷基亚磺酰基氧基、烯基亚磺酰基氧基、炔基亚磺酰基氧基、烷氧基亚磺酰基氧基、齒代烷氧基亚磺酰基氧基、氟烷氧基亚磺酰基氧基、烯氧基亚磺酰基氧基、炔氧基亚磺酰基氧基、氨基亚磺酰基氧基、氨基、酰胺基、氣基横酸基、氣基亚横酸基、氰1基、硝基、置氣基、勝基、憐酸基、甲娃烧基、甲娃烧基氧基,以及通过亚烷基部分(例如亚甲基)与杂环基结合的任何所述取代基。术语“亚芳基”为领域公认的,用于本文时适于通过脱去如上所定义的芳环的两个氢原子获得的二基。本文所用术语“芳基烷基”或“芳烷基”意指通过如本文所定义的烷基添加到母体分子部分的如本文所定义的芳基。芳烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和2-萘-2-基乙基。本文所用术语“联芳基”意指芳基取代的芳基、芳基取代的杂芳基、杂芳基取代的芳基或杂芳基取代的杂芳基,其中芳基和杂芳基如本文所定义。代表性实例包括4-(苯基)苯基和4-(4-甲氧苯基)吡啶基。本文所用术语“杂芳基”包括芳环系统的基团,包括但不限于单环、二环和三环,其具有包含至少一个杂原子的3-12个原子,所述杂原子例如氮、氧或硫。为了举例说明的目的,不应将其解释为限制本发明的范围:氨基苯并咪唑、苯并咪唑、氮杂吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、异吲哚啉基、异噁唑基、异噻唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、苯硫基、四氢吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或莨菪烷基。本发明的杂芳基被独立选自以下的0、1、2、3、4或5个取代基取代:烧基、稀基、块基、齒素、齒代烧基、氣烧基、轻 基、烧氧基、稀氧基、块氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、齒代烧氧基、氣烧氧基、氣烧氧基、疏基、烧基硫代、齒代烧基硫代、氣烧基硫代、稀基硫代、块基硫代、横酸、烷基磺酰基、齒代烷基磺酰基、氟烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷氧基磺酰基、卤代烷氧基磺酰基、氟烷氧基磺酰基、烯氧基磺酰基、炔氧基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酸、烷基亚磺酰基、齒代烷基亚磺酰基、氟烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、烷氧基亚磺酰基、齒代烷氧基亚磺酰基、氟烷氧基亚磺酰基、烯氧基亚磺酰基、炔氧基亚磺酰基、氨基亚横酸基、甲酸基、烧基擬基、齒代烧基擬基、氣烧基擬基、稀基擬基、块基擬基、竣基、烧氧擬基、齒代烧氧基擬基、氣烧氧基擬基、稀氧基擬基、块氧基擬基、烧基擬氧基、齒代烧基擬氧基、氣烧基擬氧基、稀基擬氧基、块基擬氧基、烧基横酸基氧基、齒代烧基横酸基氧基、氣烷基磺酰基氧基、烯基磺酰基氧基、炔基磺酰基氧基、齒代烷氧基磺酰基氧基、氟烷氧基磺酰基氧基、烯氧基磺酰基氧基、炔氧基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、齒代烷基亚磺酰基氧基、氟烷基亚磺酰基氧基、烯基亚磺酰基氧基、炔基亚磺酰基氧基、烷氧基亚磺酰基氧基、卤代烷氧基亚磺酰基氧基、氟烷氧基亚磺酰基氧基、烯氧基亚磺酰基氧基、炔氧基亚磺酰基氧基、氨基亚磺酰基氧基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、膦基、憐酸基、甲娃烧基、甲娃烧基氧基,以及通过亚烧基部分(例如亚甲基)与杂芳基结合的任何所述取代基。术语“杂亚芳基”为领域公认的,用于本文时适于通过脱去如上所定义的杂芳环的
两个氢原子获得的二基。本文所用术语“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”意指通过如本文所定义的烷基添加到母体分子部分中的如本文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基甲基和2-(噻吩-2-基)乙基。本文所用术语“稠合二环基”意指二环系统的基团,其中两个环邻位稠合,且每个环包含含有两个稠合原子的总计4、5、6或7个原子(即碳和杂原子),以及每个环可以是完全饱和的、可包含一个或多个不饱和单元或者可以是完全不饱和的(例如在某些情况下为芳族的)。为避免疑义,稠合二环基中的不饱和度不导致产生芳基或杂芳基部分。术语“卤代”或“卤素”意指-Cl、-Br、-1或-F。术语“卤代烷基”意指其中至少一个氢被如本文所定义的卤素取代的如本文所定义的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和
2-氯-3-氟戍基。术语“氟烷基”意指其中某些或全部氢被氟取代的如本文所定义的烷基。本文所用术语“卤代亚烷基”适于通过脱去如上所定义的卤代烷基的两个氢原子
获得的二基。本文所用术语“羟基”意指-OH基团。本文所用术语“烷氧基”意指通过氧原子添加到母体分子部分的本文所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。同样地定义术语“烯氧基”、“炔氧基”、“碳环基氧基”和“杂环基氧基”。本文所用术语“卤代烷氧基”意指其中至少一个氢被如本文所定义的卤素取代的本文所定义的烷氧基。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。同样地定义术语“氟烷氧基”。本文所用术语“芳氧基”意指通过氧添加到母体分子部分的如本文所定义的芳基。本文所用术语“杂芳氧基”意指通过氧添加到母体分子部分的如本文所定义的杂芳基。同样地定义术语“杂芳氧基”。本文所用术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”意指通过氧添加到母体分子部分的如本文所定义的芳基烷基。同样地定义术语“杂芳基烷氧基”。芳氧基和杂芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于2-氯苯基甲氧基、3-三氟甲基-苯基乙氧基和2,3- 二甲基吡啶基甲氧基。本文所用术语“巯基”或“硫基(thio)”意指-SH基团。本文所用术语“烷基硫代”意指通过硫添加到母体分子部分的如本文所定义的烷基。烧基硫代的代表性实例包括但不限于甲基硫代、乙基硫代、叔丁基硫代和己基硫代。同样地定义术语“卤代烷基硫代”、“氟烷基硫代”、“烯基硫代”、“炔基硫代”、“碳环基硫代”和“杂环基硫代”。本文所用术语“芳基硫代”意指通过硫添加到母体分子部分的如本文所定义的芳基。同样地定义术语“杂芳基硫代”。本文所用术语“芳基烷基硫代”或“芳烷基硫代”意指通过硫添加到母体分子部分的如本文所定义的芳基烷基。同样地定义术语“杂芳基烷基硫代”。 本文所用术语“磺酰基”是指-S (=0) 2_基团。本文所用术语“磺酸”是指-S (=0) 20H。本文所用术语“烷基磺酰基”意指通过如本文所定义的磺酰基添加到母体分子部分的如本文所定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲磺酰基和乙磺酰基。同样地定义术语“齒代烷基磺酰基”、“氟烷基磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“碳环基磺酰基”、“杂环基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”和“杂芳烷基磺酰基”。本文所用术语“烷氧基磺酰基”意指通过如本文所定义的磺酰基添加到母体分子部分的如本文所定义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。同样地定义术语“卤代烷氧基磺酰基”、“氟烷氧基磺酰基”、“烯氧基磺酰基”、“炔氧基磺酰基”、“碳环氧基磺酰基”、“杂环氧基磺酰基”、“芳氧基磺酰基”、“芳烷氧基磺酰基”、“杂芳氧基磺酰基”和“杂芳烷氧基磺酰基”。术语三氟甲磺酰基(triflyl)、甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺酰基为领域公认的,分别是指三氟甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、甲烷磺酰基和九氟丁烷磺酰基。术语三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯为领域公认的,分别是指三氟甲烷磺酸酯、对甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯和九氟丁烷磺酸酯官能团以及包含所述基团的分子。本文所用术语“氨基磺酰基”意指通过磺酰基添加到母体分子部分的本文所定义的氨基。本文所用术语“亚磺酰基”是指-S (=0)-基团。亚磺酰基如上文对磺酰基所定义。本文所用术语“亚磺酸”是指-S (=0) 0H。术语“氧基”是指_0-基团。本文所用术语“羰基”意指-C (=0)-基团。本文所用术语“硫代羰基”意指-C (=S)-基团。

本文所用术语“甲酰基”意指-C(=0)氢基团。本文所用术语“酰基”是指_C(=0)R形式的任何基团,其中R为有机基团。酰基的实例为乙酰基(-c(=o)ch3)。本文所用术语“烷基羰基”意指通过如本文所定义的羰基添加到母体分子部分的如本文所定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代苯基。同样地定义术语“卤代烷基羰基”、“氟烷基羰基”、“烯基羰基”、“炔基羰基”、“碳环基羰基”、“杂环基羰基”、“芳基羰基”、“芳烷基羰基”、“杂芳基羰基”和“杂芳烷基羰基”。本文所用术语“羧基”意指-CO2H基团。本文所用术语“烷氧羰基”意指通过如本文所定义的羰基添加到母体分子部分的如本文所定义的烷氧基。烷氧羰基的代表性实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。同样地定义术语“卤代烷氧基羰基”、“氟烷氧基羰基”、“烯氧基羰基”、“炔氧基羰基”、“碳环基氧基羰基”、“杂环基氧基羰基”、“芳氧基羰基”、“芳烷氧基羰基”、“杂芳氧基羰基”和“杂芳烷氧基羰基”。本文所用术语“烷基羰氧基”意指通过氧原子添加到母体分子部分的如本文所定义的烧基擬基。烧基擬氧基的代表性实例包括但不限于乙酸氧基、乙基擬氧基和叔丁基擬氧基。同样地定义“卤代烷基羰氧基”、“氟烷基羰氧基”、“烯基羰氧基”、“炔基羰氧基”、“碳环基羰氧基”、“杂环基羰氧基”、“芳基羰氧基”、“芳烷基羰氧基”、“杂芳基羰氧基”和“杂芳烧基擬氧基”。
本文所用术语“烷基磺酰基氧基”意指通过氧原子添加到母体分子部分的如本文所定义的烷基磺酰基。同样地定义术语“卤代烷基磺酰基氧基”、“氟烷基磺酰基氧基”、“烯基磺酰基氧基”、“炔基磺酰基氧基”、“碳环基磺酰基氧基”、“杂环基磺酰基氧基”、“芳基磺酰基氧基”、“芳烷基磺酰基氧基”、“杂芳基磺酰基氧基”、“杂芳烷基磺酰基氧基”、“齒代烷氧基磺酰基氧基”、“氟烷氧基磺酰基氧基”、“烯氧基磺酰基氧基”、“炔氧基磺酰基氧基”、“碳环基氧基磺酰基氧基”、“杂环基氧基磺酰基氧基”、“芳氧基磺酰基氧基”、“芳烷氧基磺酰基氧基”、“杂芳氧基磺酰基氧基”和“杂芳烷氧基磺酰基氧基”。本文所用术语“氨基”或“胺”是指-NH2及其经取代的衍生物,其中一个或两个氢独立地被选自以下的取代基取代:上文所定义的烧基、齒代烧基、氣烧基、稀基、块基、碳环基、杂环基、芳基、芳烧基、杂芳基、杂芳烧基、烧基擬基、齒代烧基擬基、氣烧基擬基、稀基擬基、块基擬基、碳环基擬基、杂环基擬基、芳基擬基、芳烧基擬基、杂芳基擬基、杂芳烧基擬基以及磺酰基和亚磺酰基;或者 两个氢一起被亚烷基取代(以形成含氮的环)。代表性实例包括但不限于甲氨基、乙酰氨基和二甲氨基。本文所用术语“酰胺基(amido) ”意指通过羰基添加到母体分子部分的如本文所定
义的氨基。本文所用术语“氰基”意指-C = N基团。本文所用术语“硝基”意指-NO2基团。本文所用术语“叠氮基”意指-N3基团。本文所用术语“膦基(phosphinyl) ”或“膦基(phosphino) ”包括-PH3及其经取代的衍生物,其中一个、两个或三个氢被选自以下的取代基独立地取代:烷基、卤代烷基、氟烷基、稀基、块基、碳环基、杂环基、芳基、芳烧基、杂芳基、杂芳烧基、烧氧基、齒代烧氧基、氣烧氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基和氨基。本文所用术语“磷酰基”是指-Ρ(=0)0Η2及其经取代的衍生物,其中一个或两个羟基被选自以下的取代基独立地取代:烧基、齒代烧基、氣烧基、稀基、块基、碳环基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、齒代烷氧基、氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、碳环基氧基、杂环基氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基和氨基。本文所用术语“甲硅烷基”包括H3S1-及其经取代的衍生物,其中一个、两个或三个氢!被选自以下的取代基独立地取代:烧基、 代烧基、氣烧基、稀基、块基、碳环基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。代表性实例包括三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。本文所用术语“甲硅烷基氧基”意指通过氧原子添加到母体分子的如本文所定义的甲娃烧基。缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms、Cbz和Boc分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲烷磺酰基、九氟丁烷磺酰基、对甲苯磺酰基、甲烷磺酰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基。具有本领域普通技术的有机化学家所用缩写的更全面的列表见of Organic CXewi1SiiT每卷的首期;通常此列表存在于标题为Stmichrd List of Abbreviations的表格中。“蛋白质表达相关的疾病”意指这样的疾病或病症,其病理学至少在某种程度上与不适当的蛋白质表达(例如,在错误时间和/或在错误细胞中的表达)、过度的蛋白质表达或突变蛋白的表达相关。在一个实施方案中,当突变蛋白干扰细胞、组织或器官的正常生物活性时,引起突变蛋白疾病。“突变蛋白”意指相对于参照(野生型)蛋白质具有以下变化的蛋白质,所述变化影响其一级、二级或三级结构。“增强”意指至少约10%、15%、25%、50%、75%或100%的正变化。“减轻”意指至少约10%、25%、50%、75%或100%的负变化。“选择性降解”意指优先作用于靶定蛋白,使得其它蛋白质基本上不受影响的降解。在多个实施方案中,降解少于约45%、35%、25%、15%、10%或5%的非靶定蛋白。本文所用术语“处理”、“治疗”、“疗法”等是指减轻或改善与之相关的病症和/或症状。要理解的是,虽然不排除,但是治疗病症或病况不要求完全消除与之相关的病症、病况或症状。本文所用术语“阻止”、“防止”、“预防”、“预防性治疗”等是指降低在受试者中形成病症或病况的可能性,所述受试者未患有病症或病况,但是处于形成病症或病况的风险中或易形成病症或病况。

BOC3-ARG介导的降解
小分子可通过引导靶蛋白进入遍在蛋白化途径来促进降解。具有N端Arg残基的蛋白质被遍在蛋白连接酶的特定组识别,引起快速降解。可通过经由接头将Arg与抑制剂连接以使蛋白质此时似乎具有N端Arg,来诱导降解。选择谷胱甘肽S-转移酶α-1 (GSTa-1)作为模型蛋白质,并选择依他尼酸(EA)作为抑制剂(图10)。如图1OA所示,EA与GST的活性部位Cys形成共价加合物。EA羧基的修饰对失活具有很少影响(图10C)。在试图合成EA-Arg (I,图 10)时,合成了其经Boc 保护的前体 EA-Boc3Arg (2,图 10)。使用 EA-Boc3Arg观察到降解(图5)。在用EA或EA-接头(3,图10)处理蛋白质时或者在不存在抑制剂时,未观察到降解。在来自网织红细胞、HeLa, Cos和NIH 3Τ3细胞的裂解物中观察到降解。合成了第二种Boc3Arg连接的GST抑制剂以测试降解现象的普遍性。硫代苯并呋咱(Fur)亦与GST形成共价加合物(图11)。Fur-Boc3Arg修饰的GST- α -1在来自NIH 3Τ3的裂解物中容易降解(图11)。这些结果证实,Boc3Arg诱导的降解不依赖于与GST-α -1相互作用的配体的性质。此外,将大肠杆菌(£ co7i) 二氢叶酸还原酶(eDHFR)和甲氧苄啶(TMP)系统用于测试Boc3Arg诱导的降解的普遍性。TMP为DHFR的特异性抑制剂,其对哺乳动物酶具有弱亲和力。可在B环的4位上容易地修饰TMP,同时保留效力和选择性(图1,化合物22)。已将TMP连接的荧光染料用于选择性标记细胞和细胞裂解物中的eDHFR融合蛋白。重要的是,尽管解离非常缓慢(T1/2约20分钟),但是eDHFR和TMP之间的相互作用为非共价的。参见图6。作为另外的实例,将eDHFR与绿色荧光蛋白(GFP)融合以更容易地观察降解。如同EA-Boc3Arg, TMP-Boc3Arg诱导其靶蛋白的降解(图6)。TMP和TMP-Arg诱导的降解,均不是在缺乏抑制剂的情况下观察到的降解。重要的是,不需要与靶蛋白的共价相互作用。亦评价了全细胞中的蛋白质降解。在CMV启动子的控制下,eDHFR-HA-GFP在双顺反子构建体中与珊瑚虫mscosorm sp.)红色荧光蛋白(RFP)共表达,DHFR-HA-GFP翻译发生在内部核糖体结合位点。因此单个mRNA负责产生RFP和DHFR-HA-GFP两者,使得在所有转染细胞中应产生相似比率的两种蛋白质。通过流式细胞术测定在红色荧光与绿色荧光的相对强度上的改变,提供在活细胞中DHFR-HA-GFP降解的实时轻快且定量的测定。如通过此测定法、抗HA印迹和抗GFP印迹所确定,在80 μ M TMP-Boc3Arg存在下,在5小时内观察到eDHFR-HA-GFP减少40% (图6)。单独使用TMP未观察到降解。重要的是,如通过台盼蓝染色和PARP裂解所测定,TMP-Boc3Arg在直至135 μ M的浓度仍未表现出细胞毒性或诱导凋亡。此实验证实,TMP-B0C3Arg为细胞渗透性的并且可在全细胞环境下诱导大量靶蛋白的选择性降解。重要的是,降解远快于对RNAi通常观察到的降解。亦研究了 EA-Boc3Arg在全细胞环境下降解内源性GST-的能力。在EA-Boc3Arg存在下,在2小时内观察到GST-Ji信号消减30% (图12)。Boc3Arg部分可在体内调节内源性蛋白质水平。诸如MG132、乳胞素和硼替佐米等蛋白酶体抑制剂阻断Boc3Arg诱导的降解(图13)。然而,较高分子量形式的GST或eDHFR在蛋白酶体抑制剂存在下不会蓄积,表明降解不需要遍在蛋白化。在将去遍在蛋白化酶抑制剂遍在蛋白醛或IUl与蛋白酶体抑制剂一起包括时(IUl为USP14的抑制剂),仍未出现高分子量形式。虽然可能常常难以探测遍在蛋白化,但这些观察结果表明,Boc3Arg基团通过新的作用机制来诱导靶蛋白的降解,所述作用机制不依赖遍在蛋白途径并因此区别于PR0TAC。TMP-Boc3Arg对eDHFR稳定性的作用。正如预期的,TMP与eDHFR的缔合使熔点增加约10°C (未显示数据)。在用另一种TMP连接部分TMP-DOPA处理eDHFR时,观察到相似增加(数据未显示),这正如预期,鉴于B环4位的修饰延伸到溶剂中并因此对TMP的亲和力具有可忽略的作用。相比之下,在TMP-B0C3Arg存在下观察到稳定性的较小增加。这些观察结果指出,Boc3Arg基团与eDHFR相互作用。蛋白质结合部分
本发明的蛋白质结合部分为结合靶蛋白的分子结构。将这些蛋白质结合部分与标签共价连接以形成本发明的化合物,并提供本发明化合物的这两个元件之间的连接。当本发明化合物的蛋白质结合部分与给定靶蛋白结合时,其提呈标签以触发蛋白质降解。在某些实施方案中,蛋白质结合部分衍生自由与预定的靶分子结合所限定的小有机分子,具有约50-约30,000的分子量以及对关注的靶蛋白具有大于约IO5 M-1的结合亲和力。在有利实施方案中的结合亲和力大于约IO6 M'在有利实施方案中的分子量介于约50-约3,000之间。在更有利实施方案中的结合亲和力大于约IO8 M—1。在某些实施方案中的分子量介于约100-约2,000之间。
亦可基于具有至少一个下列特征来选择靶蛋白结合元件:少于50个H键供体,MW小于 5,000, ClogP 或 MLogP (计算的 log P,基于 Pomona College Medicinal Chemistry程序 ClopP 或使用基于Molecular Design Limited MACCS 和 ISIS 的程序MlogP, 1gP (辛醇/水分配系数的对数)小于6,N和O的总数(H键受体的粗略衡量)少于100。亦可基于具有至少一个以下特征来选择靶蛋白结合元件:少于5个H键供体,MW小于500,ClogP或MLogP小于5,N和O的总数(H键受体的粗略衡量)少于10。亦可基于具有以下特征的两个或更多个组合来选择靶蛋白结合元件:少于5个H键供体,欄小于500,ClogP或MLogP小于5,N和O的总数(H键受体的粗略衡量)少于10(Lipinski C A, 1997, Adv.Drug Delivery Rev.23, 3-25)。在某些实施方案中,蛋白质结合部分与肽、蛋白质以及DNA和RNA不同,因为它们不是高度带电或高极性的,由于大小和疏水性所致而容易地吸收进体内。此外,靶蛋白结合元件的其它关键特性之一为相对于蛋白质的稳定性,因需要维持折叠多肽链的给定结构构象所致,所述蛋白质在狭窄范围的温度、pH和离子强度内稳定。虽然对环境的物理性质不如药物敏感,但因其在细胞内的弱生物稳定性、短半寿期和弱生物利用度所致,肽与药物相比相对不适合并且不被认为是本发明的化合物。具有靶蛋白结合元件中所需部分的分子的一些实例包括选择用于结合和/或抑制多种蛋白质功能的药物分子和分子,例如:依他尼酸、甲氧苄啶、荧光素、生物素、抗原、L-得普尼林、奥美拉唑、克拉维酸盐、诸如4’,5’-双(1,3,2-二硫代砷杂环戊烷-2-基)荧光素、对氨基苯基胂氧化物、对氨基苯基胂氧化物等有机砷化物、菊苣酸、卡托普利、依那普利、洛伐他汀、保列治、indinivar、齐留通、L-372,460 (J.Med Chem 41,401,1998)、阿扑吗啡、N-正丙基降阿扑吗啡、二羟西啶、喹吡罗、氯氮平、氟哌啶醇、硝基卡拉美芬、碘代卡拉美芬、硫代苯并呋咱衍生物、O6-烷基鸟嘌呤衍生物和O2-苄基胞嘧啶衍生物。从上述小样品明显看出在化学上存在大量实例,其可形成蛋白质结合部分的化学基础。这些潜在的蛋白质结合部分的许多性质亦说明潜在的简便性,利用所述简便性可使用常规实验发现这类部分。本发明的化合物包括用于其中产生生物效应的兽医、农业、食品和环境应用的小分子。本发明化合物的实例为杀真菌剂、除草剂、杀虫剂、除藻剂、杀昆虫剂、抗病毒药、抗寄生虫药等。此外,本发明的化合物亦为能够与关注的靶蛋白形成共价键的分子,例如自杀抑制剂。能够形成共价键的众所周知的药物的实例如下:L-得普尼林(Gerlach,M等 1992,Eur.J.Pharmacol.226,97-108)、奥美拉唑(Howden, Cl 1991,Clin.Pharmacokinet, 20, 38-49)和克拉维酸盐(Neu, H C.1990, J.Am.Acad.Dermatol,22,896-904)。除这些众所周知的分子之外,还已知与多种蛋白质特异地形成共价键的相当多数量的其它小分子。用于共价修饰蛋白质(例如法尼基化、磷酸化、糖基化和香叶基化(gerenylation))的酶底物亦考虑为本发明化合物,其中天然酶底物以其包含标签的方式进行修饰。蛋白质结合部分的靶标
靶蛋白结合部分的靶标很多且选自蛋白质以及在细胞中表达使得至少一部分序列在细胞内可用的蛋白质。 术语蛋白质包括多于两个氨基酸的所有序列且包括肽。下文为靶蛋白的部分列表。真核细胞中的任何蛋白质均为通过本发明化合物介导的降解的靶标。特别关注的那些为涉及所包括的疾病或疾病过程的那些;其为病毒、微生物和寄生性质的传染病、代谢病、老化、环境性疾病、遗传疾病、生活方式疾病。此外,涉及性能增强的蛋白质靶标亦为靶标,例如涉及生长和发育、记忆以及感知觉的那些。考虑作为主题发明靶标的病毒的实例为HIV1、HIV2、HLTV, CMV、HPV、HSV、肝炎、HBV、HCV、HAV、HDV、HGV、A型流行性感冒、B型流行性感冒、C型流行性感冒、鼻病毒、轮状病毒、肠道病毒(entroviruses)、Ebola、脊髓灰质炎、水痘、RSV、冠状病毒、腺病毒、3型副流行性感冒、A型柯萨奇病毒和EB病毒。以下为主题发明的蛋白质结合部分的靶标的实例,其包括:受体:CD124、B7.1 和 B7、TNFRlm(p55)、TNFR2 (p75)、Bcl/Bax、硫氧还蛋白相互作用蛋白及凋亡途径中的其它配偶体、C5a受体、CXCR1、CXCR2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白(即Gq)、组胺受体、趋化因子受体、JAK/STAT cf配体、RXR及类似物、CD4、CD5、IL-2受体、IL-1受体、TNF- a R、ICAMl、VCAM、VLA-4整联蛋白、选择蛋白、CD40/CD40L、神经激肽及受体、Ras/Raf/MEK/ERK途径、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制剂、血管紧张素
I1、甘氨酸受体、去甲肾上腺素重摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、腺苷受体、嘌呤能受体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、NGF的受体TrkA、β -淀粉状蛋白、酪氨酸激酶Flk-1/KDR、玻连蛋白受体、整联蛋白受体、Her-2/neu、MCH受体、IL-4受体α链和Toll样受体及人同源物、FKHR和AFX或者daf2、daf 16和age I的人同源物。酶:NADPH氧化酶、HMG-CoA还原酶、TOE V型磷酸二酯酶、TOE IV 4型磷酸二酯酶、PDE1、roEI1、roEII1、角鲨烯环化酶抑制剂、一氧化氮(NO)合酶、环加氧酶1、环加氧酶2,5-脂肪加氧酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、锥虫GAPDH、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、HIV I蛋白酶、HIV I整合酶、流行性感冒、神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、酪氨酸激酶、CD23、酪氨酸激酶p56 lck、次黄苷酸脱氢酶、p38 MAP激酶、白介素-1转化酶、胱天蛋白酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶、鼻病毒3C蛋白酶、单纯疱疹病毒-1 (HSV-1)蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、5 α还原酶抑制剂、腺苷激酶和AMP脱氨酶、法尼基转移酶、香叶基香叶基转移酶、端粒酶、胞质磷脂酶A2、EGF受体酪氨酸激酶。膜转运蛋白:钠通道、Ca++通道、多抗药性(MDR)、蛋白P-糖蛋白(和MRP)、胆汁Ife转运蛋白。杀虫剂靶标实例包括蜕皮激素20-单加氧酶、GABA门控的氯通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感的钠通道蛋白、钙释放通道和氯通道。除草剂靶标实例 包括乙酰辅酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、初卟啉原氧化酶和烯醇丙酮酰莽草酸(enolpyruvylshikimate)-磷酸合酶。用于抗寄生虫药开发的靶标包括:利什曼原虫属(Leishmania),甾醇合成途径的蛋白质;疟原虫属(Plasmodium),二氢叶酸还原酶,已知因在此酶基因中的突变产生二氢叶酸还原酶-胸苷酸合酶(双功能的)抗性,血红素聚合酶、二氢乳清酸脱氢酶;锥虫属(Trypanosoma),鸟氨酸脱羧酶、锥虫胱甘肽还原酶。因其长半寿期以及在锥虫属中缓慢的代谢回转所致,锥虫属的鸟氨酸脱羧酶亦代表用于灭除的理想候选物。亦已提出,为除草剂开发靶标的莽草酸途径,因其在哺乳动物中缺失而亦会在开发用于顶复门(Apicomplexa)寄生虫(即恶性痕原虫(Plasmodium falciparum)、小球隐抱子虫(Cryptosporidiumparvum)和鼠弓形体(Toxoplasma gondii))的抗寄生虫药中具有价值。融合蛋白中的靶标包括但不限于:GST、DHRF, SNAP、CLIP和HALO。主题发明的靶标亦包括涉及细胞和/或生物的性能的蛋白质。细胞和/或生物的性能特征为这样的特征,认为其是细胞和/或生物在某种程度上所具有的合乎需要的性状。这些性能特征可存在于其它细胞或生物中,且在不具有它们的细胞和/或生物中为需要的。考虑的性能特征的实例为花色、香味、在诸如猫和狗等生物中的特定形状和颜色、抗病性、生长速率、大小、味道、来自酵母的醇产率。因此,性能特征通常为用于产生所需产物或用于产生美学价值(视觉、味觉、感觉、嗅觉和听觉)的细胞和生物所需的事物。
就花色而言(考虑美学价值),将涉及类黄酮、类胡萝卜素和花色苷的生物合成的蛋白质考虑为涉及性能特征的主题发明的靶标;包括黄烷酮3-羟化酶、花色苷合酶、二氢黄酮醇4-还原酶、类黄酮3’,5’ -羟化酶、花色苷5-芳族酰基转移酶、UDP-葡萄糖:类黄酮
3-0-葡萄糖基转移酶、花色苷鼠李糖基转移酶、花色苷3’ -甲基转移酶、花色苷3’ 5’ -甲基转移酶、无色花色素加双氧酶、花色素合酶、花色苷酰基转移酶、查耳酮合酶、查尔酮黄烷酮异构酶、谷胱甘肽S-转移酶。除涉及花色合成的蛋白质之外,涉及合酶表达的调节的蛋白质和涉及花色产生的其它蛋白质亦被考虑为主题发明的靶标。调节基因的实例包括R和Cl 基因家族、an2 以及 jafl3、delila 基因。Quattrocchio F.1998, Plant J.13(4),475-488。主题发明的其它潜在靶分子包括如上所述的靶标以及所有真核生物中的靶标。潜在的靶标存在于农业、兽医和环境领域。例如在农业领域中,作用具选择性且无毒的分子对于用作除草剂、抗病毒药、抗寄生虫药、生长调节剂和药物而言是高度需要的;因此可自农业关注的特定动物、植物、病毒和寄生虫中选择靶分子。兽医领域关注抗病毒药、抗寄生虫药、抗生素、生长调节剂、抗炎药和药物,可自兽医学中关注的特定动物、病毒和寄生虫中选择靶分子。环境领域中的潜在靶标与农业的潜在靶标相同,但其目的为选择性控制特定种群,在濒危物种的情况下进行正向控制,以及在种群扩张超出其环境或给定生态系统不需要外来生物时进行负向控制。因此,本领域技术人员理解的是,调节所选靶分子水平的能力可在科学、技术和人类努力的非常多领域中具有广泛范围的影响。化合物
本发明的一个方面涉及这样的化合物,其包含:与蛋白质结合的蛋白质结合部分、促进所述蛋白质降解的标签以及将蛋白质结合部分与标签连接的共价接头。在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中哺乳动物中该蛋白质的过度表达至少在某种程度上为疾病或病症的起因。在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中所述蛋白质选自谷胱甘肽-S-转移酶α I (GST)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、肉毒杆菌毒素(BoNT)、I型MP脱氢酶(MPDHl)的突变形式、Bcr-Abl以及硫氧还蛋白相互作用蛋白。I型MP脱氢酶(MPDHl)的突变形式引发色素性视网膜炎。在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中所述蛋白质为包含第一蛋白和第二蛋白的融合蛋白。在某些实施方案中,第一蛋白为GST、DHFR、SNAP、CLIP或HALO0在某些实施方案中,标签促进第二蛋白的降解。在某些实施方案中,第一蛋白为GST。在某些实施方案中,第一蛋白为GST ;而蛋白质结合部分为依他尼酸。在某些实施方案中,第一蛋白为GST ;而蛋白质结合部分为硫代苯并呋咱衍生物。在某些实施方案中,第一蛋白为DHFR ;而蛋白质结合部分为甲氧苄啶衍生物。在某些实施方案中,第一蛋白为SNAP ;而蛋白质结合部分为O6-烷基鸟嘌呤衍生物或苄基鸟嘌呤衍生物。在某些实施方案中,第一蛋白为CLIP ;而蛋白质结合部分为O2-苄基胞嘧啶衍生物。在某些实施方案中,第一蛋白为HALO;而蛋白质结合部分为卤代烷衍生物。参见图2。重要的是,术语“第一蛋白”和“第二蛋白”不是指融合构建体中蛋白质的顺序。在某些实施方案中,本发明 涉及前述化合物中的任一种,其中结合蛋白质的蛋白质结合部分为蛋白质活性的抑制剂。
在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中将共价接头与蛋白质结合部分的氧、硫或氮结合。在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中共价接头包括亚烷基。在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中共价接头为氨基亚
烧基氣基。在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中共价接头为-N(H)[CH2]nN(H)-;n 为 1-10。在某些实施方案中,本发明 涉及前述化合物中的任一种,其中共价接头为-(OCH2CH2)nO- ;n 为 1-10。在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中共价接头为-(OCH2CH2)nNH- ;n 为 1-1O0在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中共价接头包括三唑基部分。在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中η为4-8。在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中η为6。在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中标签包括经氧化的氨基酸、脂质氧化降解产物、N端法则残基或取代的精氨酸。在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中标签包括胍輸。在某些实施方案中,本发明涉及前述化合物中的任一种,其中标签为
权利要求
1.一种化合物,所述化合物包含:与蛋白质结合的蛋白质结合部分、促进所述蛋白质降解的标签以及将蛋白质结合部分与标签连接的共价接头。
2.权利要求1的化合物,其中所述蛋白质在哺乳动物中的过度表达至少在某种程度上为疾病或病症的起因。
3.权利要求1的化合物,其中所述化合物选自谷胱甘肽-S-转移酶aI (GST)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、肉毒杆菌毒素(BoNT)、Bcr-Abl、硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)、引起癌症的突变形式的Ras以及引发色素性视网膜炎的突变形式的I型MP脱氢酶(MPDHl)。
4.权利要求1的化合物,其中所述蛋白质为包含第一蛋白和第二蛋白的融合蛋白;所述蛋白质结合部分与第一蛋白结合;而所述标签促进第二蛋白的降解。
5.权利要求4的化合物,其中所述第一蛋白为GST、DHFR、SNAP、CLIP或HALO。
6.权利要求1的化合物,其中结合蛋白质的蛋白质结合部分为蛋白质活性的抑制剂。
7.权利要求1的化合物,其中将共价接头与蛋白质结合部分的氧、硫或氮结合。
8.权利要求1的化合物,其中共价接头包括亚烷基。
9.权利要求1的化合物,其中共价接头为氨基亚烷基氨基。
10.权利要求1的化合物,其中共价接头为-N⑶[CH2]nN⑶-;n为1_10。
11.权利要求1的化合物,其中共价接头为—(OCH2CH2)nO-;n为1-1O0
12.权利要求1的化合物,其中共价接头为-(OCH2CH2)nNH-;n为1-10。
13.权利要求1的化合物,其中共价接头包括三唑基部分。
14.权利要求1的化合物,其中标签包括经氧化的氨基酸、脂质氧化降解产物、N端法则残基或取代的精氨酸。
15.权利要求1的化合物,其中标签包括胍鐵。
16.权利要求1的化合物,其中标签为
17.权利要求1的化合物,其中标签为
18.权利要求1的化合物,其中标签为
19.权利要求1的化合物,其中标签为
20.权利要求1的化合物,其中标签选自:
21.由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐:
22.权利要求21的化合物,其中X为-N⑶[CH2]nN⑶-;n为1-10。
23.权利要求21的化合物,其中R1为叔丁氧羰基。
24.权利要求21的化合物,其中R2为叔丁氧羰基。
25.权利要求21的化合物,其中R3为叔丁氧羰基。
26.权利要求21的化合物,其中R1为叔丁氧羰基;R2为叔丁氧羰基;R3为叔丁氧羰基。
27.权利要求21的化合物,其中R1为叔丁氧羰基;R2为叔丁氧羰基;R3为叔丁氧羰基;X 为-NO!) [CH2]nN(H) - ;n 为 1-10。
28.权利要求21的化合物,其中R1为叔丁氧羰基;R2为叔丁氧羰基;R3为叔丁氧羰基;X 为-N (H) [CH2]nN0l)-;n 为 4-8。
29.权利要求21的化合物,其中R1为叔丁氧羰基;R2为叔丁氧羰基;R3为叔丁氧羰基;X 为-N(H) [CH2]nN0l)-;n 为 6。
30.由式II表示的化合物或其药学上可接受的盐:
31.权利要求30的化合物,其中X为-N⑶[CH2]nN⑶-;n为1_10。
32.权利要求30的化合物,其中R1为芳烷氧基羰基。
33.权利要求30的化合物,其中R1为苄氧羰基。
34.权利要求30的化合物,其中R2为芳基磺酰基。
35.权利要求30的化合物,其中R2为4-甲苯基磺酰基。
36.权利要求30的化合物,其中R1为叔丁氧羰基;R2为芳基磺酰基。
37.权利要求30的化合物,其中R1为叔丁氧羰基;R2为4-甲苯基磺酰基。
38.权利要求30的化合物,其中R1为叔丁氧羰基;R2为4-甲苯基磺酰基;X为-N(H)[CHJnN(H)-;n 为 1-10。
39.权利要求30的化合物,其中R1为叔丁氧羰基;R2为4-甲苯基磺酰基;X为-N(H)[CH2]nN(H)-;n 为 4-8。
40.权利要求30的化合物,其中R1为叔丁氧羰基;R2为4-甲苯基磺酰基;X为-N(H)[CH2]nN(H)-;n 为 6。
41.由式III表示的化合物或其药学上可接受的盐:
42.权利要 求41的化合物,其中X为-(CH2)n-;n为1_10。
43.权利要求41的化合物,其中R1为芳烷氧基羰基。
44.权利要求41的化合物,其中R1为苄氧羰基。
45.权利要求41的化合物,其中R2为芳烷氧基羰基。
46.权利要求41的化合物,其中R2为苄氧羰基。
47.权利要求41的化合物,其中R3为芳烷氧基羰基。
48.权利要求41的化合物,其中R3为苄氧羰基。
49.权利要求41的化合物,其中R1为芳烷氧基羰基;R2为芳烷氧基羰基;R3为芳烷氧基羰基;X 为-(CH2)n-;n 为 1-10。
50.权利要求41的化合物,其中R1为苄氧羰基;R2为苄氧羰基;R3为苄氧羰基;X为-(CH2)n- ;n 为 6。
51.由式IV表示的化合物或其药学上可接受的盐:
52.权利要求51的化合物,其中X为-(CH2)n-;n为1-10。
53.权利要求51的化合物,其中R1为芳烷氧基羰基。
54.权利要求51的化合物,其中R1为苄氧羰基。
55.权利要求51的化合物,其中R2为芳烷氧基羰基。
56.权利要求51的化合物,其中R2为苄氧羰基。
57.权利要求51的化合物,其中R3为芳烷氧基羰基。
58.权利要求51的化合物,其中R3为苄氧羰基。
59.权利要求51的化合物,其中R1为芳烷氧基羰基;R2为芳烷氧基羰基;R3为芳烷氧基羰基;x 为-(CH2)n-;n 为 1-10。
60.权利要求51的化合物,其中Y为氯。
61.由式V表示的化合物或其药学上可接受的盐:
62.权利要求61的化合物,其中X为-(CH2)n-;n为1-10。
63.权利要求61的化合物,其中R1为芳烷氧基羰基。
64.权利要求61的化合物,其中R1为苄氧羰基。
65.权利要求61的化合物,其中R2为芳烷氧基羰基。
66.权利要求61的化合物,其中R2为苄氧羰基。
67.权利要求61的化合物,其中R3为芳烷氧基羰基。
68.权利要求61的化合物,其中R3为苄氧羰基。
69.权利要求61的化合物,其中R1为芳烷氧基羰基;R2为芳烷氧基羰基;R3为芳烷氧基羰基;X 为-(CH2)n-;n 为 1-10。
70.权利要求61的化合物,其中Y为氯。
71.由式VI表示的化合物或其药学上可接受的盐:
72.权利要求71的化合物,其中X为-(CH2)n-;n为1-10。
73.权利要求71的化合物,其中R1为芳烷氧基羰基。
74.权利要求71的化合物,其中R1为苄氧羰基。
75.权利要求71的化合物,其中R2为芳烷氧基羰基。
76.权利要求71的化合物,其中R2为苄氧羰基。
77.权利要求71的化合物,其中R3为芳烷氧基羰基。
78.权利要求71的化合物,其中R3为苄氧羰基。
79.权利要求71的化合物,其中R1为芳烷氧基羰基;R2为芳烷氧基羰基;R3为芳烷氧基羰基;X 为-(CH2)n-;n 为 1-10。
80.一种组合物,所述组合物包含权利要求1-79中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
81.—种通过选择性增强蛋白质的降解来治疗疾病或病症或其症状的方法,所述方法包括以下步骤:给予有需要的受试者治疗上有效量的权利要求1-79中任一项的化合物。
82.权利要求81的方法,其中所述疾病或病症选自常染色体显性色素性视网膜炎、癌症、IMPDHl介导的色素性视网膜炎、阿尔茨海默氏病、α 1_抗胰蛋白酶缺乏、囊性纤维化、肾性尿崩症、朊病毒介导的感染、年龄相关的黄斑变性、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肉毒杆菌毒素中毒、睡眠障碍和时差综合征。
全文摘要
本发明的某些方面涉及通过增强蛋白质的降解而对治疗或预防受试者中的疾病有用的化合物、组合物和方法。在其它方面,所述化合物可以是用于研究蛋白质降解的有用研究工具。在其它方面,所述化合物为用于研究蛋白质功能的有用研究工具。在某些实施方案中,降解的蛋白质牵涉于以下疾病或病症,所述疾病或病症的病理学至少在某种程度上与蛋白质的过度表达或突变形式蛋白质的表达有关。
文档编号A61K38/43GK103153335SQ201180041433
公开日2013年6月12日 申请日期2011年6月30日 优先权日2010年6月30日
发明者L.K.赫兹特伦, M.龙, D.R.加拉帕利 申请人:布兰代斯大学
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