专利名称：通过同时阻断多个类前列腺素受体来抑制炎症的制作方法
技术领域：
本发明涉及显示抗炎作用并可用作药品的化合物。
背景技术：
目前，广泛地用作抗炎剂的大多数药品为对环氧合酶(COX)具有抑制作用(作为作用机制)的非留体抗炎药(NSAID)，所述环氧合酶参与类前列腺素(prostanoid)的生物合成。然而，由于类前列腺素合成活性存在于活体的各种组织中并控制其体内稳态，所以，当给予NSAID时会引起各种副作用。例如，PGE2显示了在胃和肾中维持血流的作用，而给予NSAID使得局部血流难以维持，从而引起胃或肾功能障碍。在这样的情况下，已证实了 COX同工酶的存在。为了将它从之前鉴别的COX中区分出来，常规类型被命名为C0X-1，而新近发现的同工酶被命名为C0X-2。此外，该C0X-2已被证明在炎症过程中被诱导并且在正常情况下几乎不表达。还已证明，常规NSAID能够非特异性地抑制C0X-1和C0X-2酶。因此，具有C0X-2抑制作用的化合物可以用作抗炎剂。目前，存在多种化合物，已知其可优先抑制C0X-2，并同时具有明显更低的C0X-1抑制活性。然而，这些化合物的作用并不令人满意，因为其中一些不具有足够的水溶性或口服吸收性，所以仍需要一种显示出更有效的C0X-2抑制作用的药物。万络(Vioxx)或4-[4_(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2 (5H)呋喃酮(罗非考昔(rofecoxib))属于被称为C0X-2选择性抑制剂或考昔类(coxibs)(环氧合酶_2抑制剂)的NSAID组。具有C0X-2选择性是指这些药物优先地作用于环氧合酶(COX)的一种形式，即C0X-2，而较早期的NSAID几乎没有任何选择性地同时抑制C0X-1和C0X-2。这种特异性使罗非考昔和其他C0X-2抑制剂能够减轻炎症和疼痛，同时使不需要的胃肠不良反应(例如，消化性溃疡是非选择性NSAID如阿司匹林、萘普生和布洛芬的常见不良反应)最小化。此外，已证明存在与罗非考昔、伐地考昔和帕瑞考昔的使用有关的增闻的心血管疾病风险，并且这些化合物已被从市场上撤回。然而，已成功地给予非留体抗炎药(NSAID)来治疗疼痛和炎症多年。阿司匹林和其他NSNID的镇痛、解热和抗炎特性可通过抑制环氧合酶(COX)活性从而抑制类前列腺素合成来进行解释。该发现不仅解释了 NSAID的作用机制，而且还揭示了一个可用于通过COX抑制来评估类前列腺素生理作用的药理学工具。NSAID是全球范围内最经常使用的药物，这基于其可被给予以治疗大量 患者的许多全身性病理学病症的事实，所述病症包括慢性多关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、痛风、炎性软组织风湿病、腰背痛、术后和创伤后炎症、血栓性静脉炎、脉管炎，而且类风湿性关节炎的皮肤病症(包括结节性红斑、结节性痤疮、结节性痒疹、掌跖脓疱病)以及可以导致银屑病性关节炎的银屑病，当然也可用NSAID治疗。然而，正如上文所指出的，长期使用NSAID与胃肠道(GI)糜烂和肾功能衰竭有关。类前列腺素(PG)在胃肠道中广泛地分布。抑制PG合成是GI粘膜糜烂的主要潜在机制。已证明，来自C0X-1和C0X-2的内源性前列腺素E2 (PGE2)通过减少胃酸分泌而参与粘膜防御，这在大鼠中是通过前列腺素E2受体(EP) 3型(EP3)介导。在大鼠中，PGE2对胃酸分泌具有双重作用，通过EP3受体介导的抑制效应和通过EP4受体介导的刺激效应。在小鼠中，EP3受体，而不是EP1受体，对于酸诱导的十二指肠HC03_分泌和粘膜完整性是必不可少的。在小鼠中，内源性PGI2在胃粘膜的完整性中也起到保护性作用。与在啮齿动物中不同，在人胃粘膜的任何细胞类型中均没有发现EP1受体。在肾脏中，类前列腺素维持血管舒张与血管收缩之间的平衡。它们还调节肾素分泌、肾小管转运过程和细胞命运。PGI2信号转导对于维持肾稳态和肾功能是必不可少的，这被COX-2和PGI合酶(PGIS)敲除的小鼠模型显示出明显的肾紊乱的事实所支持。在PGI2生物合成中，C0X-2与PGIS之间的优先关系被以下事实证明:PGIS基因敲除小鼠的肾表型与C0X-2基因敲除动物所显示出的肾表型非常相似，而C0X-1基因敲除小鼠无明显异常。人类中也存在同样的关系。在另一方面，PGE2通过类前列腺素受体EPy调节肾血液动力学以及盐和水的排泄，其中EP1和EP3充当收缩剂，EP2和EP4充当扩张剂。PGE2调节血管张力和上皮转运的双向能力，使PGE2作为一个缓冲剂来防止生理失调。因此，PGE2和PGI2在调节正常的肾功能方面均是至关重要的类肾上腺素。NSAID对它们的抑制可导致钠潴留和高血压，这可导致急性肾功能衰竭。环氧合酶(COX)，C0X-1和C0X-2，也被称为类前列腺素H合酶(PGH合酶)，是从膜磷脂释放的花生四烯酸合成类前列腺素的关键酶。这两种酶之间的主要区别是cox-ι作为在多种细胞中参与生理功能的“看家酶(housekeeping enzyme)”组成型表达,而C0X-2通常是可诱导地且短暂地表达。由于COX的这两个同工型的表达模式，现假定，C0X-1衍生的类前列腺素参与调节生理功能，而C0X-2衍生的类前列腺素化合物在炎症或组织损伤中发挥了重要作用。根据这个假设，NSAID的药理学作用取决于对C0X-2的抑制，而GI组织和肾脏中有毒的器官特异性效应与C0X-1的抑制相关。因此，如上所指出的，C0X-2选择性抑制剂(COXIB)被开发作为抗炎剂，以使与NSAID相关的副作用最小化。然而，在现实中，C0X-2还在某些组织和器官中起着生理作用，并且C0X-1可能也参与炎症反应。在肾、脊髓和大脑中，也观察到了 COX两种同工型的“组成型”表达。虽然，COXIB在肾毒性方面与非选择性NSAID相比没有明显的优势，但已报道在用COXIB治疗的患者中GI并发症显著减少。然而，对C0X-2的选择性抑制引起C0X-2衍生的PGI2与C0X-1衍生的TXA2之间的不平衡，这导致严重的心血管风险。TXA2是由C0X-1活化的血小板释放的主要类前列腺素，以刺激血小板聚集和血管收缩。为了对抗TXA2的生物学作用，PGI2 (在血管内皮细胞中在生理条件下C0X-2的主要产物)对血栓形成、高血压和动脉粥样硬化形成起到保护性约束的作用。由COXIB的临床使用所导致的偏向于TXA2的不平衡破坏血管稳态，从而增加了对血栓形成、动脉粥样硬化和高血压的易患病性，尤其是在遗传上易发生心血管疾病的患者中。选择性C0X-2抑制剂罗非考昔和伐地考昔的撤回突显了前列环素的心脏保护作用。虽然长期和广泛地使用NSAID/C0XIB清楚地表明，类前列腺素是重要的炎症介质，每种类前列腺素，P( 2、PGF2a、PGI2JXA2，尤其是PGE2，有时可能是抗炎的。更重要地是，必须解决与NSAID/C0XIB相关的心血管、肾和胃肠道毒性。似乎EP3受体应被免于阻断，因为它们在GI保护中的作用，并且IP受体应被保留，因为它们在心血管和肾脏稳态中的重要性，同时可能必须阻断TP受体，因为在COXIB的临床使用中它们对心血管的不利影响。前列酰胺(prostamide)拮抗剂可从公开的美国专利申请2008/0696240、2005/0054699和2006/0106078中得知。P⑶2拮抗剂可从公开的美国专利申请2004/0162333 中得知。本发明的目的是提供具有FP、DP、EP1、EP4和TP抑制活性，但缺少EP2、EP3和IP
活性，并可用作药品的化合物。
发明内容
本发明提供一种用于治疗有需要的患者的炎症的方法，所述方法包括向所述患者给予有效量的式(I)的化合物，
权利要求
1.一种用于治疗有需要的患者的炎症的方法，所述方法包括向所述患者给予有效量的下式的化合物，
2.权利要求1的方法，其中所述化合物是
3.权利要求2的方法，其中所述方法包括减少患者中ENA-78的分泌。
4.权利要求2的方法，其中所述方法包括减少患者中IL-8的分泌。
5.权利要求2的方法，其中所述方法包括减少患者中MCP-1的分泌。
6.权利要求2的方法，其中所述方法包括减少患者中PA1-1的分泌。
7.权利要求2的方法，其中所述方法包括减少患者中CD-40的分泌。
8.权利要求2的方法，其中所述方法包括减少患者中G-CSF的分泌。
9.权利要求2的方法，其中所述方法包括减少患者中GM-CSF的分泌。
10.权利要求2的方法，其中所述方法包括减少患者中IL-1α的分泌。
11.权利要求2的方法，其中所述方法包括减少患者中IL-18的分泌。
12.权利要求2的方法，其中所述方法包括减少患者中MDC的分泌。
13.权利要求2的方法，其中所述方法包括减少患者中RANTES的分泌。
14.权利要求2的方法，其中所述化合物在治疗需要这类治疗的患者的炎症方面至少是和COXIB与NSAID —样有效的，同时不引起心血管、肾脏和/或胃肠道副作用。
15.一种用于减少有需要的患者中细胞因子分泌的方法，所述方法包括向患者给予有效量的式I化合物:
16.权利要求15的方法，其中所述化合物是
17.权利要求15的方法，其中所述细胞因子是ENA-78并且所述化合物被给予用于治疗类风湿性关节炎。
18.权利要求15的方法，其中所述细胞因子是IL-8并且所述化合物被给予用于治疗类风湿性关节炎。
19.权利要求15的方法，其中所述细胞因子是MCP-1，并且所述化合物被给予用于治疗由单核细胞浸润表征的炎性疾病，例如选自以下的疾病:RA类风湿性关节炎、银屑病和动脉粥样硬化；变应性皮炎、肾脏病；胸膜炎；变态反应和哮喘；结肠炎；子宫内膜异位症；多肌炎和皮肌炎；葡萄膜炎；再狭窄；大脑炎症和肥胖症；糖尿病和糖尿病诱发的动脉粥样硬化和MCP-1/CCR2介导的多种炎性疾病。
20.权利要求15的方法，其中所述细胞因子是CD-40并且所述化合物被给予用于治疗类风湿性关节炎、炎症、血栓形成和动脉粥样硬化、慢性肾功能衰竭、慢性肝病、阿尔茨海默病和全身性硬化症。
全文摘要
本发明提供一种用于治疗有需要的患者的炎症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的下式化合物，及其前药、同分异构体和可药用盐，其中R是H或低级烷基，R1是烃基或取代的烃基，虚线表示饱和键或不饱和键(即双键)。优选地，R1是烷基。更优选地，R1是正烷基或环烷基-正烷基，例如环己基-正烷基(例如正辛基、正壬基)或环己基-正丁基基团。
文档编号A61P9/10GK103079565SQ201180042469
公开日2013年5月1日 申请日期2011年7月1日 优先权日2010年7月1日
发明者J·W·王, D·F·伍德沃, M·倪, J·L·马尔托斯, W·R·卡林 申请人:阿勒根公司