专利名称：用于药物递送装置的剂量设定机构的制作方法
技术领域：
本专利申请大体上涉及控制最小和/或最大可能的剂量设定的用于药物递送装置的剂量设定机构和设定并递送药剂的至少预定最小剂量的方法。更具体地，本专利申请总体上涉及药物递送装置，诸如笔型药物递送装置，其中治疗要求患者接受具体药剂的至少一定最小剂量且不超过一定的最大剂量。这样的装置提供来自多剂量药筒的药用产品的自给药，并且装有用于设定最小剂量和/或最大剂量的剂量限制机构。本申请还可应用于一次性和可重复使用类型的药物递送装置。然而，本发明的方面也可同样应用于其它的方案中。
背景技术：
自给药 的可注射药剂经常使用可变剂量注射装置递送。根据W02004/078239A1已知这样的装置。在注射之前，用户根据他们的规定剂量和/或他们目前或预期的将来身体状态选择他们所需的剂量。典型实例是用于糖尿病患者的胰岛素递送装置，其中患者的剂量根据他们的规定剂量和他们的预期食物摄入和活动程度来确定。一般的，这样的装置许可用户选取从I单元直到装置能够递送的最多单元的任意剂量，对于手动装置通常为60单元或80单元，诸如笔型或注射器注射装置。W02004/078239A1中的药物递送装置包括用于接受剂量设定机构的壳体、药筒、带有相附接的剂量拔盘抓握部的剂量拨盘套筒、锁闩、传动套筒、用于使剂量拨盘套筒和传动套筒联接和脱离的联接器、可旋转的活塞杆和被挤压用于注射设定剂量的按钮。W02004/078239A1中公开的笔型注射装置的完整描述在此被整合作为参考。为拔动到一个剂量，用户转动剂量拔盘抓握部。通过锁闩和咬合装置被接合，传动套筒、锁R、咬合装置和剂量拨盘套筒与剂量拔盘抓握部一起相对于壳体且相对于活塞杆旋转。锁闩和咬合装置提供被拔转的剂量的听觉和触觉反馈。通过锁闩和咬合装置之间的锯形齿传输转矩。剂量拨盘套筒上的螺旋槽和传动套筒中的螺旋槽具有同样的螺距。这允许在同样的速率下，剂量拨盘套筒从壳体延伸出并且传动套筒沿活塞杆爬升。在行程的末端处，剂量拨盘套筒上的径向止挡接合设置在壳体上的止挡以阻止进一步的运动。由于活塞杆上的转向螺纹和传动螺纹的相反方向，阻止了活塞杆旋转。如果用户无意中拔转超过期望的剂量，则笔型注射器允许拔转降低该剂量，而不用从药筒分配药用产品。剂量拔盘抓握部被逆向旋转。这使得系统反向动作。通过咬合装置传输的转矩使得锯形齿彼此啮合以产生与拔转剂量降低相对应的卡嗒音。优选地，锯形齿被布置成使得每个锯齿形的周向长度对应于单位剂量。当已经拔转了期望剂量时，用户则可以通过按压按钮而分配该剂量。这使得咬合装置相对于剂量拨盘套筒轴向移位，从而导致咬合装置的犬齿分离。然而，咬合装置仍被键接成相对于传动套筒旋转。剂量拨盘套筒和关联的剂量拔盘抓握部此时自由旋转。该轴向运动使得锁闩的柔性部分变形以保证锯形齿不能在分配期间松开。这阻止传动套筒相对于壳体旋转，但传动套筒仍相对于壳体在轴向上自由移动。该变形随后用于在压力从按钮去除后，使得锁闩和联接器沿着传动套筒后退以恢复联接器和剂量拨盘套筒之间的连接。传动套筒的纵向轴向运动使得有螺纹的活塞杆旋转穿过壳体嵌件中的带螺纹的通孔，由此使得活塞在药筒中前进。换句话说，在注射期间，传动套筒在纵向上移动，即仅在轴向上移动。因为传动套筒和活塞杆经由活塞杆外表面上的和传动套筒内面上的相应螺纹啮合，传动套筒的纵向运动使得活塞杆旋转。带有带螺纹的通孔的壳体嵌件经由相应的螺纹与活塞杆啮合，并且被固定在壳体内，即被阻止旋转。由此，旋转的活塞杆被螺旋通过壳体嵌件中的带螺纹的通孔，即活塞杆沿着由带螺纹的通孔和活塞杆的相应螺纹限定的螺旋路径执行组合的旋转和纵向运动。在已经分配了所拔转的剂量时，从剂量拔盘抓握部延伸的多个构件与在壳体中形成的相应多个止挡的接触阻止剂量拨盘套筒进一步旋转，由此确定零剂量位置。这种笔型药物递送装置已被设计和研发用于由未受过正式医务培训的人员执行定期的注射。在患有糖尿病的患者中，这越来越普遍，自我治疗使得这样的患者对他们的疾病进行有效管理。由于患者而不是护理工作者可使用这样的药物递送装置，一个要求是装置应该是结构可靠的。该药物递送装置还必须在药物递送装置操纵和对于装置操作的理解两方面是易于使用的。对于要求频繁地自我注射胰岛素溶液且胰岛素的体积可在患者与患者之间且甚至逐次注射之间变化的糖尿病患者而言，尤为如此。因至少该原因，一些糖尿病患者可能需要这样的药物递送装置:其允许患者准确地且以最小的灵活性要求注射顺序测量的相同或可能不同的预设体积的胰岛素溶液。这提出另外的设计难题，因为在一些糖尿病患者的示例中，用户可能具有受损的视觉和/或可能身体虚弱而具有有限的灵活性。除胰岛素之外，其它的药剂要求在它们治疗有效之前被递送最小剂量。允许患者递送低于治疗有效的最小剂量的可变剂量装置造成了这样的可能性，即用户可能因为剂量计算偏差或者因误选了不正确的剂量而递送无效剂量。同样地，一些药剂要求不超过最大剂量。这可能是出于安全上的原因，诸如药剂的副作用或过度或不需要的作用的增大的危险性或者严重性。当前的可变剂量递送装置通常具有受到该递送机构能够提供的最大剂量限制的最大剂量，然而，这并不必然涉及药剂的最大建议或规定剂量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种装置，其降低或消除了注射装置的用户会设定并给药具体药剂的低于预先选定的最小有效剂量的剂量的风险。该目的通过如权利要求1中限定的剂量设定机构解决。在可变剂量的药物递送装置上，诸如在笔型装置上实现最小可设定剂量的一种具体装置是包括一种状态变化机构以在设定预定最小剂量之前阻止装置的给药。最大剂量机构也可与最小剂量机构一起使用。本发明的最小剂量限制功能通过这样的锁定部件实现:该锁定部件改变其状态，例如改变其几何结构，并且在剂量设定期间仅在已经达到预定最小剂量阈值之后允许药物化合物或者药剂的分配或递 送。使用状态变化的替代方法可包括这样的部件:其根据所拔转的剂量而在两个或更多个位置之间以平移方式、旋转方式或者两者的组合切换，其中至少一个这种位置阻止剂量的递送。柔性锁定部件的示例包括盘状、星形、轮辐和轮毂形、十字形等等结构。根据本发明一个可能的示例性实施方式，提供了用于药物递送装置的剂量设定机构，包括:药物递送装置壳体，在剂量设定和剂量递送期间至少部分地定位在壳体中并且可旋转的剂量拨盘套筒。该机构还具有与剂量拨盘套筒直接或间接相连的驱动器，该驱动器在剂量设定期间轴向移动。设有锁定部件，该锁定部件连接到驱动器并且在剂量设定和剂量递送期间可轴向移动。优选地，壳体具有第一、第二和第三壳体区段，其中第二区段具有比第三区段小的直径。虽然本文例示的实施方式均示出了具有减小直径的壳体，本发明同样可应用于壳体的设有限定了横截面几何结构变化的界面的任何区段。例如，从圆形到椭圆形或者从圆形到方形横截面几何结构的变化可以导致锁定构件改变其状态。锁定部件在剂量设定期间接合第二壳体区段，并且在设定了预定最小剂量时脱离第二壳体区段。当设定剂量小于预定最小剂量时，锁定部件阻挡用户递送或者注射设定剂量。优选地，当锁定部件处于第一构造时，锁定部件接合壳体的减缩直径区段，而当设定剂量等于或大于药剂的预定最小剂量时脱离所述减缩直径区段。最优选地，锁定部件包括柔性材料构造，并且减缩直径区段包括多个与锁定部件相接合的隆起或者其它的摩擦增强构造。在剂量设定期间，锁定部件在第一和第二构造之间转换。优选地，锁定部件在O设定剂量时处于第二构造，而在大于填装剂量且小于最小容许剂量的任意设定剂量时处于第一构造。在递送期间，当设定剂量等于或大于预定最小剂量时，锁定部件处于第二构造。
在一个实施方式中，壳体的减缩直径区段具有与药剂的预定最小可设定剂量成比例的轴向长度，并且锁定部件是在第一构造中具有凸形形状而在第二构造中具有凹形形状的盘状。本发明具有至少两种应用。第一种应用在于单个活性药剂的递送，其必须是在限定的剂量范围内的可变剂量，即该剂量必须大于一定最小剂量并且不能超出一定最大剂量。第二应用涉及活性药剂的混合剂型的递送，其中药剂中的至少一个优选地作为可变剂量递送，而至少一个其它药剂优选地作为固定剂量递送，并且其中该固定剂量能够被安全地允许在限定的剂量范围内变化，例如为标称固定剂量的±10%。根据本发明的最小和/或最大剂量受限的递送装置能够用于这样的药剂:其要求在其变得治疗有效之前被递送最小剂量，但其可能要求一定程度的剂量调节。要求该剂量调节可能出于许多原因，包括使剂量符合患者的体重要求，或者他们的医疗条件的严重性。最小和最大剂量受限装置(最小/最大装置)也可用以替代全剂量可变(即，O至最大剂量)装置，以降低患者给药出错的可能性。使用最小/最大装置而不使用可变剂量笔降低了患者可能无意中递送限定剂量范围之外的剂量(即或者过高或者过低的计量)的风险。使用最小/最大装置的一个示例是:其中父母可以将最小/最大递送装置交给孩子，让孩子自给药，并且父母将知悉最小/最大装置的限制任意过剂量或剂量不足的可能严重度的最小和最大水平。在可应用该装置的另一示例中，该装置被用于服用长效胰岛素的患者。一般的，当患者“滴定”他们的剂量以达到他们的目标血糖水平时，需要可变剂量笔。然而，一旦已经达到该目标血糖水平，则长效胰岛素的剂量通常在较长的时间段上或多或少保持恒定。在该时段期间，其中他们的胰岛素剂量恒定或者仅以逐天若干单元的基础变化，患者的长效胰岛素需求可通过最小和最大剂量受限的递送装置来有效地得以满足。表格I (在下面示出)示出了可用以替代单个1-80单元的可变剂量装置的递送装置的示例族，“笔I”至“笔4”。笔1-4中的每一个围绕同样的基本机构来设计和制造，但是每个笔包含有附加的或者可选的部件，用以设定不同的最小和最大剂量。根据患者的稳定的长效胰岛素剂量，将为患者指定具体的笔。例如，根据表格1，对于被开药每天30单元长效胰岛素的患者，将被指定具有分别的18单元最小剂量和42单元最大剂量的笔2。在这种笔设计中可使用任意数量的机械部件以确保这些预定的最小/最大剂量，包括轴向和/或旋转止挡、卡销、联接器、可压缩指等等部件。糖尿病患者的胰岛素剂量可随时间逐渐改变。因此，在笔之间可设有少量的剂量范围重叠量以允许随着剂量增大在笔之间的平滑过渡。例如，根据表格1，被开药每天40单元长效胰岛素的患者在期望他们的剂量随时间减小时将被给予笔2，或者如果他们希望他们的剂量随时间增大则被给予笔3。表格I中所示的“族”中笔的数目以及所选择的剂量范围仅是示例性的。通过使用本发明的最小/最大装置，选取剂量时的失误被限制在笔的操作范围内。拔转高于笔的剂量范围的剂量或递送低于笔的剂量范围的剂量将是不可能的，并且这将对患者警示他们的失误。最小/最大装置还可应用于其它药剂的递送，具体地其中存在可能导致剂量偏差或者药物/装置弄混的与类似装置混杂的风险的情况。一个这种示例将是速效胰岛素和长效胰岛素。这些胰岛素均以“单位”计量，但每个胰岛素类型的同样数目的单元将具有非常不同的效果，并且患者将被处方每种药物的不同剂量以在一天中的不同时间服用。长效和速效胰岛素的混和可导致血糖过低，并且可能是致命的。两种类型的胰岛素都可通过注射笔装置递送。患者规律地执行他们的注射，使得可能发生“自动驾驶”效应，在该效应中已知患者混淆了他们的胰岛素笔，即使所述笔具有不同的设计、颜色、形状并且携带有不同的
己 O`当前推荐的最小/最大装置可有助于阻止该混淆的发生。例如，假设速效和长效胰岛素两者根据表格I均用一族最小/最大装置来提供。患者被开药每天50单元的长效胰岛素(这将需要长效笔3)和细粒的15单元速效胰岛素(这将需要笔I)。如果患者误递送了 50单元的速效胰岛素而不是长效胰岛素，则将发生该最为危险的混淆。如果患者试图用最小/最大装置来完成这些，则患者将拾起速效胰岛素装置(笔I)并发现它们不能被拔转超过22单元。这应警示患者如下的事实:这不是正确的胰岛素笔，且因此这是错误的胰岛素类型，从而阻止递送错误的胰岛素。最小/最大的构思可同等应用于一次性装置和可重复使用装置。一些药剂还要用户执行“填装”剂量以确认递送装置和针头的正确操作。这通常以如下方式来完成，即递送2单元的“空气注射”，然后核实能够看到药剂流出了针头。表格I中所示的最小/最大构思将不允许这种情况。如果要求填装功能，则还可以在每个笔机构中实施第二允许“剂量范围”，例如在I至2单元变化的“剂量范围”。应用该情况的示例在表格2中示出。虽然表格I和2两者均仅示出了偶数个单元，这仅是为了清楚的目的，并且该装置可被构造成递送奇偶数的单元或者可能递送1/2单元。如提及的，本公开的装置还可用在这样的治疗中:其中需要活性药剂的混合剂型的递送，其中至少一种药剂优选地作为可变剂量递送，而至少一个其它的药剂优选地作为固定剂量递送。如果患者要求混合用药，则有利的是，那些药物能够作为单个剂型(即，两种药物以预定的比例混合在一起并以一个原包装提供)提供，由单个注射装置在一次注射中通过单个针头来递送。然而，如果所述药物中的一种要求用户可选择的可变剂量的递送，而第二药物要求剂量高于治疗有效的最小剂量而不能超出设定的最大剂量，则药物递送装置构造成使得其阻止递送在该范围之外的剂量是有益的。例如，患者可以被开药长效胰岛素(通常在可变剂量装置中被递送)和GLP-1 (通常作为固定剂量递送)的联合治疗。GLP-1是胰升血糖素类缩氨酸-1，其由高血糖素原基因的转录产品获得并且在体内被发现其由肠内L细胞分泌作为胃肠激素。GLP-1具有一些生理特性，使得其(及其类似物)作为糖尿病的可能疗法而成为集中研究的对象。为避免患者必须执行两次注射，该两种药物被预混合成单个制剂。由于两种药剂以固定比率预混合，不可能在不改变GLP-1剂量的情况下变化长效胰岛素剂量。然而，可以接受的是，GLP-1剂量围绕固定的标称剂量在设定公差内变化，例如±10%。因此，可以使用一族最小/最大剂量受限的装置来提供一族预混合装置，在这些装置之间将允许可变剂量的长效胰岛素剂量和通常落在设定“固定”剂量的土 10%范围内的GLP-1剂量的递送。例如，表格3示出一族6个最小/最大笔型注射装置，其允许从22单元至76单元的任意长效胰岛素剂量与“固定”至20mg± 10%的GLP-1剂量一起被递送。在该族内的每个笔将具有不同的最小和最大剂量阈值并且将被提供填充有适当配比的两种药物的原药剂包装或药筒。该族笔装置可提供作为一次性机械装置，其被预装填有适当配比的药剂药筒。替代地，该族装置可提供作为可重复使用的机械装置。在后者的示例中，所述装置将优选地专用于具体配比的药筒，即仅正确配比的药筒能够被装载到每个笔式族构件中。第三替代例是经由能够被编程有最小和最大剂量功能的单个电子器件来提供所述“族”的笔装置。优选地，最小/最大电子器件将被装载带编码的药筒，该药筒在被装载到装置中时将自动与器件连通以传送关于具体药筒所要求的最小和最大阈值以及配比。
在可变剂量的药物递送装置上，诸如在笔型装置上实现最小可设定剂量的一种具体装置是包括一种机构，该机构直到已经达到预定的最小剂量时阻止装置的给药。最大剂量机构还可以与最小剂量机构一起使用。如本文公开的，最小剂量限制功能可通过提供包括壳体、机构构件和切换构件的剂量设定机构来实现。机构构件在剂量设定期间相对于壳体在第一轴向上可移动并且在注射期间相对于壳体在相反的第二轴向上可移动。此外，该机构构件设计且布置成使得能够在阻止在第二轴向上的运动的第一状态和允许在第二轴向上的运动的第二状态之间变化其状态或者状况。切换构件被设计和布置成使得其在剂量设定期间在沿第一轴向的运动的预定位置处强制机构构件从其第二状态变化(切换)到其第一状态。换句话说，如果设定剂量小于预定最小剂量或者大于预定最大剂量，则机构构件由于其改变的状态而阻止递送设定剂量且由此允许或阻止剂量分配所需的运动。根据优选实施方式，机构构件的状态改变涉及机构构件的几何结构的变化。由此，机构构件可以包括一柔性构造材料，其允许被强制从第二状态进入第一状态，并且在切换构件释放或脱离机构构件时立即自动恢复其第二位置。更准确地说，该机构构件优选地包括在其不受力(unstressed)状态下以第一曲率弯曲的柔性盘或者柔性指，其中柔性盘或者柔性指允许在由切换构件施加的载荷作用时弹性地改变其定向以及在其不受力状态下恢复其初始状态。换句话说，机构构件(锁定部件)是例如盘状，且在第一构造中为凸形，而在第二构造中为凹形。
虽然如果机构构件允许在任何外部载荷释放时立即改变为其第二状态是优选的，本发明还包括这样的实施方式，其中机构构件维持在共第一状态下并且仅在由其它切换构件接触时切换回到第二状态。概括地，切换构件可以包括凸出物，该凸出物在机构构件在剂量设定期间在第一轴向上的运动期间接合机构构件，这使得机构构件改变其状态。优选地，壳体包括至少一个具有第一直径的第一区段和至少一个具有小的第二直径的第二区段，其中该小的第二直径区段形成切换构件。作为具有小直径的壳体区段的替代例，嵌件(例如套管)可以设置用以减小壳体的直径。与前述构造无关地，根据本发明的剂量设定机构可包括:药物递送装置壳体；至少部分地定位在壳体中并且在剂量设定和剂量递送期间可旋转的剂量拨盘套筒；可释放地连接到剂量拨盘套筒的驱动器，其中驱动器在剂量设定期间轴向移动；和锁定部件(机构构件)，其连接到驱动器并且在剂量设定和剂量递送期间可轴向移动。壳体优选地具有第一、第二和第三壳体区段，其中第二区段具有在与第三壳体区段的交界处的横截面几何结构的变化。由此，第二壳体区段可以形成切换构件。机构构件(锁定部件)在剂量设定期间在锁定构造中接合第二壳体区段。另外，锁定部件在至少预定最小剂量被设定时脱离第二壳体区段。换句话说，锁定部件在锁定部件处于第一构造中时接合壳体，并且在已经设定了药剂的预定最小剂量时脱离壳体。为提高在机构构件的第一状态下阻止在一个方向上的运动的可靠性和抵抗力，机构可包括与锁定部件相接合的多个隆起。为防止用户分配低于预定最小值的剂量，机构构件和切换构件布置成使得机构构件在其轴向运动的第一部分期间被强制处于其第一状态并且在剂量设定期间在其轴向运动的与最小剂量相对应的预定位置处被释放以切换到其第二状态。此外，为防止用户分配超过预定最大值的剂量，机构构件和切换构件布置成使得机构构件在剂量设定期间在其轴向运动的与最大剂量相对应的预定位置处被强制从其第二状态进入其第一状态。最小剂量和/或最大剂量阈值可以由护理人员根据患者的个体需求来预设或者可以在装置的组装期间被固定。
根据优选实施方式，剂量设定机构还包括驱动器和/或剂量设定构件，其中驱动器和剂量设定构件中的至少一个在剂量设定期间相对于壳体在第一轴向上可移动并且在注射期间相对于壳体在反向的第二轴向上可移动。如果机构构件与驱动器或者剂量设定构件相关联或与之固定以跟随其轴向运动，这允许在装置的使用期间机构构件的所需运动。驱动器可以可释放地连接到剂量拨盘套筒并且驱动器在剂量设定期间轴向移动同时旋转。机构构件(锁定部件)可以连接到驱动器并且在剂量设定期间在轴向上且旋转地可移动。预先选定的最小剂量或者最大剂量的量可以不仅由切换构件的位置限定，而且由其大小限定。换句话说，切换构件在轴向上在预定长度上延伸，用于将机构构件保持在其第一状态。机构构件(锁定部件)可以在O设定剂量时处于第二构造，而可以在剂量设定期间在大于填装剂量而小于预定最小剂量的任意设定剂量处处于第一构造。与前述特征无关地，根据本发明的剂量设定机构可以包括:药物递送装置壳体，具有与第二横截面几何结构不相同的第一横截面几何结构；剂量拨盘套筒，其定位在壳体中并且在剂量设定和剂量递送期间可旋转；驱动器，其连接到剂量拨盘套筒，该套筒在剂量设定期间轴向移动；和柔性锁定部件(机构构件)，该锁定部件连接到驱动器并且在剂量设定和剂量递送期间可轴向移动，其中驱动器在锁定部件与壳体的第一横截面几何结构接合时被轴向锁定。此外，如果壳体的第一横截面几何结构具有与药剂的预定最小可设定剂量成比例的轴向长度，则是优选的。另外，如果尚未设定药剂的预定最小可设定剂量，则当锁定部件在壳体的第一横截面几何结构范围内时，可阻止剂量递送。如上文提及的，壳体的第一和第二横截面几何结构可以是附着于壳体的嵌件的一部分。该嵌件能够在剂量设定机构的装配阶段用锁扣构造、粘合剂、塑性焊接技术或类似方法固定到位。这提供了这样的优点，即主体能够保持标准(例如，直径的均一性)而各种长度的减缩直径区段嵌件被用以控制和设定预定最小剂量的量。该嵌件将在装置制造期间加入。替代地，护理人员可在制造之后将嵌件加入到装置以改变预定最小剂量。以下是根据本发明的递送药剂的至少预定最小剂量的方法:通过使剂量拨盘套筒相对于装置壳体在第一方向上旋转而设定剂量，其中套管与驱动器咬合接合以使驱动器和套管在近端轴向上移动；在剂量设定期间随着驱动器向近端移动，将附着于驱动器的机构构件(锁定部件)从第二构造变换到第一构造；在设定剂量等于或者大于预定最小剂量时将锁定部件变换到第二构造；以及当设定了从O至小于预定最小剂量的剂量时，阻止剂量拨盘套筒在与第一方向相反的第二方向上的旋转。此外，在通过使剂量拨盘套筒相对于装置壳体在第一方向上旋转设定剂量期间，套管与驱动器咬合接合，导致驱动器和套管在旋转的同时在近端轴向上移动。根据一个实施方式，用户可根据需要能够通过将剂量拔转为等于或大于预定最小剂量且然后拔转回到所要求的剂量水平而手动超过最小剂量功能。另外，低于最小剂量的剂量计数可被着色为不同的颜色，诸如红色，以区分所拔转的剂量小于标称的最小剂量。通过变化在“零剂量位置”和减缩直径区段的起始之间的距离，允许第二容许剂量范围。该第二剂量范围以拔转到的O单元开始并且以锁定部件进入减缩直径区段且变化到其被向下偏置的状态而结束。第 二剂量范围因此能够被设计成允许用户分配“空气注射”或者“填装剂量”，所述剂量否则将低于最小剂量阈值。替代地，“空气注射”或者“填装剂量”功能能够如下地提供:将锁定部件设计成仅在已经拔转了若干单元之后才转换。在其中锁定部件是柔性盘的一个实施方式中，当剂量设定机构处于零剂量位置时，柔性盘处于其未变形或向上偏置状态，其中盘的边缘正要进入减缩直径区段。在用户拨转剂量时，盘的中心向上移动并且盘的受约束边缘将开始弹性变形。在已经拔转了预定的剂量之后，盘的边缘将变形为与减缩直径区段相同的直径并且因此将移动到该区段中处于被向下偏置(锁定)的状态中。在该预定的剂量之前，盘边缘将不会进入减缩直径区段，并且因此可以拔转和分配低于该预定剂量的剂量，且柔性盘不会导致机构锁定。
通过阅读下面的详细说明并适当地参考附图，本发明的药物递送装置的各方面的这些以及其它的优点对于本领域技术人员将变得清楚。这里参考附图描述了示例性实施方式，在图中:图1示出了能够采纳本发明的最小/最大功能的笔型药物递送装置的通用设计；图2示出了药物递送装置的截面图，其示出了本发明的剂量设定机构的一个可能的实施方式；图3示出了图2中所示的剂量设定机构的实施方式的放大截面图；图4示出了本发明的剂量设定机构的另一可能实施方式的截面图；和图5示出了图2中的药物递送装置的操作的横截面图。
具体实施例方式参考图1，示出了根据示例性笔型设计布局的药物递送装置I。药物递送装置I包括具有第一药筒保持部2以及剂量设定机构4的壳体。药物递送装置可以是可复位的药物递送装置(即，可重复使用的装置)或者替代地是非可复位的药物递送装置(即，不可重复使用的装置)。药筒保持部2的第一端和剂量设定机构4的第二端通过连接结构部被彼此固定。对于不可复位的装置，这些连接构造将是永久的并且不可逆的。对于可复位装置，这些连接结构部将是可释放的。在图示的布局中，该药筒保持部2被固定在剂量设定机构4的第二端内。可拆装的盖(未示出)被可释放地保持在药筒保持部或者药筒壳体的第二端或者远端之上。剂量设定机构4包括剂量拔盘抓握部12和窗口或者透镜14。通过窗口或者透镜14可看到剂量刻度布置。为设定包含在药物递送装置I中的药剂的剂量，用户旋转剂量拔盘抓握部12，使得被拔转的剂量在窗口或者透镜14中通过剂量刻度布置可见。
图1示出了药物递送装置1，其中罩盖被从药物递送装置I的远端18去除。该去除将药筒壳体6暴露。优选地，从中可分配药剂的多种剂量的药筒(未示出)可被设置在药筒壳体6中。优选地，药筒装有能够较频繁地给药的一种类型的药剂，诸如一天一次或更多次。一种这样的药剂是长效或短效胰岛素或者胰岛素类似物。药筒包括被保持在药筒的第二端或者近端附近的柱塞或者止挡件。药物递送装置还包括与心轴(图1中未示出，在图2中分别图示为物件5和3)接合的驱动器。驱动器5优选地被螺纹接合到心轴或活塞杆3。而且驱动机构的其它部分，通常包括剂量拨盘套筒、驱动器、活塞杆，是直接或间接地将剂量拨盘套筒20可释放地联接到驱动器5的接合器或者其它的释放机构(未示出)。优选地，驱动器在剂量设定期间联接到剂量拨盘套筒，而在剂量递送期间脱离。药筒壳体6具有远端和近端。优选地，药筒壳体6的远端包括用于连接可拆卸针头组件的轴毂8.但是，也可使用其它的针头组件连接机构。如果药物递送装置I包括可复位装置，则药筒近端可拆除地连接到剂量设定机构4。在一个优选实施方式中，药筒壳体近端经由刺状连接可拆除地连接到剂量设定机构4。然而，如本领域普通技术人员将理解的，也可使用其它类型的可拆除连接方法，诸如螺纹、部分螺纹、坡面和卡销、碰锁、锁扣配合以及鲁尔锁。如先前提及的，图1中所示的药物递送装置的剂量设定机构4可用作可重复使用的药物递送装置。(即能够被复位的药物递送装置)其中药物递送装置I包括可重复使用的药物递送装置，药筒可从药筒壳体6拆除。仅使用户将剂量设定机构4从药筒壳体6断开，药筒可从装置I拆除而不会破坏装置。使用中，一旦盖被去除，用户能够将合适的针头组件连接到设置在药筒壳体6的远端处的轴毂8。这种针头组件可以例如被旋接到壳体6的远端上，或者替代地可以被锁扣到该远端上。在使用后，可换式盖可用以回收药筒壳体6。优选地，可换式盖的外部尺寸与剂量设定机构4的外部尺寸类似或相同，以在装置未使用时可换式盖安装到位而覆盖药筒壳体6时，提供均一整体的效果。图2示出了具有驱动器5和剂量拨盘套筒20的剂量设定机构4的剖切和放大截面。在该一个实施方式中，锁定部件(机构构件)是与剂量设定机构的驱动器5相连或与之固定的柔性盘元件7。柔性盘元件7通常被在近端方向上向上偏置(凹形)，如图2所示。装置的主体并入减缩直径区段9，减缩直径区段9与柔性盘元件7干涉，从而导致柔性盘元件7在其从一个直径10经过减缩直径区段9时弹性形变到第一构造或者凹形。柔性盘元件7的末端在剂量设定期间向远端变形，并且在递送剂量时向近端变形。换句话说，最初，锁定部件7在零剂量下在直径区段10中处于第二或凹形位置，然后随着设定剂量，并且驱动器5在近端方向上移动，锁定部件移动到壳体的带有减缩直径9的区段中，从而使得锁定部件的末端的形状反向变化为第一或凸形位置。在超过预定最小剂量时移动出减缩直径区段之后，锁定部件再次转换回到第二或者凹形构造。当锁定部件在壳体的减缩直径区段中处于第一构造时，注射装置被锁定并且将阻止用户递送小于预定最小剂量的设定剂量。然而，在 锁定部件在上部或近端区段中处于直径较大的凹形位置时，则该锁定并不锁定装置。减缩直径区段9的长度和位置控制必须在可以递送剂量之前设定的最小剂量值。这在图3中示出，其中柔性盘元件7处于无剂量或零剂量拔转状态。随着拔转一个剂量，柔性盘元件7进入区段9，并且通过弹性地变换其取向而改变其状态并且然后在轴向上行进长度L，直到已经拔转了最小剂量，在此处柔性盘元件7离开减缩直径区段9并且恢复到其自由的在近端方向上被偏置的凹形几何形状。L能够被调节以改变最小的预定剂量。在已经拔转到最小剂量之前，如果用户试图递送一个剂量，则柔性盘元件7锁定抵靠减缩直径区段9壁，例如通过摩擦方式在柔性元件“咬”入壁中进行。该锁定阻止驱动机构的轴向运动，由此阻止剂量递送并且对用户提供即时反馈。锁定部件7的几何结构和材料确保在标称剂量递送操作和在剂量设定期间存在最小的摩擦。为进一步增大锁定部件7抵靠减缩直径区段9的锁定强度，减缩直径区段的内表面可整合有摩擦增强构造，诸如棘爪式隆起或者凸出物11，如图4所示。虽然图中的柔性盘元件7的几何结构示出为4瓣布局，但可使用任意的形状或材料构造来提供锁定部件，以在锁定部件位于壳体的减缩直径区段9中时阻止用户递送设定剂量。最优选地，锁定部件具有多个柔性指或者狭槽以优化变形和锁定强度。参考图5，本发明的该一个可能实施方式的柔性盘7的具体工作原理如下:1.起始位置:柔性盘7被在近端方向上向上偏压，并且位于装置壳体的减缩直径区段9之下。I1.已经拔转了小于最小用户剂量的剂量。柔性盘7已经随其进入减缩直径区段9而改变了形状。如果用户试图递送一个剂量(即，通过使驱动器在远端方向上移动)，则柔性盘锁定到减缩直径区段上，由此阻止驱动器的运动且由此阻止递送药剂的设定剂量。IIIa.已经拔转了最小用户剂量。柔性盘不被减缩直径区段阻挡或轴向经过减缩直径区段，并且由此恢复或变换回到其起始的自由凹形形状。IIIb.用户继续拔转到正确的剂量。驱动器5和柔性盘7随着拔转剂量的增大而在近端方向上行进。IV.随着剂量被递送，柔性盘变形，但并不变换，并且以最小的拖拽或者磨擦进行到减缩直径区段中。一旦该剂量已经完全递送，则柔性盘恢复到其自由的或者释放位置，等待用于下次剂量操作。在优选实施方式中，在多剂量的用户可选择装置中装有的主药物成分，诸如胰岛素，能够与装有单剂量的辅助药剂的单次使用用户可更换模块和单次分配接口一起使用。当连接到主装置时，辅助成分在主成分的分配时被激活/递送。虽然本应用具体地提到胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物，以及GLP-1或者GLP-1类似物作为两种可能的药物组合，但本发明也可使用其它的药物或者药物组合，诸如镇痛剂、激素、β拮抗剂或者皮质类固醇，或者上述药物中的任意药物的组合。为了本发明的目的，术语“胰岛素”将表示胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物或者它们的混合，包括人类胰岛素或者人类胰岛素类似物或者衍生物。胰岛素类似物的示例是但非限制性地是 Gly (A21)，Arg (B31) ,Arg (B32)人类胰岛素；Lys (B3)，Glu (B29)人类胰岛素:Lys (B28),Pro (B29)人类胰岛素；Asp (B28)人类胰岛素；人类胰岛素，其中位置B28中的脯氨酸由Asp、Lys, Leu、Val或者Ala代替，并且其中在位置B29中，Lys可由Pro替代；Ala (B26)人类胰岛素；Des (B28-B30)人类胰岛素；Des (B27)人类胰岛素或者Des (B30)人类胰岛素。胰岛素衍生物的示例是但非限制性地是B29-N-肉豆寇酰-Des (B30)人类胰岛素；B29-N-软酯酰-Des (B30)人类胰岛素；B29_N_肉豆寇酰人类胰岛素；B29-N-软酯酰人类胰岛素；B28-N-肉豆寇酰LysB28ProB29人类胰岛素；Β28_Ν_软酯酰-LysB28ProB29人类胰岛素；B30_N_肉豆寇酰_ThrB29LysB30人类胰岛素；B30_N_软酯酰-ThrB29LysB30人类胰岛素；B29-N- (N-软酯酰-T -谷氨酰)-Des (B30)人类胰岛素；B29-N- (N-棕榈酰-T-谷氨酰)-Des (B30)人类胰岛素；B29-N- (ω-羧基十七烷酰)-Des (Β30)人类胰岛素和Β29-Ν- ( ω -羧基十七烷酰)人类胰岛素。如本文使用的，术语“GLP-1”将表示GLP-UGLP-1类似物或者它们的混合物，包括但不限于 exenatide(Exendin_4( 1-39), 一种具有如下序列的妝:H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-S er-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2)> Exendin-3、Liraglutide或者 AVEOO 10(H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2)。β拮抗剂的示例是但不局限于沙丁氨醇、左沙丁胺醇、间羟叔丁肾上腺素、吡布特罗、异丙喹喘宁、二羟苯基异丙氨基乙醇、芬忒醇、t匕托特罗甲磺酸盐、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克喘素、茚达特罗。激素例如是脑垂体激素或者下丘脑激素或者受控制的活性肽和它们的拮抗剂，诸如促性腺激素(促卵泡激素、促黄体激素、绒毛膜促性腺激素、促配子成熟激素)、生长激素、去氨加压素、特利加压素、促性腺激素释放因子、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林。本药物递送装置的示例性实施方式已经得以描述。但是，本领域技术人员将理解在不偏离由权利要求限定的所提出的药物递送装置的真实范围和精神的前提下，可以对这些实施方式进行改变和修改。表格I
权利要求
1.用于药物递送装置的剂量设定机构，所述机构包括: 壳体； 机构构件(7)，所述机构构件(7)在剂量设定期间相对于所述壳体在第一轴向上可移动并且在注射期间相对于所述壳体在相反的第二轴向上可移动，其中所述机构构件(7)被设计且布置成使得所述机构构件(7)能够在阻止在所述第二轴向上的运动的第一状态和允许在所述第二轴向上的第二状态之间改变其状态；和 切换构件(9)，在剂量设定期间，所述切换构件(9)强制所述机构构件(7)在沿所述第一轴向的运动的预定位置处从其第二状态改变成为其第一状态。
2.根据权利要求1所述的剂量设定机构，其中所述机构构件(7)的所述状态改变包括所述机构构件(7)的几何结构的改变。
3.根据权利要求1或2所述的剂量设定机构，其中所述机构构件(7)包括柔性盘或柔性指，所述柔性盘或者柔性指在其不受力状态下处于第一曲率，其中所述柔性盘或者柔性指在受到所述切换构件(9 )施加的载荷时弹性地转换其指向。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的剂量设定机构，其中所述切换构件(9)包括凸出物(11)，在剂量设定期间，所述凸出物(11)在所述机构构件(7)在所述第一轴向上的运动期间接合所述机构构件(7)，这使得所述机构构件(7)改变其状态。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的剂量设定机构，其中所述壳体包括至少一个具有第一直径的第一区段(10)和至少一个具有更小的第二直径的第二区段，该第二区段形成所述切换构件(9)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的剂量设定机构，其中所述机构构件(7)和所述切换构件(9)布置成使 得所述机构构件(7)在其轴向运动的第一部分期间被强制处于其第一状态并且在剂量设定期间在其轴向运动的与最小剂量相对应的预定位置处被释放以切换到其第二状态。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的剂量设定机构，其中所述机构构件(7)和所述切换构件(9)布置成使得所述机构构件(7)在剂量设定期间在其轴向运动的与最大剂量相对应的预定位置处被强制从其第二状态进入其第一状态中。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的剂量设定机构，进一步包括驱动器(5)和/或剂量设定构件(20)，所述驱动器(5)和/或剂量设定构件(20)在剂量设定期间相对于所述壳体在所述第一轴向上可移动并且在注射期间相对于所述壳体在相反的所述第二轴向上可移动，其中所述机构构件(7)被关联到或固定到所述驱动器(5)或者剂量设定构件(20)以跟随其轴向运动。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的剂量设定机构，其中所述切换构件(9)在所述轴向上延伸过预定长度用于将所述机构构件(7 )保持在其第一状态中。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的剂量设定机构，其中所述壳体具有第一壳体区段(10)、第二壳体区段(9)和第三壳体区段，其中所述第二区段(9)在与所述第三壳体区段的交界处具有横截面几何结构的改变。
11.根据权利要求10所述的剂量设定机构，其中所述机构构件(7)在剂量设定期间，以锁定构造接合所述第二壳体区段(9)，并且其中当设定至少预定最小剂量时，所述机构构件(7)与所述第二壳体区段(9)分离，由此在所述设定剂量小于预定最小剂量时阻止设定剂量被递送。
12.根据权利要求10或11所述的剂量设定机构，其中所述第二壳体区段(9)的横截面几何结构的改变包括与所述机构构件(7)接合的多个隆起。
13.根据权利要求10至12所述的剂量设定机构，其中在剂量设定期间，所述机构构件(7)在O设定剂量时处于第二构造并且在大于填装剂量且小于预定最小剂量的任意设定剂量时处于第一构造。
14.根据前述权利要求中任一项所述的剂量设定机构，所述机构包括:药物递送装置壳体，具有与第二横截面几何结构(10)不同的第一横截面几何结构(9)； 剂量拨盘套筒(20)，定位在所述壳体中并且在剂量设定和剂量递送期间可旋转，驱动器(5)，与所述剂量拨盘套筒(20)相连并且在剂量设定期间轴向移动；和柔性锁定部件(7 )，所述柔性锁定部件(7 )连接到所述驱动器(5 )并且在剂量设定和剂量递送期间可轴向移动，其中当所述锁定部件(7)与所述壳体的所述第一横截面几何结构(9 )接合时所述驱动器(5 )被轴向锁定。
15.递送药剂的至少预定最小剂量的方法，包括: 通过相对于装置壳体在第一方向上旋转剂量拨盘套筒(20)而设定剂量，其中所述剂量拨盘套筒(20 )与驱动器(5 )咬合接合，从而使得所述驱动器(5 )和所述剂量拨盘套筒(20 )在近端轴向上移动； 在剂量设定期间，使附接于所述驱动器(5)的锁定部件(7)随着所述驱动器(5)向近端移动而从第二构造变换到第一构造； 一旦所述设定剂量等于或者大于预定最小剂量时，使所述锁定部件(7)变换到所述第二构造；并且 当从O至小于预定最小剂量的剂量被设定时，至少在注射期间阻止所述剂量拨盘套筒(20)在与所述第一方向相反的第二方向上旋转。
全文摘要
本发明涉及用于药物递送装置的剂量设定机构及其使用方法。该机构包括壳体；机构构件(7)，其在剂量设定期间相对于壳体在第一轴向上可移动并且在注射期间相对于壳体在相反的第二轴向上可移动，其中机构构件(7)被设计且布置成使得机构构件(7)能够在阻止在第二轴向上的运动的第一状态和允许在第二轴向上运动的第二状态之间改变其状态；和切换构件(9)，在剂量设定期间，其强制所述机构构件(7)在沿第一轴向的运动的预定位置处从其第二状态改变成为其第一状态。
文档编号A61M5/315GK103153371SQ201180049809
公开日2013年6月12日 申请日期2011年10月11日 优先权日2010年10月13日
发明者J.巴特勒, D.普伦普特里 申请人:赛诺菲-安万特德国有限公司