用于改善线粒体功能以及治疗神经变性疾病和认知障碍的组合物和方法

用于改善线粒体功能以及治疗神经变性疾病和认知障碍的组合物和方法
【专利摘要】本发明提供了包含化合物或化合物前体的组合物，其可以用于多种治疗用途，包括、例如，治疗和/或预防与线粒体活性下降或不足有关的疾病或障碍，包括老化或应激、糖尿病、肥胖和神经变性疾病。所述化合物通常是指尿石素及其前体，包括、但不限于鞣花鞣质和尿石素A。在某些实施方案中，所述组合物以食物产品或营养补剂的形式或者作为食物产品或营养补剂而存在。这些相同的化合物和组合物还可以有利地用于通常健康的个体中，以增加或维持代谢速率、降低体脂百分比、增加或维持肌肉质量、控制体重、改善或维持智力性能(包括记忆)、改善或维持肌肉性能、改善或维持心境和控制应激。
【专利说明】用于改善线粒体功能以及治疗神经变性疾病和认知障碍的
组合物和方法
[0001]相关申请
[0002]本申请根据美国法典第35篇第119(e)条要求2010年12月23日提交的美国临时专利申请号61/426，957的权益。
【背景技术】
[0003]鞣花鞣质(Ellagitannin)是在某些水果、浆果和坚果(诸如石榴、悬钩子、草莓、黑悬钩子、胡桃和杏仁)中富含的单体多酚、低聚多酚和聚合多酚。水果和浆果被广泛地在新鲜时消费，并作为饮料(诸如果汁)，并且已经报道它们会促进健康。
[0004]在商业的果汁加工方法中，鞣花鞣质(其在某些果皮中特别富含)被大量提取进果汁中。鞣花鞣质属于可水解的单宁化学类别，其在水解后释放鞣花酸。体外研究已经提示，浓度在10-100微摩尔(μΜ)范围内的鞣花鞣质具有潜在的抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗血栓、抗炎和抗血管生成作用。水果可能具有不同的鞣花鞣质(例如，其在从石榴制备的果汁中占优势)，占优势的鞣花鞣质是安石榴苷(punicalagin) [2，3-六羟基联苯二甲酰基-4，6_gallagyl葡萄糖]，其作为异构体的混合物存在。报道的石榴汁的有效抗氧化性能已经归因于安石榴苷异构体的高含量，其可以达到> 2g/L果汁的水平。还已经将鞣花鞣质鉴别为石榴汁中的抗动脉粥样硬化活性化合物。还已经提出，石榴鞣花鞣质和石榴果实提取物会抑制人癌细胞的增殖和调节炎症性的亚细胞信号传递途径和细胞凋亡。参见，例如，Seeram 等人.(2005) J Nutr Biochem.16:360-7 ;Adams 等人.(2006) J Agric FoodChem.54:980-85 ；Afaq 等人.(2005) Photochem Photobiol.81:38-45 ；Afaq 等人.(2005)Int J Cancer.113:423-33。还已经报道，石榴果实提取物会在植入了 CWR22Rvl前列腺细胞的无胸腺裸鼠中减少前列腺肿瘤生长和前列腺血清抗原(PSA)水平。Malik等人.(2005)Proc Natl Acad Sc1.102:14813_8。
[0005]不幸的是，通常鞣花鞣质难以被人肠道吸收。但是，许多从鞣花鞣质衍生出的代谢物会被人肠道吸收，包括由共生微生物(即，肠微生物区系)在肠道中最终形成的某些代谢物。
[0006]鞋花鞋质在体内生理条件下会释放出鞋花酸(ellagic acid),并且鞋花酸随后被肠中的肠微生物区系逐渐代谢以产生尿石素(urolithin)D、尿石素C、尿石素A(UA)和尿石素B (UB)。所述代谢物一旦被吸收，它们发生葡糖醛酸化，并且一旦进入肝中，它们被进一步代谢以产生葡萄糖醛酸苷和/或硫酸盐，从而产生在胆汁中分泌的代谢物的组合。
[0007]尿石素是鞣花酸、安石榴苷(PA)、石榴皮鞣质(punicalin) (PB)、新唢呐素(telIimagrandin) (TL)和其它鞋花鞋质的代谢物(Cerda, Espin 等人.2004 ；Cerda,Periago 等人.2005)。在石槽汁中富含鞋花酸(EA) (Gil, Tomas-Barberan 等人.2000)。以前已经从石槽和其它植物中分离和表征了鞋花鞋质新哦呐素(TL) (Tanaka, Nonaka等人.1986 ；Tanaka, Nonaka 等人.1986 ；Satomi, Umemura 等人.1993)。UA、PA、PB、EA 和 TL的结构式显示在图1中。[0008]已经做出了大量工作来理解代谢障碍、神经变性和认知减退的机制，以便更好地设计治疗方式，包括基于天然产物的那些。关键性发现之一是，减退的线粒体能量产生(与增加的氧化性应激和细胞凋亡相对应)的影响，其在变性疾病和老化过程中起重要作用。现已证实，多种变性疾病是由线粒体DNA(mtDNA)或核DNA(nDNA)编码的线粒体基因中的突变造成。重要的是，体细胞mtDNA突变随着年龄在有丝分裂后组织(其与线粒体功能的年龄相关性减退有关)中积累，并被视作老化和衰老中的重要因素。遗传疾病可以源自mtDNA碱基置换和重排突变，并且可以影响中枢神经系统(CNS)、心肌和骨骼肌、以及肾、内分泌和血液系统。
[0009]线粒体通过氧化磷酸化(OXPHOS)产生大部分的细胞能量，并且它们产生大部分的有毒活性氧(ROS)作为副产物。抑制OXPHOS的遗传缺陷也会造成OXPHOS电子向ROS产生的重定向，从而增加氧化性应激。线粒体能量产生的下降和氧化性应激的增加可以影响线粒体通透性转换孔(mtPTP)以启动程序性细胞死亡(细胞凋亡)。认为这3个因素的相互作用在变性疾病的病理生理学和影响身体全部组织的老化过程中起重要作用。
[0010]在正常的脑中，最佳的认知功能主要依赖于神经元的活动和神经元之间的通信，非常复杂的细胞能够传递电信号和引起化学性神经传递。神经元功能依赖于较长的且复杂的细胞过程，其可以延伸数厘米或甚至数米来连接神经元或靶细胞，并且可以发生超过100，000次突触接触。这样，神经元高度地依赖于能量供给，并且因此暴露于氧化性应激损伤。认知功能依赖于在神经元的复杂网络内发生的细胞内信号传递的谨慎平衡。最佳认知功能可以被众多因素损伤，所述因素例如老化、细胞应激、慢性应激和神经变性障碍。通过在思考、学习、记忆、机敏方面的能力下降和/或受损的心理学技能，以及通过抑郁和焦虑，可以表征认知减退。
[0011]还已经证实，线粒体功能在代谢障碍中是重要的。已经将糖尿病和肥胖与线粒体功能受损相关联。已经提出，线粒体的偶联效率或制备ATP所需的氧消耗的比例与肥胖水平有关，高偶联效率可能导致更高的脂肪储存物沉积(Harper, Green等人.2008)。在糖尿病中，近期的工作已经提出，线粒体功能障碍是肌细胞和脂肪细胞中的胰岛素不敏感性的原因，其根源是能量供给不足或胰岛素信号传递途径中的缺陷(Wang，Wang等人.2010)。

【发明内容】

[0012]本发明涉及可以用于多种治疗用途的、包含化合物或化合物前体的组合物，所述治疗用途包括、例如，治疗和/或预防与线粒体活性下降或不足有关的疾病或障碍，包括老化或应激、糖尿病、肥胖和神经变性疾病。这些相同的化合物和组合物还可以有利地用于通常健康的个体中以增加或维持代谢速率、降低体脂百分比、增加或维持肌肉质量、控制体重、改善或维持智力性能(包括记忆)、改善或维持肌肉性能、改善或维持心境和控制应激。
[0013]本发明的一个目的提供了用于预防或治疗疾病状态的植物提取物、其活性级分或一种或多种可从其中分离的或合成的活性组分或代谢物，所述疾病状态开始于或者特征在于:⑴线粒体活性不足；(ii)代谢障碍诸如糖尿病和肥胖；(iii)认知功能减退；或(iv)心境障碍。
[0014]因此，在第一方面，本发明提供了用作线粒体功能诱导物的水果提取物、其活性级分或一种或多种可从其中分离的活性组分。[0015]本文中使用的术语“级分”表示纯化的或部分纯化的提取物。
[0016]在另一个方面，本发明提供了用于预防或治疗疾病状态的水果提取物、其活性级分或一种或多种可从其中分离的活性组分，所述疾病状态开始于或者特征在于线粒体功能下降。
[0017]在另一个方面，本发明提供了在上文中定义的水果或提取物、或其活性级分、或一种或多种可从其中分离的活性组分用于制备药剂的用途，所述药剂用于:(i)预防或治疗疾病状态，所述疾病状态开始于或者特征在于线粒体功能下降；或Qi)改善认知或肌肉功能。这样的疾病状态可以包括、但不限于，神经变性疾病、认知障碍、心境障碍、焦虑障碍、代谢障碍、糖尿病和肥胖。
[0018]在另一个方面，本发明提供了用于制备药剂的方法，所述药剂用于:(i)预防或治疗疾病状态，所述疾病状态开始于或者特征在于线粒体功能下降；或Qi)改善认知或肌肉功能；所述方法的特征在于，使用在上文中定义的水果、或其提取物或活性级分、或一种或多种可从其中分离的活性组分作为所述药剂的必需成分。
[0019]在另一个方面，本发明提供了包含活性组分和药学上可接受的载体的药物组合物，所述活性组分源自在上文中定义的水果或提取物或活性级分或一种或多种可从其中分离的活性组分。
[0020]本发明的一个目的是，提供植物提取物、其活性级分、或一种或多种可从其中分离的或合成的活性组分或代谢物，其用于治疗会受益于线粒体活性增加的受试者中的疾病或障碍，用于(i)改善脑功能，(?)改善代谢功能，包括糖尿病或肥胖，(iii)改善肌肉性能，和(iv)增加组织ATP水平。
[0021]本发明的一个目的是，提供提取物、组合物和化合物，其是神经保护性的、神经营养性的和/或促进神经突生长晕(neurite outgrowth)并从而改善认知功能，以及这些化合物和组合物的使用方 法。
[0022]本发明的一个目的是，提供用于改善、保护和维持脑功能和认知的化合物和组合物。本发明的另一个目的是，改善、控制心境障碍和保护免于心境障碍。本发明的另一个目的是，保护免于应激诱发的或应激相关的障碍或征状。
[0023]本发明的一个目的是，提供神经保护性化合物，其用于保护脑免于损伤，以及改善正常成年人的认知性能和记忆。本发明的另一个目的是，提供刺激神经元可塑性的新化合物。众所周知，神经元可塑性是记忆和认知功能所必需的关键过程。这样的化合物可以影响神经突生长晕、每个细胞的分支的数目、每个细胞的平均突起(mean processes)和甚至形成的突触的数目。
[0024]本发明也涉及与鞣花鞣质(在石榴和其它水果中发现的生物活性的天然化合物)有关的几种多酚化合物及其衍生物，以及含有这些化合物的生物活性的天然提取物。这些化合物包括鞣花鞣质、安石榴苷和鞣花酸，它们都存在于石榴中，但是也可以从其它水果和浆果中分离出，以及这些化合物的代谢物。如在本文中公开的，现已证实这些化合物对(i)线粒体功能、(ii)细胞代谢和(iii)神经元可塑性具有有益作用。
[0025]使用在神经元细胞培养物和原代细胞中的神经突生长晕和突起形成(processformation)的体外建模,检验了不同化合物的有益效果。如上所述，老化、神经变性和慢性应激对神经突生长晕具有负面影响。值得注意的是，已经发现，本发明的化合物具有神经保护性能，在PC-12细胞和原代中脑神经元中表现出强刺激活性，并在动物模型中改善认知功能和记忆。
[0026]在一个方面，本发明涉及包含本发明的化合物或其混合物的组合物，诸如药物、医疗食品、功能食品、食品添加剂或饮食添加物。所述组合物也可以任选地含有额外治疗剂，或者可以与其它治疗性化合物联合施用。还提供了包装产品，其含有上述组合物和标签和/或说明书，所述标签和/或说明书是关于用于改善记忆和认知性能和/或用于治疗与在老年人中发现的病症的典型脑损伤有关的疾病或病症。
[0027]本发明的一个方面是，包含有效量的石榴提取物的食物产品或营养补剂，其用于治疗或预防选自下述的病症:肥胖、代谢速率下降、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经变性疾病、认知障碍、心境障碍、应激和焦虑障碍；用于体重控制；或用于增加肌肉性能或智力性能。
[0028]本发明的一个方面是，包含有效量的鞣花鞣质的食物产品或营养补剂，其用于治疗或预防选自下述的病症:肥胖、代谢速率下降、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经变性疾病、认知障碍、心境障碍、应激和焦虑障碍；用于体重控制；或用于增加肌肉性能或智力性能。
[0029]本发明的一个方面是，包含有效量的安石榴苷的食物产品或营养补剂，其用于治疗或预防选自下述的病症:肥胖、代谢速率下降、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经变性疾病、认知障碍、心境障碍、应激和焦虑障碍；用于体重控制；或用于增加肌肉性能或智力性能。
[0030]本发明的一个方面是，包含有效量的鞣花酸的食物产品或营养补剂，其用于治疗或预防选自下述的病症:肥胖、代谢速率下降、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经变性疾病、认知障碍、心境障碍、应激和焦虑障碍；用于体重控制；或用于增加肌肉性能或智力性能。
[0031]本发明的一个方面是，包含有效量的尿石素的食物产品或营养补剂，其用于治疗或预防选自下述的病症:肥胖、代谢速率下降、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经变性疾病、认知障碍、心境障碍、应激和焦虑障碍；用于体重控制；或用于增加肌肉性能或智力性能。
[0032]在前述的每个方面，在一个实施方案中，所述病症是肥胖。
[0033]在前述的每个方面，在一个实施方案中，所述病症是代谢速率下降。
[0034]在前述的每个方面，在一个实施方案中，所述病症是代谢综合征。
[0035]在前述的每个方面，在一个实施方案中，所述病症是糖尿病。
[0036]在前述的每个方面，在一个实施方案中，所述病症是心血管疾病。
[0037]在前述的每个方面，在一个实施方案中，所述病症是高脂血症。
[0038]在前述的每个方面，在一个实施方案中，所述病症是神经变性疾病。
[0039]在前述的每个方面，在一个实施方案中，所述病症是认知障碍。
[0040]在前述的每个方面，在一个实施方案中，所述病症是心境障碍。
[0041]在前述的每个方面,在一个实施方案中,所述病症是应激。
[0042]在前述的每个方面，在一个实施方案中，所述病症是焦虑障碍。
[0043]在前述的每个方面，在一个实施方案中，所述食物产品或营养补剂是用于体重控制。
[0044]在前述的每个方面，在一个实施方案中，所述食物产品或营养补剂是用于增加肌肉性能。
[0045]在前述的每个方面，在一个实施方案中，所述食物产品或营养补剂是用于增加智力性能。
[0046]本发明的一个方面是，增加或维持线粒体功能的方法。所述方法包括下述步骤:使细胞与有效量的尿石素或其前体接触，以增加线粒体的功能。
[0047]本发明的一个方面是，治疗、预防、或控制与线粒体功能改变或线粒体密度下降有关的线粒体相关疾病或病症的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗与线粒体功能改变或线粒体密度下降有关的疾病或病症。
[0048]本发明的一个方面是，增加代谢速率的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用有效量的尿石素或其前体，以增加代谢速率。
[0049]本发明的一个方面是，预防或治疗代谢综合征的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用有效量的尿石素或其前体，以预防或治疗代谢综合征。
[0050]本发明的一个方面是，预防或治疗肥胖的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用有效量的尿石素或其前体，以预防或治疗肥胖。
[0051]本发明的一个方面是，预防或治疗心血管疾病的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用有效量的尿石素或其前体，以预防或治疗心血管疾病。
[0052]本发明的一个方面是，治疗高脂血症的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用有效量的尿石素或其前体，以治疗高脂血症。在一个实施方案中，所述高脂血症是高甘油三酯血症。在一个实施方案中，所述高脂血症是游离脂肪酸升高。
[0053]本发明的一个方面是，治疗代谢障碍的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗代谢障碍。在一个实施方案中，所述代谢障碍是糖尿病。在一个实施方案中，所述代谢障碍是肥胖。
[0054]本发明的一个方面是，治疗神经变性疾病的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗神经变性疾病。在一个实施方案中，所述神经变性疾病选自:艾滋病痴呆复合征(AIDS dementia complex)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer，s disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy)、亚历山大病(Alexander disease)、阿耳拍病(Alper’s disease)、共济失调性毛细血管扩张(ataxia telangiectasia)、巴藤病(Battendisease)、牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy, BSE)、卡纳万病(Canavandisease)、皮质基底变性(corticobasal degeneration)、克雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、痴呆伴列维小体(dementia with路易小体)、家族致命性失眠症(fatalfamilial insomnia)、客页聂页叶退化(frontotemporal lobar degeneration)、亨廷顿病(Huntington，s disease)、肯尼迪氏病(Kennedy，s disease)、克拉伯病(Krabbedisease)、莱姆病(Lyme disease)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、多发性硬化(multiple sclerosis)、多系统萎缩(multiple system atrophy)、神经棘红细胞增多症(neuroacanthocytosis)、尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease)、帕金森病(Parkinson，s disease)、皮克病(Pick，s disease)、原发性侧索硬化(primary lateralsclerosis)、进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)、雷夫叙姆病(Refsumdisease)、Sandhoff 病(Sandhoff disease)、弥散性脱髓鞘硬化(diffuse myelinoclasticsclerosis)、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)、亚急性脊髓混合变性(subacute combined degeneration of spinal cord)、脊髓瘦(tabes dorsalis)、泰-萨克斯病(Tay-Sachs disease)、中毒性脑病(toxic encephalopathy)、传播性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathy)和刺猬摇摆综合征(wobbly hedgehogsyndrome)。在一个实施方案中，所述神经变性疾病选自:阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病和帕金森病。在一个实施方案中，所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病。
[0055]本发明的一个方面是，改善认知功能的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用有效量的尿石素或其前体，以改善认知功能。在一个实施方案中，所述认知功能选自:知觉、记忆、注意力、言语理解、言语产生、阅读理解、意像建立、学习和推理。在一个实施方案中，所述认知功能选自:知觉、记忆、注意力和推理。在一个实施方案中，所述认知功能是记忆。
[0056]本发明的一个方面是，治疗认知障碍的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗认知障碍。在一个实施方案中，所述认知障碍选自:谵妄、痴呆、学习障碍、注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷伴多动障碍(ADHD) ο在一个实施方案中，所述认知障碍是学习障碍。在一个实施方案中，所述认知障碍是注意力缺陷障碍(ADD)。在一个实施方案中，所述认知障碍是注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)。
[0057]本发明的一个方面是，治疗应激诱发的或应激有关的认知缺陷的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗所述应激诱发的或应激有关的缺陷。
[0058]本发明的一个方面是，治疗心境障碍的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗心境障碍。在一个实施方案中，所述心境障碍选自:抑郁症、产后抑郁症、心境恶劣和双相型障碍。在一个实施方案中，所述心境障碍是抑郁症。在一个实施方案中，所述心境障碍是心境恶劣。
[0059]本发明的一个方面是，治疗应激诱发的或应激有关的心境障碍(例如，心境恶劣)的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗应激诱发的或应激有关的心境障碍。
[0060]本发明的一个方面是，治疗焦虑障碍的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗焦虑障碍。在一个实施方案中，所述焦虑障碍选自:广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、惊恐障碍伴广场恐怖、广场恐怖、社交焦虑障碍、强制性障碍(obsessive-compulsive disorder)和创伤后应激障碍。在一个实施方案中，所述焦虑障碍是广泛性焦虑障碍。在一个实施方案中，所述焦虑障碍是创伤后应激障碍。
[0061]本发明的一个方面是，治疗应激诱发的或应激有关的焦虑的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗应激诱发的或应激有关的焦虑。
[0062]本发明的一个方面是，增强肌肉性能的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以增加肌肉性能。在一个实施方案中，所述肌肉性能选自:强度、速度和耐力。
[0063]本发明的一个方面是，治疗肌肉或神经肌肉疾病的方法。所述方法包括下述步骤:给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗肌肉或神经肌肉疾病。在一个实施方案中，所述肌肉或神经肌肉疾病是肌病。在一个实施方案中，所述肌肉或神经肌肉疾病是肌营养不良。在一个实施方案中，所述肌肉或神经肌肉疾病是杜兴肌营养不良。
[0064]本发明的一个方面是，促进神经突生长晕的方法。所述方法包括下述步骤:使神经细胞与有效量的尿石素或其前体接触，以促进神经突生长晕。在一个实施方案中，所述接触包括:给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以促进神经突生长晕。
[0065]下述实施方案可以与描述的发明的每个方面和实施方案有关，并且在适当时彼此相关。
[0066]在一个实施方案中，所述尿石素或其前体是分离的尿石素。
[0067]在一个实施方案中，所述尿石素或其前体是分离的尿石素前体。
[0068]在一个实施方案中，所述尿石素选自:尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、以及它们的代谢物，包括、例如，它们的葡糖醛酸化的、甲基化的和硫酸化的形式，和这些尿石素的组合。
[0069]在一个实施方案中，所述尿石素或其前体作为选自浆果、葡萄、石榴、玫瑰果和坚果的天然食物来施用。
[0070]在一个实施方案中，所述尿石素或其前体作为经过加工的食物产品来施用，包括、例如，果汁、浓缩物或提取物，其基于选自浆果、葡萄、石榴、玫瑰果和坚果的天然食物。
[0071]在一个实施方案中，所述尿石素或其前体作为石榴汁、浓缩物或提取物来施用。
[0072]在一个实施方案中，所述尿石素或其前体作为鞣花鞣质来施用。
[0073]在一个实施方案中，所述尿石素或其前体作为安石榴苷来施用。
[0074]在一个实施方案中，所述尿石素或其前体作为鞣花酸来施用。
[0075]在一个实施方案中,所述尿石素或其前体作为尿石素来施用。
[0076]在一个实施方案中，口服施用所述尿石素或其前体。
[0077]在一个实施方案中，胃肠外施用所述尿石素或其前体。
[0078]在一个实施方案中，至少每周施用所述尿石素或其前体。在不同的实施方案中，每周施用所述尿石素或其前体 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28 次。
[0079]在一个实施方案中，至少每天施用所述尿石素或其前体。在不同的实施方案中，每天施用所述尿石素或其前体1、2、3、4、5、6、7或8次。
[0080]在一个实施方案中，以等于或相当于0.1-150毫克(mg)尿石素/千克(kg)体重的剂量施用所述尿石素或其前体。在一个实施方案中，以等于或相当于2-120mg尿石素/kg体重的剂量施用所述尿石素或其前体。在一个实施方案中，以等于或相当于4-90mg尿石素/kg体重的剂量施用所述尿石素或其前体。在一个实施方案中，以等于或相当于8-30mg尿石素/kg体重的剂量施用所述尿石素或其前体。
[0081]在一个实施方案中，以足以达到至少0.001微摩尔(μΜ)的峰值血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。在一个实施方案中，以足以达到至少0.01 μ M的峰值血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。在一个实施方案中，以足以达到至少0.1 μ M的峰值血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。在一个实施方案中，以足以达到至少I μ M的峰值血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。在一个实施方案中，以足以达到至少10 μ M的峰值血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。
[0082]在一个实施方案中，以足以达到至少0.001微摩尔(μΜ)的持续血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。在一个实施方案中，以足以达到至少0.01 μ M的持续血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。在一个实施方案中，以足以达到至少0.1 μ M的持续血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。在一个实施方案中，以足以达到至少I μ M的持续血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。在一个实施方案中，以足以达到至少ΙΟμΜ的持续血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。
[0083]在一个实施方案中，所述受试者没有正在接受尿石素或其前体以治疗需要施用尿石素或其前体或代谢物的其它病症，所述其它病症选自:动脉粥样硬化、血栓形成、癌症、不希望的血管生成、感染和炎症。
【专利附图】

【附图说明】
[0084]图1描绘了尿石素A (UA)、鞣花酸(EA)、新哦呐素(TL)、安石榴苷(PA)和石榴皮鞣质(PB)的结构式。
[0085]图2描绘了鞣花酸(EA)和它的代谢物:尿石素D(UD)、尿石素C(UC)、尿石素A(UA)和尿石素B(UB),它们由动物(包括人类)中的肠微生物区系产生。
[0086]图3的一对条形图描绘了响应于指定浓度的鞣花酸(上图)和尿石素A(下图)的线粒体基因表达水平。
[0087]图4的条形图描绘了在有指定浓度的安石榴苷、鞣花酸、尿石素A或阴性对照存在下在体外测量的柠檬酸合酶(CS)活性。
[0088]图5Α的免疫印迹(IB)集合描绘了指定浓度的鞣花酸(EA)和尿石素A(UA)对AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)和活化的、磷酸化的ΑΜΡΚ(Ρ-ΑΜΡΚ)的水平的影响。P-AMPK:磷酸化的AMPK。对照:阴性对照；RSV:白藜芦醇阳性对照。
[0089]图5Β的条形图描绘了图5Α中的条带的密度计分析，显示了与对照处理的细胞相t匕，在处理以后的活化的P-AMPK的相对水平。
[0090]图6的条形图描绘了在用0.5 μ M指定的化合物处理以后，PC-12细胞培养物的总细胞数目。PA，安石榴苷；PB，石榴皮鞣质；UA，尿石素A ;EA，鞣花酸；T1，新唢呐素。
[0091]图7的条形图描绘了在用0.5μΜ指定的化合物处理以后，PC-12细胞中的平均神经突生长晕(μ m)。生长晕按照细胞来表示。SP，SP600125 ;dbcAMP，双丁酰环AMP ;PA，安石榴苷；PB，石榴皮鞣质；UA，尿石素A ;EA，鞣花酸；T1，新唢呐素。
[0092]图8的条形图描绘了在用0.5 μ M指定的化合物处理以后，表现出广泛神经突生长晕(> 20 μ m)的PC-12细胞的百分比。SP, SP600125 ;dbcAMP，双丁酰环AMP ;PA，安石榴苷；PB，石榴皮鞣质；UA，尿石素A ;EA，鞣花酸；T1，新唢呐素。
[0093]图9的条形图描绘了在用0.5μΜ指定的化合物处理以后，PC-12细胞中的平均突起形成。SP，SP600125 ;dbcAMP，双丁酰环AMP ;PA，安石榴苷；PB，石榴皮鞣质；UA，尿石素A ；EA，鞣花酸；T1，新唢呐素。[0094]图10的条形图描绘了在用0.1 μ M指定的化合物处理以后，每个原代多巴胺能的酪氨酸羟化酶(TH)阳性的神经元细胞的平均生长晕。SP，SP600125 ;dbcAMP，双丁酰环AMP ；UA，尿石素A ;EA，鞣花酸；T1，新唢呐素。
[0095]图11的条形图描绘了在用0.1 μ M指定的化合物处理以后，表现出广泛神经突生长晕(> 20 μ m)的原代多巴胺能的TH阳性的神经元的百分比。SP, SP600125 ;dbcAMP，双丁酰环AMP ;UA，尿石素A ;EA，鞣花酸；T1，新唢呐素。
[0096]图12的条形图描绘了在用0.1 μ M指定的化合物处理以后，在原代多巴胺能的TH阳性的神经元中形成的突起的平均数目。SP’ SP600125 ;dbcAMP，双丁酰环AMP ;UA，尿石素A;EA，鞣花酸；T1，新唢呐素。
[0097]图13的条形图描绘了在用0.1 μ M指定的化合物处理以后，在原代多巴胺能的TH阳性的神经元中的最大突起长度。SP，SP600125 ;dbcAMP，双丁酰环AMP ;UA，尿石素A ;EA，鞣花酸；T1，新唢呐素。
[0098]图14的条形图描绘了在用0.1 μ M指定的化合物处理以后，每个原代多巴胺能的TH阳性的神经元的平均分支。SP，SP600125 ;dbcAMP，双丁酰环AMP ;UA，尿石素A ;EA，鞣花酸；Tl，新唢呐素。
[0099]图15的条形图描绘了在用0.1 μ M指定的化合物处理以后，每个原代多巴胺能的TH阳性的神经元的平均树突数目。SP，SP600125 ；dbcAMP,双丁酰环AMP ；UA,尿石素A ；EA,鞣花酸；Tl，新唢呐素。
[0100]图16的条形图描绘了在用0.1 μ M指定的化合物处理以后，每个原代多巴胺能的TH阳性的神经元的平均树突长度。SP，SP600125 ;dbcAMP，双丁酰环AMP ;UA，尿石素A ；EA,鞣花酸；Tl，新唢呐素。
[0101]图17的3组条形图描绘了尿石素A、安石榴苷和石榴提取物(PE)治疗对高脂肪饮食(HFD)饲喂的小鼠中的肥胖发作的影响。尿石素A作为食物混合物来施用；PE和安石榴苷通过管饲法来施用。(A)表示为相对于初始体重的增加百分比的体重跟踪。(B)治疗5周后通过EchoMRI测得的脂肪量百分比。(C)治疗5周后通过EchoMRI测得的瘦体重(leanmass)百分比。群体组成:HFD对照(食物混合物):η = 10 ；HFD对照(管饲法):η =10 ；HFD+尿石素A (食物混合物):η = 9 ；HFD+安石榴苷(管饲法):η = 8 ；HFD+PE (管饲法):n = 7。将结果表示为平均值土SEM。*p < 0.05(Student氏t-检验)。对于图A,通过双因素方差分析(2-way AN0VA)来分析结果。指出了 P的值。
[0102]图18的2对条形图描绘了鞣花酸和尿石素A对饲喂标准食物饮食的小鼠的瘦体重和脂肪量的影响。(A)在治疗2周后通过EchoMRI测得的瘦体重(肌肉)百分比。(B)在治疗2周后通过EchoMRI测得的脂肪量(肌肉)百分比。群体组成:食物饮食对照(食物混合物):η = 8 ;食物饮食+鞣花酸(食物混合物):η = 7 ;食物饮食+尿石素A (食物混合物):η = 7。将结果表示为平均值土SEM。*ρ < 0.05 (Student氏t_检验)。
[0103]图19的一对图和相应的条形图对描绘了鞣花酸和尿石素A对饲喂标准食物饮食的小鼠中的氧耗量的影响。(A)在20h时段内的氧耗量跟踪。实心条对应于黑暗期(晚7点至早7点)。其它条对应于光照期。(B)表示为曲线下面积(AUC)的氧耗量。群体组成:食物饮食对照(食物混合物):η = 8 ;食物饮食+鞣花酸(食物混合物):η = 7 ;食物饮食+尿石素A (食物混合物):η = 7。将结果表示为平均值土SEM。*ρ < 0.05 (Student氏t-检验)。对于图A,通过双因素方差分析(2-way ANOVA)来分析结果。指出了 P的值(食物饮食对照相对于食物饮食+治疗)。
[0104]图20的一系列图和对应的系列条形图描绘了尿石素A、安石榴苷和石榴提取物(PE)对饲喂高脂肪饮食(HFD)的小鼠的氧耗量的影响。(A)在20h时段内的氧耗量跟踪。实心条对应于黑暗期(晚7点至早7点)。其它条对应于光照期。(B)表示为曲线下面积(AUC)的氧耗量。群体组成:HFD对照(食物混合物):η = 10 ;HFD对照(管饲法):η =10 ；HFD+尿石素A (食物混合物):η = 9 ；HFD+安石榴苷(管饲法):η = 8 ；HFD+PE (管饲法):n = 7。将结果表示为平均值土SEM。*p < 0.05(Student氏t-检验)。对于图
A,通过双因素方差分析(2-way AN0VA)来分析结果。
[0105]图21的一对图和相应的条形图对描绘了鞣花酸和尿石素A对饲喂标准食物饮食的小鼠的换气比值(RER)的影响。(A)在20h时段内的RER跟踪。实心条对应于黑暗期(晚7点至早7点)。其它条对应于光照期。(B)表示为平均RER的RER。群体组成:食物饮食对照(食物混合物):η = 8 ;食物饮食+鞣花酸(食物混合物):η = 7 ;食物饮食+尿石素A (食物混合物):η = 7。将结果表示为平均值土SEM。*ρ < 0.05 (Student氏t_检验)。对于图A，通过双因素方差分析(2-way AN0VA)来分析结果。指出了 P的值(食物饮食对照相对于食物饮食+治疗)。
[0106]图22的一系列图和对应的系列条形图描绘了尿石素A、安石榴苷和石榴提取物(PE)对饲喂高脂肪饮食(HFD)的小鼠的换气比值(RER)的影响。㈧在20h时段内的RER跟踪。(B)表示为平均RER的RER。群体组成:HFD对照(食物混合物):η = 10 ；HFD+尿石素A (食物混合物):η = 9 ；HFD+安石榴苷(食物混合物):η = 10 ；HFD+PE (食物混合物):η = 10。将结果表示为平均值土 SEM。*ρ < 0.05 (Student氏t_检验)。对于图
A,通过双因素方差分析(2-way AN0VA)来分析结果。
[0107]图23的2组图描绘了尿石素A、安石榴苷和石榴提取物(PE)对饲喂高脂肪饮食(HFD)的小鼠的甘油三酯和游离脂肪酸的影响。(A)治疗14周的HFD饲喂的小鼠中的甘油三酯的血浆水平。(B)治疗14周的HFD饲喂的小鼠中的游离脂肪酸的血浆水平。群体组成:HFD对照(食物混合物):η = 10 ；HFD对照(管饲法):η = 10 ；HFD+尿石素A (食物混合物):η = 9 ；HFD+安石榴苷(管饲法):η = 8 ;HFD+PE(管饲法):η = 7。将结果表示为平均值土 SEM。*ρ < 0.05 (Student氏t_检验)。
[0108]图24的一系列图描绘了尿石素A、鞣花酸和安石榴苷对饲喂高脂肪饮食(HFD)的小鼠的糖血的影响。⑷用含有尿石素A的食物混合物治疗10周的HFD饲喂的小鼠的葡萄糖耐量试验。(B)用含有鞣花酸的食物混合物治疗10周的HFD饲喂的小鼠的葡萄糖耐量试验。(C)用含有安石榴苷的食物混合物治疗10周的HFD饲喂的小鼠的葡萄糖耐量试验。群体组成:HFD对照(食物混合物):η = 10 ；HFD+尿石素A (食物混合物):η = 9 ；HFD+安石榴苷(食物混合物):η = 10。将结果表示为平均值土 SEM。*ρ < 0.05 (Student氏t_检验)。
[0109]图25的线图和条形图描绘了尿石素A(UA)对老(10天龄)漂亮新小杆线虫(漂亮新小杆线虫)中的基础的和解偶联的呼吸(氧耗量)的影响。(A)用0.1% DMSO处理的10天龄对照虫和用30 μ M尿石素A (在0.1 % DMSO中)处理的10天龄虫中的基础的和解偶联的呼吸(FCCP)。(B)用媒介物(0.1 % DMS0)或30 μ M尿石素A (在0.1 % DMSO中)处理的10天龄对照虫中的解偶联的(FCCP)呼吸的代表性曲线下面积(AUC)。将结果表示为平均值土SEM。*p < 0.05 (Student氏t_检验)。OCR，氧消耗速率。
[0110]图26的条形图描绘了尿石素A对漂亮新小杆线虫肌肉中的线粒体的影响。转基因的漂亮新小杆线虫菌株SJ4103显示出由靶向线粒体膜的绿色荧光蛋白(GFP)的肌肉特异性表达引起的荧光。通过荧光的增加来显示漂亮新小杆线虫肌肉中的线粒体存在。将结果表示为平均值土 SEM。*p = 0.0014 (Student氏t_检验)。
[0111]图27的条形图描绘了在有或没有石榴提取物治疗下遭受慢性应激小鼠的可动性。
[0112]图28的条形图描绘了在有或没有石榴提取物治疗下处于焦虑诱导背景中的小鼠的“僵硬”应答的程度。
[0113]图29的条形图描绘了石榴提取物施用对小鼠的焦虑诱导的后腿站立抑制程度的影响。
[0114]图30的条形图描绘了石榴提取物施用对小鼠的焦虑诱导的理毛行为抑制程度的影响。
[0115]图31的线图描绘了当重复暴露于没有不良作用的背景时对特定不利背景的记忆的消失。显示了下述小鼠的数据:已经经历生命早期应激的小鼠，正常后腿站立的对照小鼠，和已经经历生命早期应激、但是用鞣花鞣质安石榴苷治疗的小鼠。将僵硬(％)表示为初次暴露于背景期间的僵硬时间的百分比。
[0116]图32的图描绘了慢性应激对小鼠在莫里斯水迷宫中的有效学习的影响。
[0117]图33的条形图描绘了石榴提取物施用对慢性应激小鼠在莫里斯水迷宫中的学习性能的影响。
[0118]图34的图描绘了在莫里斯水迷宫(认知学习的一种量度)中在训练期中的几个试验到隐藏的平台的累积距离。显示了下述小鼠的数据:已经经历生命早期应激的小鼠，正常后腿站立的对照小鼠，和已经经历生命早期应激、但是用鞣花鞣质安石榴苷治疗的小鼠。到平台的距离是在观察期(60秒)中就所有测量的间隔(25间隔/秒)而言在小鼠和隐藏的平台之间的累积距离的总和。
[0119]图35的条形图描绘了当用石榴提取物1108或对照(Ctrl)治疗时老龄大鼠在社会识别试验中的记忆。
[0120]图36的条形图描绘了用石榴提取物1108或对照(Ctrl)治疗的老龄大鼠的莫里斯水迷宫结果。
[0121]图37的条形图描绘了阿尔茨海默病小鼠模型5XFAD(经过治疗和未经治疗)以及正常对照小鼠在Y型迷宫中的正确改变的百分比。显著性广P < 0.01，*p < 0.05，单因素方差分析。
[0122]图38的条形图描绘了用石榴衍生的提取物31008、61109、71109或对照(媒介物)治疗的、阿尔茨海默氏病模型转基因小鼠(hAPP-Tg)的莫里斯水迷宫结果。也显示了用对照(媒介物)治疗的野生型小鼠(Non-Tg)的结果。
[0123]图39的条形图描绘了已经经历生命早期应激的小鼠相对于正常后腿站立的对照小鼠、和已经经历生命早期应激并用鞣花鞣质安石榴苷治疗的小鼠的暗/亮盒结果。将结果表示为平均值土SEM。显著性:*p < 0.05, (Student氏t_检验)。[0124]图40的条形图描绘了已经经历生命早期应激的小鼠相对于正常后腿站立的对照小鼠、和已经经历生命早期应激并用鞣花鞣质安石榴苷治疗的小鼠的高架零迷宫的结果。将结果表示为平均值土 SEM。显著性:*p < 0.05，(Student氏t_检验)。
[0125]图41的条形图描绘了已经经历生命早期应激的小鼠相对于正常后腿站立的对照小鼠、和已经经历生命早期应激并用鞣花鞣质安石榴苷治疗的小鼠的强迫游泳试验的结果。将结果表示为平均值土SEM。显著性:*p < 0.05, **p < 0.01 (Student氏t_检验)。
[0126]图42的条形图描绘了在第一次轻度电击(其在4min时进行)过程中在背景恐惧训练范例中的训练结果。显示了已经经历生命早期应激的小鼠相对于正常后腿站立的对照小鼠、和已经经历生命早期应激并用鞣花鞣质安石榴苷治疗的小鼠的结果。将结果表示为平均值土 SEM。
[0127]图43的条形图描绘了当重复暴露于没有不良作用的背景时对特定不利背景的记忆的消失。显示了下述小鼠的数据:已经经历生命早期应激的小鼠，正常后腿站立的未应激的对照小鼠，和已经经历生命早期应激并用鞣花鞣质安石榴苷治疗的小鼠。将结果表示为平均值土SEM。显著性:*p < 0.05，#p = 0.05 (Student氏t_检验)。将正常的未应激的动物与生命早期应激的动物(即，母体分离)进行对比。将安石榴苷治疗的生命早期应激的动物与未治疗的生命早期应激的动物进行对比。
[0128]图44的线图证实了通过从旋转杆落下的延迟期(按秒计)测得的动作学习水平。显示了下述小鼠的数据:已经经历生命早期应激的小鼠，正常后腿站立的对照小鼠，和已经经历生命早期应激并用鞣花鞣质安石榴苷治疗的小鼠。将结果表示为平均值土SEM。
[0129]图45的图描绘了在莫里斯水迷宫(认知学习的一种量度)中在训练期内的逃逸延迟期(按秒计)。显示了下述小鼠的数据:已经经历生命早期应激的小鼠，正常后腿站立的对照小鼠，和已经经历生命 早期应激并已经用鞣花鞣质安石榴苷治疗的小鼠。将结果表示为平均值土 SEM。显著性:*p < 0.05 (Student氏t_检验)。
[0130]图46的条形图描绘了石榴衍生的化合物对正常小鼠的背景识别的影响，所述小鼠未经过治疗或者用安石榴苷或尿石素A治疗过。将结果表示为平均值土SEM。显著性:?< 0.05 (Student 氏 t_ 检验)。
[0131]图47的条形图描绘了石榴衍生的化合物对正常小鼠关于特定背景的记忆保留的影响，所述小鼠未经过治疗或者用安石榴苷或尿石素A治疗过。将结果表示为平均值土SEM。使用单因素方差分析或重复测量方差分析、随后的Fisher事后LSD多重比较检验，分析显著性数据。*p<0.05。
[0132]图48的线图证实了通过从旋转杆落下的延迟期(按秒计)测得的肌肉性能和运动技能。显示了下述小鼠的数据:正常后腿站立的未经治疗的对照小鼠，和已经用鞣花鞣质安石榴苷治疗过的小鼠。显著性通过方差分析，P < 0.05。
[0133]图49的线图证实了通过小鼠在高速跑台上奔跑的能力测得的肌肉性能水平和耐力。显示了下述小鼠的数据:正常后腿站立的未经治疗的对照小鼠，和已经用尿石素A治疗过的小鼠。显著性:*p < 0.05, **p < 0.01 (Student氏t_检验)。
【具体实施方式】
[0134]在生物学和心理学中，术语“应激”表示人或其它动物没有对生理、心境或身体威胁(无论实际的还是想象的)适当地做出应答的后果。内分泌学家Hans Selye于二十世纪三十年代首次在生物背景中采用了术语“应激”。他以后将该概念扩宽并推广，以包括对任何需求的不适当的生理学应答。它涵盖了宽范围的现象，从轻度刺激至可能造成严重健康破坏的剧烈功能障碍。
[0135]应激的所有这些精神生物学特征可能代表氧化性应激的表现，所述氧化性应激是活性氧的产生和表现与生物系统的容易地将反应性中间体解毒或者修复形成的损伤的能力之间的失衡。组织的正常氧化还原态的紊乱可以通过过氧化物和自由基的产生而造成毒性效应，所述过氧化物和自由基会损伤细胞的所有组分，包括蛋白、脂质和DNA。一些反应性的氧化物质甚至可以通过被称作“氧化还原信号传递”的现象而充当信使。
[0136]在人类中，氧化性应激涉入许多疾病。例子包括:动脉粥样硬化、帕金森病、心力衰竭、心肌梗塞、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、双相型障碍、脆性X综合征和慢性疲劳综合症。
[0137]在正常条件下在人类中的活性氧的一种来源是，在氧化磷酸化过程中活化氧从线粒体的渗漏。
[0138]能够产生超氧化物(02_)的其它酶是黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶和细胞色素P450。多种酶(包括几种氧化酶)会产生过氧化氢(另一种强氧化剂)。活性氧在细胞信号传递(被称作氧化还原信号传递的过程)中起重要作用。因而，为了维持适当的细胞体内稳态，必须在活性氧产生和消耗之间达成平衡。
[0139]被充分研究的细胞抗氧化剂是超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶。不太充分研究的酶抗氧化剂包括过氧化氧化还原蛋白和新近发现的硫氧还蛋白。具有抗氧化性能(尽管该作用不是主要的)的其它酶包括对氧磷酶、谷胱甘肽-S转移酶和醛脱氢酶。
[0140]在辐照和高氧以后，氧化性应激会促成组织损伤。它疑似在神经变性疾病中是重要的，所述神经变性疾病包括阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和亨廷顿病。还认为氧化性应激与某些心血管疾病有关，因为血管内皮中的低密度脂蛋白(LDL)的氧化是斑块形成的前体。氧化性应激也在低氧后由氧再灌注损伤引起的缺血性级联中起作用。该级联包括中风和心脏病发作。氧化性应激还已经涉入慢性疲劳综合症。
[0141]值得注意的是，发明人已经发现，源自鞣花鞣质的某些化合物可用于治疗和预防应激(包括氧化性应激)的生理学和心理学表现。不希望受限于任何特定作用机制，据信，所述化合物会对线粒体发挥有益效果，从而促进和恢复重要的线粒体功能，并抵消应激诱发的线粒体功能障碍。根据本发明，已经发现这些相同的化合物可用于治疗和预防与线粒体功能障碍有关的多种病症、疾病和障碍中的任一种，包括、但不限于，神经变性疾病和认知障碍、代谢障碍(包括胰岛素抗性)、心境障碍和焦虑障碍。
[0142]鞣花鞣质(ET)是被包括在所谓的“可水解的单宁”内的多酚，其中六羟基联苯甲酸与糖(最常见的是β-D-葡萄糖)形成二酯。ET可以作为复合聚合物存在，所述复合聚合物达到至多4000和更高的分子量。这些聚合物可以用酸或碱水解以产生鞣花酸(EA)，后者可以间接地用于定量ET。EA又是包括尿石素在内的其它代谢产物的来源。
[0143]许多含有鞣花鞣质的植物种已经被用于治疗疾病，特别是在亚洲(Okuda等人、2009) ο这些包括:仙鹤草(仙鹤草)(agrimoniin)、山茶花(Camelia japonica)(山茶鞋质 A)、山茱萸(Cornus officinalis) (cornussin A)、童氏老鹤草(Geranium thunbergii)(老鹳草素)、日本水杨梅(日本水杨梅)(gemin-A)、枫香(Liquidambar formosana)(木麻黄鞋亭)、野胡桐(野胡桐)(野桐鞋酸)、月见草(Oenothera erythrosepala)(月见草鞋质B)、石槽(石槽，pomegranate)(石槽皮亭B)、玫瑰花(玫瑰花)(玫瑰鞋质)和诃子(诃子)(云实鞣酸)，以及其它。这些药用植物的主要用途已经与它们的抗氧化、止泻、抗微生物和免疫调节活性相关联。
[0144]鞣花鞣质还大量存在于许多浆果中，包括草莓、红悬钩子和黑悬钩子(Zafrilla等人，2001)、乌饭树和黑莓。还已经在苹果、樱桃、云莓、越橘、醋栗、葡萄、酸橙、芒果、菠萝、石槽、洋李、大黄中发现了鞋花鞋质。Serrano等人.(2009)Mol Nutr Food Res.53:S310-29。可以从中国甜茶Rubus suavissimus S.Lee的叶子中分离出鞋花鞋质Rubusuaviin C。还已经在坚果中鉴别出可察觉量的鞋花鞋质,所述坚果包括胡桃(Fukuda等人,2003)、开心果、腰果、栗、橡实(Cantos等人,2003)、长山核桃(Villarreal-Lozoya等人，2007)和花生。
[0145]它们也在石榴(Gil等人，2000)和圆叶葡萄(Lee和Talcott，2002)中富含，且是木材、尤其是橡木的重要组分(Glabasnia和Hofmann, 2006)。通过在不同的老化过程中从木材向食物基质的迁移，鞣花鞣质可以掺入食物产品(诸如葡萄酒和威士忌酒)中。还已经在几类蜂蜜中发现了鞣花酸，并且已经建议将它作为石南蜜的花标志物(Ferreres等人，1996)。游离的鞣花酸和不同的糖苷衍生物也存在于这些食物产品中，包括葡萄糖苷、鼠李糖苷、阿糖胞苷和对应的乙酰基酯(Zafrilla等人，2001)。
[0146]许多研究已经证实，几种食物产品的鞣花鞣质含量可以是非常高的(表I)。例如，一杯石榴汁(200mL)可以提供多达共计Ig的鞣花鞣质和鞣花酸，一份悬钩子(IOOg悬钩子)可以提供约300mg,—份草莓可以提供70mg,4个胡桃可以提供约400mg鞋花鞋质。
[0147]代表性的饮食鞋花鞋质包括:石槽的安石槽苷，草莓和悬钩子的地榆素-H-6,以及胡桃的长梗马兜铃素。所有这些在水解后会释放鞣花酸，尽管其它代谢物也可以产生，且是各种鞋花鞋质的特征(例如 ，gallagic和ter-gallagic acids)。
[0148]表1.不同食物产品中的鞣花鞣质(ET)和鞣花酸(EA)含量
[0149]
【权利要求】
1.一种包含有效量的石榴提取物的食物产品或营养补剂，所述食物产品或营养补剂用于治疗或预防选自下述的病症:肥胖、代谢速率下降、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经变性疾病、认知障碍、心境障碍、应激和焦虑障碍；用于体重控制；或用于增加肌肉性能或智力性能。
2.一种包含有效量的鞣花鞣质的食物产品或营养补剂，所述食物产品或营养补剂用于治疗或预防选自下述的病症:肥胖、代谢速率下降、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经变性疾病、认知障碍、心境障碍、应激和焦虑障碍；用于体重控制；或用于增加肌肉性能或智力性能。
3.一种包含有效量的安石榴苷的食物产品或营养补剂，所述食物产品或营养补剂用于治疗或预防选自下述的病症:肥胖、代谢速率下降、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经变性疾病、认知障碍、心境障碍、应激和焦虑障碍；用于体重控制；或用于增加肌肉性能或智力性能。
4.一种包含有效量的鞣花酸的食物产品或营养补剂，所述食物产品或营养补剂用于治疗或预防选自下述的病症:肥胖、代谢速率下降、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经变性疾病、认知障碍、心境障碍、应激和焦虑障碍；用于体重控制；或用于增加肌肉性能或智力性能。
5.一种包含有效量的尿石素的食物产品或营养补剂，所述食物产品或营养补剂用于治疗或预防选自下述的病症:肥胖、代谢速率下降、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经变性疾病、认知障碍、心境障碍、应激和焦虑障碍；用于体重控制；或用于增加肌肉性能或智力性能。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其中所述病症是肥胖。
7.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其中所述病症是代谢速率下降。
8.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其中所述病症是代谢综合征。
9.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其中所述病症是糖尿病。
10.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其中所述病症是心血管疾病。
11.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其中所述病症是高脂血症。
12.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其中所述病症是神经变性疾病。
13.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其中所述病症是认知障碍。
14.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其中所述病症是心境障碍。
15.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其中所述病症是应激。
16.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其中所述病症是焦虑障碍。
17.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其用于控制体重。
18.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其用于增加肌肉性能。
19.根据权利要求1-5中的任一项所述的食物产品或营养补剂，其用于增加智力性能。
20.根据权利要求5所述的食物产品或营养补剂，其中所述尿石素是尿石素A。
21.—种增加或维持线粒体功能的方法，所述方法包括: 使细胞与有效量的尿石素或其前体接触，以增加所述线粒体的功能。
22.—种治疗、预防、或控制与线粒体功能改变或线粒体密度下降有关的线粒体相关疾病或病症的方法，所述方法包括: 给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗与线粒体功能改变或线粒体密度下降有关的疾病或病症。
23.一种增加代谢速率的方法，所述方法包括: 给有此需要的受试者施用有效量的尿石素或其前体，以增加代谢速率。
24.一种预防或治疗代谢综合征的方法，所述方法包括:` 给有此需要的受试者施用有效量的尿石素或其前体，以预防或治疗代谢综合征。
25.一种预防或治疗肥胖的方法，所述方法包括: 给有此需要的受试者施用有效量的尿石素或其前体，以预防或治疗肥胖。
26.一种预防或治疗心血管疾病的方法，所述方法包括: 给有此需要的受试者施用有效量的尿石素或其前体，以预防或治疗心血管疾病。
27.一种治疗高脂血症的方法，所述方法包括: 给有此需要的受试者施用有效量的尿石素或其前体，以治疗高脂血症。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述高脂血症是高甘油三酯血症。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述高脂血症是游离脂肪酸升高。
30.一种治疗代谢障碍的方法，所述方法包括: 给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗所述代谢障碍。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述代谢障碍是糖尿病。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述代谢障碍是肥胖。
33.一种治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括: 给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗所述神经变性疾病。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述神经变性疾病选自:艾滋病痴呆复合征、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿耳珀病、共济失调性毛细血管扩张、巴藤病、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、皮质基底变性、克雅病、痴呆伴列维小体、家族致命性失眠症、额颞叶退化、亨廷顿病、肯尼迪氏病、克拉伯病、莱姆病、马查多-约瑟夫病、多发性硬化、多系统萎缩、神经棘红细胞增多症、尼曼-匹克病、帕金森病、皮克病、原发性侧索硬化、进行性核上麻痹、雷夫叙姆病、SandhofT病、弥散性脱髓鞘硬化、脊髓小脑性共济失调、亚急性脊髓混合变性、脊髓痨、泰-萨克斯病、中毒性脑病、传播性海绵状脑病和刺猬摇摆综合征。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述神经变性疾病选自:阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病和帕金森病。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病。
37.一种改善认知功能的方法，所述方法包括: 给有此需要的受试者施用有效量的尿石素或其前体，以改善认知功能。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述认知功能选自:知觉、记忆、注意力、言语理解、言语产生、阅读理解、意像建立、学习和推理。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述认知功能选自:知觉、记忆、注意力和推理。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述认知功能是记忆。
41.一种治疗认知障碍的方法，所述方法包括: 给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗所述认知障碍。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述认知障碍选自:谵妄、痴呆、学习障碍、注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述认知障碍是学习障碍。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述认知障碍是注意力缺陷障碍(ADD)。
45.根据权利要求42所述的方法，其中所述认知障碍是注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)。
46.一种治疗心境障碍的方法，所述方法包括: 给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗所述心境障碍。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述心境障碍选自:抑郁症、产后抑郁、心境恶劣和双相型障碍。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述心境障碍是抑郁症。
49.一种治疗焦虑障碍的方法，所述方法包括: 给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以治疗所述焦虑障碍。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述焦虑障碍选自:广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、惊恐障碍伴广场恐怖、广场恐怖、社交焦虑障碍、强制性障碍和创伤后应激障碍。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述焦虑障碍是广泛性焦虑障碍。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述焦虑障碍是创伤后应激障碍。
53.一种治疗肌肉骨骼的障碍的方法，所述方法包括: 给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以改善肌肉功能。
54.一种增强肌肉性能的方法，所述方法包括: 给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以增加肌肉性能。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述肌肉性能选自:强度、速度和耐力。
56.一种促进神经突生长晕的方法，所述方法包括: 使神经细胞与有效量的尿石素或其前体接触，以促进神经突生长晕。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述接触包括:给有此需要的受试者施用治疗有效量的尿石素或其前体，以促进神经突生长晕。
58.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中所述尿石素或其前体是分离的尿石素。
59.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中所述尿石素或其前体是分离的尿石素前体。
60.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中所述尿石素选自:尿石素A、尿石素B、和尿石素A与尿石素B的组合。
61.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中所述尿石素是选自下述的尿石素的代谢物:葡糖醛酸化的尿石素、甲基化的尿石素和硫酸化的尿石素。
62.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中所述尿石素或其前体作为选自浆果、葡萄、石榴、玫瑰果和坚果的天然食物来施用。
63.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中所述尿石素或其前体作为经过加工的食物产品来施用，所述经过加工的食物产品基于选自浆果、葡萄、石榴、玫瑰果和坚果的天然食物。
64.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中所述尿石素或其前体作为石榴汁来施用。
65.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中所述尿石素或其前体作为石榴提取物来施用。
66.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中所述尿石素或其前体作为鞣花鞣质来施用。
67.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中所述尿石素或其前体作为安石槽苷来施用。
68.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中所述尿石素或其前体作为鞣花酸来施用。
69.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中所述尿石素或其前体作为尿石素来施用。
70.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中口服施用所述尿石素或其前体。
71.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中胃肠外施用所述尿石素或其前体。
72.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中至少每周施用所述尿石素或其前体。
73.根据权利要求72所述的方法，其中以等于或相当于0.1-150毫克(mg)尿石素/千克(kg)体重的剂量施用所述尿石素或其前体。
74.根据权利要求73所述的方法，其中以足以达到至少0.1微摩尔(μΜ)的峰值血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。
75.根据权利要求73所述的方法，其中以足以达到至少0.1微摩尔(μΜ)的持续血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。
76.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中至少每天施用所述尿石素或其前体。
77.根据权利要求76所述的方法，其中以等于或相当于0.1-150毫克(mg)尿石素/千克(kg)体重的剂量施用所述尿石素或其前体。
78.根据权利要求77所述的方法，其中以足以达到至少0.1微摩尔(μΜ)的峰值血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。
79.根据权利要求77所述的方法，其中以足以达到至少0.1微摩尔(μΜ)的持续血清水平的剂量施用所述尿石素或其前体。
80.根据权利要求21-57中的任一项所述的方法，其中所述受试者没有正在接受尿石素或其前体以治疗需要施用尿石素或其前体或代谢物的其它病症，所述其它病症选自:动脉粥样硬化、 血栓形成、癌症、不希望的血管生成、感染和炎症。
【文档编号】A61K36/185GK103442594SQ201180067142
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2011年12月23日 优先权日:2010年12月23日
【发明者】C.L.林施, W.布兰科-波斯, B.施奈德, C.托马斯, C.桑迪, J.奥维尔克斯, P.安德罗瓦, R.霍特库珀, E.皮里宁, L.穆希罗, D.热诺瓦 申请人:阿马曾提斯公司