真菌感染和其它适应症的治疗的透皮递送的制作方法
【专利摘要】本发明大体涉及多种化合物的透皮递送。在一些方面中，透皮递送可通过使用不利的生物物理环境促进。一组实施方案提供用于局部递送的组合物，其包含特比萘芬、三唑抗真菌药和/或它们的盐，和任选地，不利的生物物理环境和/或一氧化氮供体。在一些情况中，该组合物可使用稳定化聚合物(如黄原胶、BT和/或RD)、丙二醇和聚山梨酯表面活性剂如聚山梨酯20加以稳定，与缺少这些物质的一种或多种的组合物相比，这些物质的组合出乎意料的为该组合物提供了温度稳定性，例如，在升高的温度如至少40℃(至少约104℉)。
【专利说明】真菌感染和其它适应症的治疗的透皮递送
[0001]相关申请
[0002]本申请要求享有由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名为“真菌感染和其它适应症的治疗的透皮递送”的美国临时专利申请61/428，053和由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名为“制备用于局部药物递送的乳剂的方法和组合物”的美国临时专利申请61/428，213的优先权。这些申请均在此整体引入作为参考。
发明领域
[0003]本发明大体涉及透皮递送，且具体地，涉及抗真菌药和其它化合物的透皮递送。
[0004]发明背景
[0005]影响人类的真菌感染有多种，如脚癣、癣、念珠菌病(鹅口疮)、严重全身性感染如隐球菌性脑膜炎及其它。相应地，已开发多种抗真菌药，且可由医师处方获得或以非处方药购得。然而，仍需要改良这些药物的递送以改善递送和治疗。
【发明内容】
[0006]本申请大体涉及抗真菌药和其它化合物的透皮递送。本发明的主题，在一些情况下，涉及相关的产品、具体问题的可选解决方案和/或一种或多种系统和/或制品的多种不同的用途。
[0007]本文公开了若干种方法给受试者给药组合物以预防或治疗具体病症。应当理解，在本发明的每一这样的方面，该发明还具体地包括用于治疗或预防该具体病症的组合物，和该组合物在制备用于治疗或预防该具体病症的药物中的用途。
[0008]在一些实施方 案中，本发明涉及将特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或其盐递送到受试者的组合物。在一些实施方案中，组合物包含用于受试者皮肤局部递送的在不利的生物物理环境(hostile biophysical environment)中的特比萘芬、三唑抗真菌药,和/或它们的盐。在一些实施方案中，组合物还包含一氧化氮供体。在一些实施方案中，组合物还包含一种或多种稳定和/或促进保存和/或递送效果的化合物(例如，有或没有一氧化氮供体)。
[0009]在一些实施方案中，本发明的组合物提高了使用透皮递送法将化合物直接递送到靶点的效率，从而显著降低了全身性暴露量并减少了潜在的副作用。例如，根据本发明的透皮递送法可减少全身性暴露量到少于有效递送该化合物所需的口服剂量引起的全身性暴露量的10%(例如，少于5%，或0.1%至1%，或更少)。例如，根据本发明局部递送的特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或其盐的全身暴露可低于口服制剂引起的全身性暴露的水平若干数量级(例如，至少低I或2个数量级)。而且，在一些实施方案中，本发明的组合物提供该递送化合物的不可预期的高速起效(例如，相对于用于该化合物的口服递送或其它递送技术)。而且，在一些实施方案中，本发明的局部制剂比现有的局部制剂显著地更有效。例如，在一些实施方案中，本发明的组合物用于治疗趾甲真菌是有效的而现有制剂对趾甲真菌无效，即使现有制剂对其它真菌病况如脚癣有一些效果。而且，本发明的组合物可在几天内或1-2周内对趾甲真菌有效，而口服制剂至少需要若干周(例如，约6周)以具有一些效果。因此，在一些实施方案中，当需要在短时间内递送治疗量的化合物时，本发明对于快速治疗是有用的。本文所述的局部递送制剂与例如口服制剂相比可将化合物更快速地递送至靶组织。局部递送制剂也允许无需显著地全身性化合物的量增加而靶向地局部递送治疗有效量的化合物。然而，应当理解，如果有需要，局部制剂可用于全身性递送。
[0010]本发明的一个方面大体涉及组合物，例如，用于局部递送至受试者皮肤的组合物。在第一组实施方案中，该组合物包括一氧化氮供体、不利的生物物理环境、稳定化聚合物(stabilization polymer)、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和特比萘芬、三唑抗真菌药,和/或它们的盐。
[0011]在另一组实施方案中，至少约80重量％的组合物包含水、至少一种氯化物盐、一氧化氮供体、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐
[0012]根据再另一组实施方案，至少约80重量％的组合物包含水、至少一种氯化物盐、一氧化氮供体、稳定化聚合物、聚山梨酯表面活性剂和特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐。
[0013]在另一组实施方案中，该组合物包括一氧化氮供体、不利的生物物理环境，和特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐。
[0014]在一组实施方案中，该组合物包含或基本上由以下物质组成:水、氯化钠、一氧化氮供体、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硫酸镁和/或氯化镁、氯化钾、角鲨烷、稳定化聚合物，肉豆蘧酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂，和特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐。
[0015]根据另一组实施方案，该组合物包含或基本上由以下物质组成:水、氯化钠、一氧化氮供体、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、 硫酸镁和/或氯化镁、氯化钾、角鲨烷、稳定化聚合物，肉豆蘧酸异丙酯、油酸、聚山梨酯表面活性剂，和特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐。
[0016]在另一组实施方案中，该组合物包含浓度不超过所示浓度的±20%的下列化合物的每一种:浓度为约35%至约55%重量的水、浓度为约2.5%至约15%重量的氯化钠、浓度为约2.5%至约15%重量的一氧化氮供体、浓度为约4%至约10%重量的硬脂酸甘油酯、浓度为约4%至约10%重量的鲸蜡醇、浓度为约0.1%至约5%重量的硫酸镁和/或氯化镁、浓度为约1%至约8%重量的角鲨烷、浓度为约0.2%至约2%重量的聚山梨酯表面活性剂、浓度为约0.1%至约5%重量的肉豆蘧酸异丙酯、浓度为约0.1至约5%重量的油酸、浓度为约1%至约10%重量的丙二醇、浓度为约1%至约10%重量的稳定化聚合物，和浓度为约0.1%至约10%重量的特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐。
[0017]根据再另一组实施方案，该组合物包含浓度不超过所示浓度的±20%的下列化合物的每一种:浓度为约35%至约55%重量的水、浓度为约2.5%至约15%重量的氯化钠、浓度为约2.5%至约15%重量的一氧化氮供体、浓度为约4%至约10%重量的硬脂酸甘油酯、浓度为约4%至约10%重量的鲸蜡醇、浓度为约2.5%至约15%重量的氯化钾、浓度为约2.5%至约15%重量的硫酸镁和/或氯化镁、浓度为约1%至约8%重量的角鲨烷、浓度为约0.2%至约5%重量的聚山梨酯表面活性剂、浓度为约0.1%至约5%重量的肉豆蘧酸异丙酯、浓度为约0.1至约5%重量的油酸、浓度为约1%至约10%重量的稳定化聚合物，和浓度为约0.1%至约10%重量的特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐。
[0018]在一些实施方案中，在油/水乳剂中组合物包含约5%(例如，1%至15%，或更多或更少)重量的抗真菌药，该组合物还包含约10%氯化钠、约5%氯化钾和约5%氯化镁。例如，该抗真菌药可以为特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐。
[0019]在一些实施方案中，组合物的pH被优化以离子化该抗真菌药而仍旧保持与可接受的pH范围相容以与皮肤接触(例如，在约pH5至约pH8的范围)。在一些实施方案中，低于化合物的pKa值至少I个pH单位(例如,至少两个pH单位)的pH足以将抗真菌药离子化以透皮递送。在一些实施方案中，PH小于约6.1，例如小于约5.1，对于特比萘芬(特比萘芬的PKa为7.1)和/或本文所讨论的其它抗真菌药是有效的。在一些实施方案中，pH为约5.0至约6.0是有用的。在一些实施方案中，pH5.0 (例如，+/-0.5)是特别有效的。在一些实施方案中，可使用的pH大于或小于抗真菌药的pKa值至少约I个pH单位(例如,大于或小于该值至少约2个pH单位)，特别是如果pH在特别适于与皮肤直接局部接触的约PH5.0-8.0范围内。该抗真菌药可以是，例如，特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐。
[0020]根据本发明，相对高的盐浓度，例如至少约2%(例如，约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约25-50%，重量％)，对提供促进抗真菌药(例如，离子化的特比萘芬和三唑)透皮转移的不利的生物物理环境是有用的。在一些实施方案中，本文所述的乳剂，例如，包含稳定化聚合物和/或聚山梨酯表面活性剂和/或丙二醇(或低分子量二醇，或聚二醇如聚乙二醇或其他聚二醇-然而，应当理解，具有偶数个碳的二醇可能是有毒性的，特别是更小的二醇，如乙二醇和丁二醇，应当避免或排除)，对使高盐组合物中的化合物稳定有出乎意料的效果，该高盐组合物以一种长时间保持有效的形式-例如，保持快速透皮递送化合物若干周或月。在一些情况中，该抗真菌药为特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐。
[0021]在一些实施方案中，组合物还包含一氧化氮供体(例如，L-Arg)，该一氧化氮供体可用于增加局部血流和进一步促进化合物的递送。在一组实施方案，该组合物包含稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表`面活性剂和特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐。
[0022]在另一组实施方案中，至少约80重量％的组合物包含水、至少一种氯化物盐、稳定化聚合物、聚山梨酯表面活性剂和特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐。
[0023]在再一组实施方案中，至少约80%重量的组合物包含水、至少一种氯化物盐、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐。
[0024]根据另一方面，本发明大体涉及一种方法。在一组实施方案中，该方法为将本文所述的任意组合物施用至受试者，例如施用至受试者的皮肤的方法。该方法，根据另一组实施方案，大体涉及将在不利的生物物理环境中含有特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐的递送载体施用至受试者的一部分皮肤的行为。
[0025]在再一组实施方案中，该方法包括将组合物施用至受试者皮肤的至少一部分的行为，该组合物含有一氧化氮供体、不利的生物物理环境、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐。
[0026]在另一方面，本发明包括制备一项或多项本文所述的实施方案(例如，含有特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐的组合物)的方法。在再一方面，本发明包括使用一项或多项本文所述的实施方案(例如，含有特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐的组合物)的方法。在再一方面，本发明包括包含特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐的组合物的各种用途。例如，该组合物可能用于缓解神经性疼痛，治疗癫痫患者的癫痫发作、用作抗惊厥药、治疗广泛性焦虑症、缓解慢性疼痛，和/或治疗疱疹后神经痛。。
[0027]在一些实施方案中，本发明涉及含有本发明组合物的贴剂(例如，含或不含一氧化氮供体，和含或不含一种或多种起稳定作用的化合物)。在一些实施方案中，该组合物为加入到贴剂中的乳膏或软膏形式。然而，也可能使用其他形式(configuration)。
[0028]在一些实施方案中，本发明涉及以使用口服递送所需的全身剂量的一部分，局部递送化合物的方法和制剂。在一些实施方案中，可评估不利的生物物理环境以增强通过局部施用的局部递送。取决于治疗施用，合适的递送形式(例如，化合物浓度、不利的生物物理环境、乳膏剂、贴剂等的组合)可被用来减少有效治疗施用所需的化合物的全身量。
[0029]在一些实施方案中 ，本发明提供用于治疗真菌感染的方法和组合物，其使用局部药物给药因此避免或减少伴随口服给药的副作用。在一些实施方案中，局部组合物比口服形式作用更快速，且也通过将药物限制在局部递送面积下的区域而导致较低的全身性药物水平。例如，特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐的局部制剂可用于治疗真菌感染(例如受试者真菌感染的脚趾、手指、脚趾甲、手指甲或其它位点)，和在约1、2、3或4周(例如，少于约12周，少于约11周，少于约10周、少于约9周，少于约8周，少于约7周，少于约6周，少于约5周，少于约4周，少于约3周，或少于约2周)内减少或除去真菌感染或其症状。
[0030]本发明的其它优势或新颖特征从后续详述的各种本发明的非限制性实施例，结合附图考虑，将很清楚。当本发明说明书与引入作为参考的文献包括相矛盾和/或不一致的内容时，本说明书在无明显错误的情况下以本说明书为准。如果两篇或多篇引入作为参考的文献包括彼此矛盾和/或不一致的内容时，以具有较晚有效日期的文献为准。
[0031]附图简述
[0032]本发明的非限制性实施方案将参考附图举例进行描述，附图仅为示意而并不限制本发明的范围。在附图中，每个相同的或近乎相同的图解组件通常由单个数字表示。为描述清楚，在每个图中并不是每个组件都被标记，也不是本发明的每个实施方案的每个组件都被显示(其中没有必要图释来使本领域的普通技术人员理解本发明)。在附图中:
[0033]图1A-1B示出根据本发明的一个实施方案使用伊曲康唑治疗的受试者的脚趾。
[0034]发明详述
[0035]本发明大体涉及多种化合物的透皮递送。在一些方面，可通过使用不利的生物物理环境促进透皮递送。一组实施方案提供用于局部递送的组合物，其包含特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐，以及任选地不利的生物物理环境和/或一氧化氮供体。在一些情况中，可使用稳定化聚合物(如黄原胶、KELTROLk BT和/或KELTROLk RD)、丙二醇和聚山梨酯表面活性剂如聚山梨酯20的组合来稳定该组合物，与缺少一种或多种上述物质的组合物相比，这种组合出乎意料地为该组合物提供了温度稳定性，例如在升高的温度如至少40°C (至少约104 0F )。
[0036]根据本发明，含有相对高盐组分(例如，高含量氯化物)的组合物对特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐的局部递送出乎意料的有效。在一些实施方案中，当组合物的pH被优化以将递送的化合物离子化(例如，至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约99%或更多)时，盐增强的递送(例如，在如本文所述的含有至少2%的盐、至少5%的盐、至少10%的盐、至少15%的盐，或更高含量的盐的组合物中)特别有效。应当理解取决于化合物的pKa和组合物的pH，离子化形式可能为阴离子型或阳离子型(例如，由于质子化作用)。在一些实施方案中，化合物可能含有若干个可离子化基团，各自有不同的pKa。在一些实施方案中，这些基团中至少1、2或3个基团被离子化足以使盐增强的递送有效。在一些实施方案中，如果组合物的pH低于该基团pKa至少I个pH单位或至少2个pH单位(例如，1、1-2、2-3，或更多pH单位)，可离子化基团充分被离子化，且为低于其pKa的阳离子(由于质子化作用)。类似地，在一些实施方案中，如果组合物的PH高于该基团的pKa至少I个pH单位或至少2个pH单位(例如，1、1-2、2-3，或更多pH单位)，可离子化基团充分被离子化且为高于其PKa的阴离子(由于去质子化作用)。在一些实施方案中，氯化镁的存在，例如0.1-5%重量，可有助于稳定含有相对高pKa (例如，大于8.0、大约9.0、大于10.0或更高)的化合物的组合物。在一些实施方案中，组合物的PH可使用缓冲剂予以维持。然而，本发明的组合物的PH在无缓冲剂时令人惊讶的稳定。在一些实施方案中，理想的pH可通过用酸(例如，HCl)或碱(例如，NaOH)滴定该混合物来建立。所得组合物(例如，当调配成如本文所述的乳剂时)的PH在长期(例如，数周、数月或I年或多年)是稳定的(例如，足以使组合物有效透皮递送)。
[0037]根据本发明的其它方面，当调配成乳剂(例如，油包水型乳剂或水包油型乳剂、例如包括一种或多种本文所述的稳定化聚合物和/或聚山梨酯表面活性剂和/或丙二醇)时，含有特比萘芬、三唑抗真菌药，和/或它们的盐的高盐组合物是出乎意料地稳定的。
[0038]在一些实施方案中，根据本发明的局部递送(例如，特比萘芬、伊曲康唑或其它三唑类药的局部递送)提供了令人惊讶的快速效应(在几天至1-2周内)以治疗某些真菌感染如指甲(例如，趾甲)感染。相反，现有制剂无效(例如现有局部制剂)或需要若干周(例如，约6周)生效(例如，现有口服制剂)。因此，本发明提供了给受试者递送有效治疗的方法和组合物以治疗或预防真菌感染。在一些实施方案中，局部组合物被施用于受试者(例如患有真菌感染或有真菌感染风险的受试者)的指甲(例如，脚趾甲或手指甲)。然而，本发明的组合物可施用于真菌感染的其它位点(例如，脚)或其它被真菌感染的区域(例如，作为疾病或免疫功能下降的结果)。在一些实施方案中，提供该组合物以在少于5周、少于4周、少于3周、少于2周、少于I周、少于10天，或少于5天内产生所需的抗真菌效果。
[0039]本发明的一个方面提供了用于物质如药物(pharmaceutical agents)(例如，药(drugs)、生物化合物等)的局部递送的组合物。该药物可施用于受试者例如人的皮肤，以有助于医学病症或疾病，和/或其相关症状的治疗。在一些实施方案中，本发明提供了使用药物治疗医学病症或疾病和/或失调(例如，治疗如本文所述的诊断有医学病症或疾病的受试者)，且在一些情况中，本发明提供递送最小量的药物以向受影响区域局部提供有效浓度的药物同时限制副作用。在一些情况中，该药物的有效剂量可比口服时药物的有效剂量低。
[0040]例如，在一组实施方案中，该药物为三唑抗真菌药和/或其盐。“三唑”大体涉及在该药物内具有2个碳原子和3个氮原子的5元环。三唑抗真菌药的具体的非限制性实例包括氟康唑(pKal0.7-11.3、2.8-3.0,和 2.0-2.6)、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑(pKa3.7)、伏立康唑(pKal.76)、普拉康唑(pramiconazole)，或泊沙康唑(pKa3.6 和 4.6)。
这些化合物的结构分别如下所示:
[0041]
【权利要求】
1.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含: 不利的生物物理环境； 稳定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂；和 特比萘芬和/或其盐；和任选地， 一氧化氮供体。
2.权利要求1的组合物，其中一氧化氮供体、不利的生物物理环境、黄原胶、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和特比萘芬和/或其盐的每一种都含在递送载体中。
3.权利要求1或2的组合物，其中当暴露于40°C温度至少约一天时，所述组合物是稳定的。
4.权利要求1-3任一项的组合物，其中当暴露于40°C温度至少约一周时，所述组合物是稳定的。
5.权利要求1-4任一项的组合物，其中当暴露于40°C温度至少约四周时，所述组合物是稳定的。
6.权利要求1-5任一项的组合物，其中所述组合物是乳膏剂。
7.权利要求1-5任一项的组合物，其中所述组合物是凝胶剂。
8.权利要求1-5任一项的组合物，其中所述组合物是洗剂。
9.权利要求1-5任一项的组合物，其中所述组合物包含在透皮贴剂中。
10.权利要求1-9任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸。
11.权利要求1-10任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸盐。
12.权利要求1-11任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸盐酸盐。
13.权利要求1-12任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的至少约0.5重量％。
14.权利要去1-13任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
15.权利要求1-14任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的至少约7重量％。
16.权利要求1-15任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境能够驱使特比萘芬和/或其盐通过角质层。
17.权利要求1-16任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括离子盐。
18.权利要求17的组合物，其中所述离子盐存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
19.权利要求17或18任一项的组合物，其中所述离子盐存在的浓度为该组合物的至少约7重量％。
20.权利要求17-19任一项的组合物，其中所述离子盐存在的浓度为该组合物的至少约10重量％。
21.权利要求1-20任一项的组合物，其中所述所述不利的生物物理环境包括氯化胆碱。
22.权利要求1-21任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括氯化镁。
23.权利要求22的组合物，其中氯化镁存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约5重量％。
24.权利要求1-23任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括氯化钙。
25.权利要求1-24任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约0.25M。
26.权利要求1-25任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约1M。
27.权利要求1-26任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
28.权利要求1-27任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括具有辛醇-水分配系数为至少约1000的组分。
29.权利要求1-28任一项的组合物，其中当所述组合物施用至受试者时，该不利的生物物理环境能够使该一氧化氮供体从该组合物转移至该受试者的皮肤中。
30.权利要求1-29任一项的组合物，其中所述受试者为人。
31.权利要求1-30任一项的组合物，其中所述组合物还包括含有一氧化氮供体的包装，所述包装选自脂质体、胶原乳剂、胶原肽及其组合。
32.权利要求1-31任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包括黄原胶。
33.权利要求1-32任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包括KELTROi^m'。
34.权利要求1-31任一 项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上山KELTROL?BT和/^KELTROL,k RD 组成。
35.权利要求34的组合物，其中所述组合物中KELJROLkBT与KELTROLk RD的比例为3:5。
36.权利要求34或35任一项的组合物，其中KEL.TROL1"5BT存在的浓度为该组合物的约0.3重量％且KELTROLk RD存在的浓度为该组合物的0.5重量％。
37.权利要求1-36任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为该组合物的至少约0.5重量％。
38.权利要求1-37任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为该组合物的至少约0.8重量％。
39.权利要求1-38任一项的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为该组合物的至少约3重量％。
40.权利要求1-39任一项的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
41.权利要求1-40任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括聚山梨酯20。
42.权利要求1-41任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括含有脱水山梨醇单月桂酸酯部分的聚山梨酯。
43.权利要求1-42任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂存在的浓度为该组合物的至少约I重量％。
44.权利要求1-43任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂存在的浓度为该组合物的至少约2重量％。
45.权利要求1-44任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括具有下式的化合物:
46.权利要求45的组合物，其中w+x+y+z为20。
47.权利要求1-46任一项的组合物，其中所述组合物具有的稳定化聚合物:丙二醇:聚山梨酯表面活性剂的比例为约1:6.25:2.5。
48.权利要求1-47任一项的组合物，其中所述组合物包含特比萘芬。
49.权利要求1-48任一项的组合物，其中所述组合物包含特比萘芬的盐。
50.权利要求49的组合物，其中所述组合物包含特比萘芬的钠盐。
51.权利要求1-50任一项的组合物，其中所述特比萘芬和/或其盐存在的浓度为该组合物的至少约0.1重量％。
52.权利要求1-51任一项的组合物，其中所述特比萘芬和/或其盐存在的浓度为该组合物的至少约I重量％。
53.权利要求1-52任一项的组合物，其中所述特比萘芬和/或其盐存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
54.权利要求1-53任一项的组合物，其中所述特比萘芬和/或其盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
55.一种方法，其包括将权利要求1-54任一项的组合物施用至受试者。
56.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含: 水； 至少一种氯化物盐； 稳定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂； 特比萘芬和/或其盐；和任选地 一氧化氮供体。
57.权利要求56的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为至少约3%。
58.权利要求56或57任一项的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为至少约5%。
59.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含: 水； 至少一种氯化物盐； 稳定化聚合物； 聚山梨酯表面活性剂；特比萘芬和/或其盐；和任选地 一氧化氮供体。
60.权利要求56-59任一项的组合物，其中所述组合物还包含硬脂酸甘油酯。
61.权利要求56-60任一项的组合物，其中所述组合物还包含鲸蜡醇。
62.权利要求56-61任一项的组合物，其中所述组合物还包含角鲨烷。
63.权利要求56-62任一项的组合物，其中所述组合物还包含肉豆蘧酸异丙酯。
64.权利要求56-63任一项的组合物，其中所述组合物还包含油酸。
65.权利要求56-64任一项的组合物，其中所述水存在的浓度为该组合物的至少约35重量％。
66.权利要求56-65任一项的组合物，其中所述水存在的浓度为该组合物的至少约40重量％。
67.权利要求56-66任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐产生不利的生物物理环境。
68.权利要求56-67任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐包括氯化镁。
69.权利要求68的组合物，其中所述氯化镁存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约5重量％。
70.权利要求56-69任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
71.权利要求56-70任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐包括氯化钠。
72.权利要求56-71任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
73.权利要求56-72任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐存在的浓度为该组合物的至少约10重量％。
74.权利要求56-73任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐存在的浓度为该组合物的至少约15重量％。
75.权利要求56-74任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸。
76.权利要求56-75任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸盐。
77.权利要求56-76任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的至少约3重量％。
78.权利要求56-77任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的至少约7重量％。
79.权利要求56-78任一项的组合物，其中所述特比萘芬和/或其盐存在的浓度为该组合物的至少约0.1重量％。
80.权利要求56-79任一项的组合物，其中所述特比萘芬和/或其盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
81.权利要求56-80任一项的组合物，其中所述组合物包含特比萘芬。
82.权利要求56-81任一项的组合物，其中所述组合物包含特比萘芬的盐。
83.权利要求56-82任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由KELTROLkBT 和 / 或KELTROL? RD 组成。
84.权利要求56-83任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为至少约0.5%。
85.权利要求56-84任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为至少约0.8%。
86.权利要求56-85任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂存在的浓度为该组合物的至少约I重量％。
87.权利要求56-86任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂存在的浓度为该组合物的至少约2重量％。
88.权利要求56-87任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括聚山梨酯20。
89.一种方法，其包括将权利要求56-88任一项的组合物施用至受试者。
90.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含: 不利的生物物理环境； 特比萘芬和/或其盐；和任选地 一氧化氮供体。
91.权利要求90的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约0.25M。
92.权利要求90或91任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约1M。
93.权利要求90-92任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为约0.25M至约15M。
94.权利要求90-93任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境能够驱使特比萘芬和/或其盐通过角质层。
95.权利要求90-94任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括离子盐。
96.权利要求90-95任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括氯化钠、氯化胆碱、氯化镁、氯化钙中的一种或多种。
97.权利要求90-96任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括氯化镁。
98.权利要求97的组合物，其中所述氯化镁存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约5重量％。
99.权利要求90-98任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
100.权利要求90-99任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸。
101.权利要求90-100任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体以有效量存在以增加皮肤内血流量。
102.权利要求90-101任一项的组合物，其中所述组合物为乳膏剂。
103.权利要求90-101任一项的组合物，其中所述组合物为凝胶剂。
104.权利要求90-101任一项的组合物，其中所述组合物为洗剂。
105.权利要求90-104任一项的组合物，其中特比萘芬和/或其盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
106.—种方法，其包括将权利要求90-105任一项的组合物施用至受试者。
107.一种方法，其包括以下行为:将递送载体施用至受试者皮肤的一部分，所述递送载体在不利的生物物理环境中包含特比萘芬和/或其盐。
108.权利要求107的方法，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约IM0
109.权利要求107或108任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为约0.25M至约15M。
110.权利要求107-109任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境能够驱使特比萘芬和/或其盐通过角质层。
111.权利要求107-110任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境包括离子盐。
112.权利要求107-111任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境包括氯化钠、氯化胆碱、氯化镁、氯化钙中的一种或多种。
113.权利要求107-112任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境包括氯化镁。
114.权利要求113的方法，其中氯化镁存在的浓度为递送载体的约0.1重量％至约5重量％。
115.权利要求107-114任一项的方法，其中所述递送载体的pH为约5至约8。
116.权利要求107-115任一项的方法，其中所述递送载体还包含一氧化氮供体。
117.权利要求116的方法，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸。
118.权利要求11 6或117任一项的方法，其中所述一氧化氮供体以有效量存在以增加皮肤内血流量。
119.权利要求107-118任一项的方法，其中所述递送载体为乳膏。
120.权利要求107-119任一项的方法，其中所述递送载体为凝胶。
121.权利要求107-120任一项的方法，其中所述递送载体为洗剂。
122.权利要求107-121任一项的方法，其中特比萘芬和/或其盐存在的浓度为递送载体的约0.1重量％至约10重量％。
123.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物基本上由以下物质组成: 水； 氯化钠； 硬脂酸甘油酯； 鲸蜡醇； 氯化镁； 氯化钾； 角鲨烷； 稳定化聚合物； 肉豆蘧酸异丙酯； 油酸； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂； 特比萘芬和/或其盐；和任选地 一氧化氮供体。
124.权利要求123的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为5%。
125.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物基本上由以下物质组成: 水； 氯化钠； 硬脂酸甘油酯； 鲸蜡醇； 氯化镁； 氯化钾； 角鲨烷； 稳定化聚合物； 肉豆蘧酸异丙酯； 油酸； 聚山梨酯表面活性剂； 特比萘芬和/或其盐；和 任选地 一氧化氮供体。
126.权利要求123-125任一项的组合物，其中水存在的浓度为该组合物的约40.9重量％。
127.权利要求123-126任一项的组合物，其中所述氯化钠存在的浓度为该组合物的约10重量％。
128.权利要求123-127任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸盐酸盐。
129.权利要求123-128任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的约7.5重量％。
130.权利要求123-129任一项的组合物，其中所述组合物包含特比萘芬。
131.权利要求123-130任一项的组合物，其中所述组合物包含特比萘芬的盐。
132.权利要求123-131任一项的组合物，其中所述特比萘芬和/或其盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
133.权利要求123-132任一项的组合物，其中所述硬脂酸甘油酯存在的浓度为该组合物的约7重量％。
134.权利要求123-133任一项的组合物，其中所述鲸蜡醇存在的浓度为该组合物的约7重量％。
135.权利要求123-134任一项的组合物，其中所述氯化镁存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约5重量％。
136.权利要求123-135任一项的组合物，其中所述角鲨烷存在的浓度为该组合物的约4重量％。
137.权利要求123-136任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包括黄原胶。
138.权利要求123-137任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由KELTROL " BT 和 / 或KELTROLk' RD 组成。
139.权利要求123-138任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为该组合物的约0.8重量％。
140.权利要求123-139任一项的组合物，其中所述肉豆蘧酸异丙酯存在的浓度为该组合物的约I重量％。
141.权利要求123-140任一项的组合物，其中所述油酸存在的浓度为该组合物的约I重量％。
142.权利要求123-141任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括聚山梨酯20。
143.权利要求123-142任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
144.一种方法，其包括将权利要求123-143任一项的组合物施用至受试者。
145.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含以下化合物的每一种，每种化合物浓度不超过所示浓度的±20%:水浓度为约35重量％至约55重量％;氯化钠浓度为约2.5重量％至约15重量％;硬脂酸甘油酯浓度为约4重量％至约10重量％;鲸蜡醇浓度为约4重量％至约10重量％;`氯化镁浓度为约0.1重量％至约5重量％;角鲨烷浓度为约I重量％至约8重量％;聚山梨酯表面活性剂浓度为约0.2重量％至约2重量％;肉豆蔻酸异丙酯浓度为约0.1重量％至约5重量％;油酸浓度为约0.1重量％至约5重量％;丙二醇浓度为约I重量％至约10重量％;稳定化聚合物浓度为约I重量％至约10重量％;特比萘芬和/或其盐浓度为约0.1重量％至约10重量％;和任选地一氧化氮供体浓度为约2.5重量％至约15重量％。
146.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含以下化合物的每一种，每种化合物浓度不超过所示浓度的±20%:水浓度为约35重量％至约55重量％;氯化钠浓度为约2.5重量％至约15重量％;硬脂酸甘油酯浓度为约4重量％至约10重量％;鲸蜡醇浓度为约4重量％至约10重量％;氯化钾浓度为约2.5重量％至约15重量％氯化镁浓度为约2.5重量％至约15重量％; 角望燒浓度为约I重量％至约8重量％;聚山梨醋表面活性剂浓度为约0.2重量％至约5重量％;肉豆蔻酸弄丙酯浓度为约0.1重量％至约5重量％;油酸浓度为约0.1重量％至约5重量％;稳定化聚合物浓度为约I重量％至约10重量％; 特比萘芬和/或其盐浓度为约0.1重量％至约10重量％;和任选地一氧化氮供体浓度为约2.5重量％至约15重量％。
147.权利要求145或 146任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包括黄原胶。
148.权利要求145-147任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由KELl ROL? BT 和 / 或KELTROL.? RD 组成。
149.权利要求145-148任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括聚山梨酯葡萄糖。
150.权利要求145-149任一项的组合物，其中所述组合物包含所述权利要求中所记载的化合物，其浓度不超过所示浓度的±10%。
151.权利要求145-150任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
152.一种方法，其包括将权利要求145-151任一项的组合物施用至受试者。
153.—种方法，其包括将含有以下物质的组合物施用至受试者皮肤的至少一部分: 不利的生物物理环境； 稳定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂； 特比萘芬和/或其盐；和任选地 一氧化氮供体。
154.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含: 稳定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂；和 特比萘芬和/或其盐。
155.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含: 水； 至少一种氯化物盐； 稳定化聚合物； 聚山梨酯表面活性剂；和 特比萘芬和/或其盐。
156.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含: 水； 至少一种氯化物盐； 稳定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂；和 特比萘芬和/或其盐。
157.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含: 不利的生物物理环境； 稳定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂； 三唑抗真菌药和/或其盐；和任选地 一氧化氮供体。
158.权利要求157的组合物，其中一氧化氮供体、不利的生物物理环境、黄原胶、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和三唑抗真菌药和/或其盐的每一种都含在递送载体中。
159.权利要求157或158任一项的组合物，其中当暴露于40°C温度至少约一天时，所述组合物是稳定的。
160.权利要求157-159任一项的组合物，其中当暴露于40°C温度至少约一周时，所述组合物是稳定的。
161.权利要求157-160任一项的组合物，其中当暴露于40°C温度至少约四周时，所述组合物是稳定的。
162.权利要求157-161任一项的组合物，其中所述组合物是乳膏剂。
163.权利要求157-161任一项的组合物，其中所述组合物是凝胶剂。
164.权利要求157-161任一项的组合物，其中所述组合物是洗剂。
165.权利要求157-161任一项的组合物，其中所述组合物包含在透皮贴剂中。
166.权利要求157-165任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸。
167.权利要求157-166任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸盐。
168.权利要求157-167任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸盐酸盐。
169.权利要求157-168任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的至少约0.5重量％。
170.权利要去157-169任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
171.权利要求157-170任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的至少约7重量％。
172.权利要求157-171任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境能够驱使三唑抗真菌药和/或其盐通过角质层。
173.权利要求157-172任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括离子盐。
174.权利要求173的组合物，其中所述离子盐存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
175.权利要求173或174任一项的组合物，其中所述离子盐存在的浓度为该组合物的至少约7重量％。
176.权利要求173-175任一项的组合物，其中所述离子盐存在的浓度为该组合物的至少约10重量％。
177.权利要求157-176任一项的组合物，其中所述所述不利的生物物理环境包括氯化胆碱。
178.权利要求157-177任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括氯化镁。
179.权利要求178的组合物，其中氯化镁存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约 5重量％。
180.权利要求157-179任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括氯化钙。
181.权利要求157-180任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约0.25M。
182.权利要求157-181任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约1M。
183.权利要求157-182任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
184.权利要求157-183任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括具有辛醇-水分配系数为至少约1000的组分。
185.权利要求157-184任一项的组合物，其中当所述组合物施用至受试者时，该不利的生物物理环境能够使该一氧化氮供体从该组合物转移至该受试者的皮肤中。
186.权利要求157-185任一项的组合物，其中所述受试者为人。
187.权利要求157-186任一项的组合物，其中所述组合物还包括含有一氧化氮供体的包装，所述包装选自脂质体、胶原乳剂、胶原肽及其组合。
188.权利要求157-187任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包括黄原胶。
189.权利要求157-188任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包括KELTROLkBT0
190.权利要求157-187任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由KELTROL* BT 和 / ^KELTROL li RD 组成。
191.权利要求190的组合物，其中所述组合物中KELTROLkBT与KEL’TROL? RD的比例为3:5。
192.权利要求190或191任一项的组合物，其中KELTROLxBT存在的浓度为该组合物的约0.3重量％ MKELTROLii RD存在的浓度为该组合物的0.5重量％。
193.权利要求157-192任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为该组合物的至少约0.5重量％。
194.权利要求157-193任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为该组合物的至少约0.8重量％。
195.权利要求157-194任一项的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为该组合物的至少约3重量％。
196.权利要求157-195任一项的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
197.权利要求157-196任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括聚山梨酯20。
198.权利要求157-197任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括含有脱水山梨醇单月桂酸酯部分的聚山梨酯。
199.权利要求157-198任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂存在的浓度为该组合物的至少约I重量％。
200.权利要求157-199任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂存在的浓度为该组合物的至少约2重量％。
201.权利要求157-200 任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括具有下式的化合物:
202.权利要求201的组合物，其中w+x+y+z为20。
203.权利要求157-202任一项的组合物，其中所述组合物具有的稳定化聚合物:丙二醇:聚山梨酯表面活性剂的比例为约1:6.25:2.5。
204.权利要求157-203任一项的组合物，其中所述组合物包含三唑抗真菌药。
205.权利要求157-204任一项的组合物，其中所述组合物包含三唑抗真菌药的盐。
206.权利要求205的组合物，其中所述组合物包含三唑抗真菌药的钠盐。
207.权利要求157-206任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药为非索非那定。
208.权利要求157-206任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药为艾沙康唑。
209.权利要求157-206任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药为伊曲康唑。
210.权利要求157-206任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药为伏立康唑。
211.权利要求157-206任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药为普拉康唑。
212.权利要求157-206任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药为泊沙康唑。
213.权利要求157-212任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药和/或其盐存在的浓度为该组合物的至少约0.1重量％。
214.权利要求157-213任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药和/或其盐存在的浓度为该组合物的至少约I重量％。
215.权利要求157-214任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药和/或其盐存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
216.权利要求157-215任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药和/或其盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
217.一种方法，其包括将权利要求157-216任一项的组合物施用至受试者。
218.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含: 水； 至少一种氯化物盐； 稳定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂； 三唑抗真菌药和/或其盐；和任选地 一氧化氮供体。
219.权利要求218的组合物 ，其中所述丙二醇存在的浓度为至少约3%。
220.权利要求218或219任一项的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为至少约5%。
221.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含: 水； 至少一种氯化物盐； 稳定化聚合物； 聚山梨酯表面活性剂； 三唑抗真菌药和/或其盐；和任选地 一氧化氮供体。
222.权利要求218-221任一项的组合物，其中所述组合物还包含硬脂酸甘油酯。
223.权利要求218-222任一项的组合物，其中所述组合物还包含鲸蜡醇。
224.权利要求218-223任一项的组合物，其中所述组合物还包含角鲨烷。
225.权利要求218-224任一项的组合物，其中所述组合物还包含肉豆蘧酸异丙酯。
226.权利要求218-225任一项的组合物，其中所述组合物还包含油酸。
227.权利要求218-226任一项的组合物，其中所述水存在的浓度为该组合物的至少约35重量％。
228.权利要求218-227任一项的组合物，其中所述水存在的浓度为该组合物的至少约40重量％。
229.权利要求218-228任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐产生不利的生物物理环境。
230.权利要求218-229任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐包括氯化镁。
231.权利要求230的组合物，其中所述氯化镁存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约5重量％。
232.权利要求218-231任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
233.权利要求218-232任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐包括氯化钠。
234.权利要求218-233任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
235.权利要求218-234任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐存在的浓度为该组合物的至少约10重量％。
236.权利要求218-235任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐存在的浓度为该组合物的至少约15重量％。
237.权利要求218-236任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸。
238.权利要求218-237任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸盐。
239.权利要求218-238任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的至少约3重量％。
240.权利要求218-239任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的至少约7重量％。
241.权利要求218-240任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药和/或其盐存在的浓度为该组合物的至少约0.1重量％。
242.权利要求218-241·任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药和/或其盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
243.权利要求218-242任一项的组合物，其中所述组合物包含三唑抗真菌药。
244.权利要求218-243任一项的组合物，其中所述组合物包含三唑抗真菌药的盐。
245.权利要求218-244任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由KELTROL? BT 和 / 或KELTROLk' RD 组成。
246.权利要求218-245任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为至少约0.5%。
247.权利要求218-246任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为至少约0.8%。
248.权利要求218-247任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂存在的浓度为该组合物的至少约I重量％。
249.权利要求218-248任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂存在的浓度为该组合物的至少约2重量％。
250.权利要求218-249任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括聚山梨酯20。
251.—种方法，其包括将权利要求218-250任一项的组合物施用至受试者。
252.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含: 不利的生物物理环境； 三唑抗真菌药和/或其盐；和任选地 一氧化氮供体。
253.权利要求252的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约·0.25M。
254.权利要求252或253任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约1M。
255.权利要求252-254任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为约0.25M至约15M。
256.权利要求252-255任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境能够驱使三唑抗真菌药和/或其盐通过角质层。
257.权利要求252-256任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括离子盐。
258.权利要求252-257任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括氯化钠、氯化胆碱、氯化镁、氯化钙中的一种或多种。
259.权利要求252-258任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括氯化镁。
260.权利要求259的组合物，其中所述氯化镁存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约5重量％。
261.权利要求252-260任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
262.权利要求252-261任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸。
263.权利要求252-262任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体以有效量存在以增加皮肤内血流量。
264.权利要求252-263任一项的组合物，其中所述组合物为乳膏剂。
265.权利要求252-263任一项的组合物，其中所述组合物为凝胶剂。
266.权利要求252-263任一项的组合物，其中所述组合物为洗剂。
267.权利要求252-266任一项的组合物，其中三唑抗真菌药和/或其盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
268.—种方法，其包括将权利要求252-267任一项的组合物施用至受试者。
269.—种方法,其包括以下行为: 将递送载体施用至受试者皮肤的一部分，所述递送载体在不利的生物物理环境中包含三唑抗真菌药和/或其盐。
270.权利要求269的方法，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约IM0
271.权利要求269或270任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为约0.25M至约15M。
272.权利要求269-271任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境能够驱使三唑抗真菌药和/或其盐通过角质层。
273.权利要求269-272任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境包括离子盐。
274.权利要求269-273任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境包括氯化钠、氯化胆碱、氯化镁、氯化钙中的一种或多种。
275.权利要求269-274任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境包括氯化镁。
276.权利要求275的方法，其中氯化镁存在的浓度为递送载体的约0.1重量％至约5重量％。
277.权利要求269-276任一项的方法，其中所述递送载体的pH为约5至约8。
278.权利要求269-277任一项的方法，其中所述递送载体还包含一氧化氮供体。
279.权利要求278的方法，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸。
280.权利要求278或279任一项的方法，其中所述一氧化氮供体以有效量存在以增加皮肤内血流量。
281.权利要求269-280任一项的方法，其中所述递送载体为乳膏。
282.权利要求269-280任一项的方法，其中所述递送载体为凝胶。
283.权利要求269-280任一项的方法，其中所述递送载体为洗剂。
284.权利要求269-283任一项的方法，其中三唑抗真菌药和/或其盐存在的浓度为递送载体的约0.1重量％至约10重量％。
285.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物基本上由以下物质组成: 水； 氯化钠； 硬脂酸甘油酯； 鲸蜡醇； 氯化镁； 氯化钾； 角鲨烷；` 稳定化聚合物； 肉豆蘧酸异丙酯； 油酸； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂； 三唑抗真菌药和/或其盐；和任选地 一氧化氮供体。
286.权利要求285的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为5%。
287.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物基本上由以下物质组成: 水； 氯化钠； 硬脂酸甘油酯； 鲸蜡醇； 氯化镁； 氯化钾 角鲨烷； 稳定化聚合物； 肉豆蘧酸异丙酯； 油酸； 聚山梨酯表面活性剂； 三唑抗真菌药和/或其盐；和任选地 一氧化氮供体。
288.权利要求285-287任一项的组合物，其中水存在的浓度为该组合物的约40.9重量％。
289.权利要求285-288任一项的组合物，其中所述氯化钠存在的浓度为该组合物的约10重量％。
290.权利要求285-289任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸盐酸盐。
291.权利要求285-290任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的约7.5重量％。
292.权利要求285-291任一项的组合物，其中所述组合物包含三唑抗真菌药。
293.权利要求285-292任一项的组合物，其中所述组合物包含三唑抗真菌药的盐。
294.权利要求285-293任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药和/或其盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
295.权利要求285-294任一项的组合物，其中所述硬脂酸甘油酯存在的浓度为该组合物的约7重量％。
296.权利要求285-295任一项的组合物，其中所述鲸蜡醇存在的浓度为该组合物的约7重量％。
297.权利要求285-296任一项的组合物，其中所述氯化镁存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约5重量％。
298.权利要求285-297任一项的组合物，其中所述角鲨烷存在的浓度为该组合物的约4重量％。
299.权利要求285-298任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包括黄原胶。
300.权利要求285-299任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由KELTROL? BT 和 / 或KELTROLk' RD 组成。
301.权利要求285-300任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为该组合物的约0.8重量％。
302.权利要求285-301任一项的组合物，其中所述肉豆蘧酸异丙酯存在的浓度为该组合物的约I重量％。
303.权利要求285-302任一项的组合物，其中所述油酸存在的浓度为该组合物的约I重量％。
304.权利要求285-303任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括聚山梨酯20。
305.权利要求285-304任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
306.一种方法，其包括将权利要求285-305任一项的组合物施用至受试者。
307.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含以下化合物的每一种，每种化合物浓度不超过所示浓度的±20%:水浓度为约35重量％至约55重量％;氯化钠浓度为约2.5重量％至约15重量％;硬脂酸甘油酯浓度为约4重量％至约10重量％;鲸蜡醇浓度为约4重量％至约10重量％;氯化锾浓度为约0.1重量％至约5重量％;角鲨烷浓度为约I重量％至约8重量％;聚山梨酿表面活性剂浓度为约0.2重量％至约2重量％;肉豆蔻酸异丙酯浓度为约0.1重量％至约5重量％;油酸浓度为约0.1重量％至约5重量％;丙二醇浓度为约I重量％至约10重量％;稳定化聚合物浓度为约I重量％至约10重量％; 三p坐抗真菌药和/或其盐浓度为约0.1重量％至约10重量％;和任选地一氧化氮供体浓度为约2.5重量％至约15重量％。
308.用于局部递送至 受试者皮肤的组合物，所述组合物包含以下化合物的每一种，每种化合物浓度不超过所示浓度的±20%:水浓度为约35重量％至约55重量％;氯化钠浓度为约2.5重量％至约15重量％;硬脂酸甘油酯浓度为约4重量％至约10重量％;鲸蜡醇浓度为约4重量％至约10重量％;氯化钾浓度为约2.5重量％至约15重量％氯化镁浓度为约2.5重量％至约15重量％;角莖院浓度为约I重量％至约8重量％;聚山梨酯表面活性剂浓度为约0.2重量％至约5重量％;肉豆蔻酸异丙酯浓度为约0.1重量％至约5重量％;油酸浓度为约0.1重量％至约5重量％;稳定化聚合物浓度为约I重量％至约10重量％; 三唑抗真菌药和/或其盐浓度为约0.1重量％至约10重量％;和任选地一氧化氮供体浓度为约2.5重量％至约15重量％。
309.权利要求307或308任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包括黄原胶。
310.权利要求307-309任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由KELTROL? BT 和 / ^KELTROL " RD 组成。
311.权利要求307-310任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括聚山梨酯葡萄糖。
312.权利要求307-311任一项的组合物，其中所述组合物包含所述权利要求中所记载的化合物，其浓度不超过所示浓度的±10%。
313.权利要求307-312任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
314.权利要求307-313任一项的组合物，其中所述三唑抗真菌药为伊曲康唑。
315.一种方法，其包括将权利要求307-314任一项的组合物施用至受试者。
316.—种方法，其包括将含有以下物质的组合物施用至受试者皮肤的至少一部分: 不利的生物物理环境； 稳定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂； 三唑抗真菌药和/或其盐；和任选地 一氧化氮供体。
317.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含: 稳定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂；和 三唑抗真菌药和/或其盐。
318.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含: 水； 至少一种氯化物盐； 稳定化聚合物； 聚山梨酯表面活性剂；和 三唑抗真菌药和/或其盐。
319.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含: 水； 至少一种氯化物盐； 稳定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂；和 三唑抗真菌药和/或其盐。
【文档编号】A61K31/74GK103429246SQ201180068613
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2011年12月29日 优先权日:2010年12月29日
【发明者】E.T.福瑟尔 申请人:战略科学与技术有限责任公司