治疗偏头痛和其它适应症的方法和系统的制作方法
【专利摘要】本发明大体涉及多种化合物的透皮递送。在一些方面中，透皮递送可通过使用不利的生物物理环境促进。一组实施方案提供用于局部递送的组合物，其包含麦角肽碱、曲坦和其它化合物(包括它们的盐和衍生物)，和任选地，不利的生物物理环境和/或一氧化氮供体。在一些情况中，该组合物可使用稳定化聚合物(如黄原胶、BT和/或RD)、丙二醇和聚山梨酯表面活性剂如聚山梨酯20加以稳定，与缺少这些物质的一种或多种的组合物相比，这些物质的组合出乎意料的为该组合物提供了温度稳定性，例如，在升高的温度，如至少40℃(至少约104℉)。
【专利说明】治疗偏头痛和其它适应症的方法和系统
[0001]相关申请
[0002]本申请要求享有由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名为“治疗偏头痛和其它适应症的方法和系统”的美国临时专利申请61/428，017和由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名为“制备用于局部给药的乳剂的方法和组合物”的美国临时专利申请61/428,213的优先权。这些申请均在此整体引入作为参考。
发明领域
[0003]本发明大体涉及透皮给药，且具体地，涉及麦角肽碱(ergopeptines)、曲坦(triptans)和其它化合物的透皮给药。
[0004]发明背景
[0005]偏头痛是一种使人虚弱的病状，其特征在于中度至重度的头痛和恶心，在女性中更常见，是男性的约3倍。典型的偏头痛为单侧疼痛(影响一半头部)和搏动特征，持续4至72小时；症状包括恶心、呕吐、畏光(对光敏感度增加)、恐响(对声音敏感度增加)和可由日常活动加重。大约1/3的遭受偏头痛的人察 觉偏头痛先兆一不正常的视觉、嗅觉或其它感觉体验，这些体验是偏头痛即将发作的迹象。初次治疗通常为镇痛药用于头痛、止吐药用于恶心，和/或避免触发条件。偏头痛的成因尚不清楚；最常见的理论为5-羟色胺能控制系统紊乱。
【发明内容】
[0006]本申请大体涉及麦角肽碱、曲坦和其它化合物的透皮给药。本发明的主题，在一些情况下，涉及相关的产品、具体问题的可选解决方案和/或一种或多种系统和/或制品的多种不同的用途。
[0007]本文公开了若干种方法向受试者给药组合物以预防或治疗具体病症。应当理解，在本发明的每一这样的方面，该发明还具体地包括用于治疗或预防该具体病症的组合物，和该组合物在制备用于治疗或预防该具体病症的药物中的用途。
[0008]在一些实施方案中，本发明涉及将麦角肽碱、麦角肽碱盐、曲坦和/或曲坦盐递送到受试者的组合物。在一些实施方案中，组合物包含用于受试者皮肤局部给药的在不利的生物物理环境(hostile biophysical environment)中的麦角肽碱、麦角肽碱盐、曲坦和/或曲坦盐的一种或多种。在一些实施方案中，组合物还包含一氧化氮供体。在一些实施方案中，组合物还包含一种或多种稳定和/或促进保存和/或递送效果的化合物(例如，有或没有一氧化氮供体)。
[0009]在一些实施方案中，本发明的组合物提高了使用透皮给药法将化合物直接递送到靶点的效率，从而显著降低了全身性暴露量并减少了潜在的副作用。例如，根据本发明的透皮给药法可减少全身性暴露量到少于有效递送该化合物所需的口服剂量引起的全身性暴露量的10%(例如，少于5%，或0.1%至1%，或更少)。例如,本文所述化合物(例如,二氢麦角胺)的全身暴露可以减少。这允许使用有效的化合物(如二氢麦角胺)，因为局部剂量可为口服剂量的约1%(例如，约0.0lmg相对于约Img)。这允许使用有效的药物，即使它有某些副作用(当口服给药时，由于比本发明的局部递送更高的全身暴露)_而不用诉诸于变更该有效药物的形式，这种形式具有较少的副作用但可能也效果较差。尽管应当理解，本发明也可能用于局部递送本文所述的化合物或药物的变更形式。而且，在一些实施方案中，本发明的组合物提供该递送化合物的不可预期的高速起效(例如，相对于用于该化合物的口服递送或其它递送技术)。相应地，在一些实施方案中，当需要在短时间内递送治疗量的化合物时，本发明对于快速治疗是有用的。本文所述的局部递送制剂与例如口服制剂相比可将化合物以更快速度递送至靶组织。局部递送制剂也允许无需显著的全身性化合物的量增加而靶向地局部递送治疗有效量的化合物。然而，应当理解，如果有需要，局部制剂可用于全身性递送。
[0010]本发明的一个方面大体涉及组合物，例如，用于局部递送至受试者皮肤的组合物。根据一组实施方案，该组合物包括一氧化氮供体、不利的生物物理环境、稳定化聚合物(stabilization polymer)、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
[0011]根据另一组实施方案，该组合物包含一氧化氮供体、不利的生物物理环境、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和曲坦和/或曲坦盐
[0012]在再另一组实施方案中，至少约80重量％的组合物包含水、至少一种氯化物盐、一氧化氮供体、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
[0013]根据另一组实施方案，至少约80重量％的组合物包含水、至少一种氯化物盐、一氧化氮供体、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂、咖啡因，和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
[0014]另一组实施方案大体涉及用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含水、至少一种氯化物盐、一氧化氮供体、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂，和曲坦和/或曲坦盐。
[0015]在另一组实施方案中，至少约80重量％的组合物包含水、至少一种氯化物盐、一氧化氮供体、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂、咖啡因，和曲坦和/或曲坦盐。
[0016]在再另一组实施方案中，该组合物包含一氧化氮供体、不利的生物物理环境，和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
[0017]在再另一组实施方案中，该组合物包含一氧化氮供体、不利的生物物理环境，和曲坦和/或曲坦盐。
[0018]在另一组实施方案中，该组合物包含或基本上由以下物质组成:水、氯化钠、一氧化氮供体、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硫酸镁和/或氯化镁、角鲨烷、稳定化聚合物，肉豆蘧酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂，和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
[0019]在另一组实施方案中，该组合物包含或基本上由以下物质组成:水、氯化钠、一氧化氮供体、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硫酸镁和/或氯化镁、角鲨烷、稳定化聚合物，肉豆蘧酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂、咖啡因，和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
[0020]在再另一组实施方案中，该组合物包含或基本上由以下物质组成:水、氯化钠、一氧化氮供体、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硫酸镁和/或氯化镁、角鲨烷、稳定化聚合物，肉豆蘧酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂，和曲坦和/或曲坦盐。
[0021]根据另一组实施方案，该组合物包含或基本上由以下物质组成:水、氯化钠、一氧化氮供体、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硫酸镁和/或氯化镁、角鲨烷、稳定化聚合物，肉豆蘧酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂、咖啡因，和曲坦和/或曲坦盐。
[0022]在一组实施方案中，该组合物包含浓度不超过所述浓度的±20%的下列化合物的每一种:浓度为约35%至约55%重量的水、浓度为约2.5%至约15%重量的氯化钠、浓度为约2.5%至约15%重量的一氧化氮供体、浓度为约4%至约10%重量的硬脂酸甘油酯、浓度为约4%至约10%重量的鲸蜡醇、浓度为约0.1%至约10%重量的硫酸镁和/或氯化镁、浓度为约1%至约8%重量的角鲨烷、浓度为约0.2%至约2%重量的聚山梨酯表面活性剂、浓度为约0.1%至约5%重量的肉豆蘧酸异丙酯、浓度为约0.1至约5%重量的油酸、浓度为约1%至约10%重量的丙二醇、浓度为约1%至约10%重量的稳定化聚合物，和浓度为约0.1%至约10%重量的麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
[0023]在另一组实施方案中，该组合物包含浓度不超过所述浓度的±20%的下列化合物的每一种:浓度为约35%至约55%重量的水、浓度为约2.5%至约15%重量的氯化钠、浓度为约2.5%至约15%重量的一氧化氮供体、浓度为约4%至约10%重量的硬脂酸甘油酯、浓度为约4%至约10%重量的鲸蜡醇、浓度为约0.1%至约10%重量的硫酸镁和/或氯化镁、浓度为约1%至约8%重量的角鲨烷、浓度为约0.2%至约2%重量的聚山梨酯表面活性剂、浓度为约0.1%至约5%重量的肉豆蘧酸异丙酯、浓度为约0.1至约5%重量的油酸、浓度为约1%至约10%重量的丙二醇、浓度为约1%至约10%重量的稳定化聚合物、浓度为约1%至约10%重量的咖啡因，和浓度为约0.1%至约10%重量的麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
[0024]根据再另一组实施方案，该组合物包含浓度不超过所述浓度的±20%的下列化合物的每一种:浓度为约35%至约55%重量的水、浓度为约2.5%至约15%重量的氯化钠、浓度为约2.5%至约15%重量的一氧化氮供体、浓度为约4%至约10%重量的硬脂酸甘油酯、浓度为约4%至约10%重量的鲸蜡醇、浓度为约0.1%至约10%重量的硫酸镁和/或氯化镁、浓度为约1%至约8%重量的角鲨烷、浓度为约0.2%至约2%重量的聚山梨酯表面活性剂、浓度为约0.1%至约5%重量的肉豆蘧酸异丙酯、浓度为约0.1至约5%重量的油酸、浓度为约1%至约10%重量的丙二醇、浓度为约1%至约10%重量的稳定化聚合物，和浓度为约0.1%至约10%重量的曲坦和/或曲坦盐。
[0025]在另一组实施方案中，该组合物包含浓度不超过所述浓度的±20%的下列化合物的每一种:浓度为约35%至约55%重量的水、浓度为约2.5%至约15%重量的氯化钠、浓度为约2.5%至约15%重量的一氧化氮供体、浓度为约4%至约10%重量的硬脂酸甘油酯、浓度为约4%至约10%重量的鲸蜡醇、浓度为约0.1%至约10%重量的硫酸镁和/或氯化镁、浓度为约1%至约8%重量的角鲨烷、浓度为约0.2%至约2%重量的聚山梨酯表面活性剂、浓度为约0.1%至约5%重量的肉豆蘧酸异丙酯、浓度为约0.1至约5%重量的油酸、浓度为约1%至约10%重量的丙二醇、浓度为约1%至约10%重量的稳定化聚合物、浓度为约1%至约10%重量的咖啡因，和浓度为约0.1%至约10%重量的曲坦和/或曲坦盐。
[0026]在一些实施方案中，在油/水乳剂中组合物包含约2%(例如，0.5%至10%，或更多或更少)重量的麦角肽碱、曲坦，和/或它们的盐或衍生物(例如二氢麦角胺或其它化合物)，该组合物还包含约10%氯化钠、约5%氯化钾和约2.5%氯化镁。
[0027]在一些实施方案中，组合物的pH被优化以离子化麦角肽碱、曲坦和/或其盐或衍生物而仍旧保持与可接受的pH范围相容以与皮肤接触(例如，在约pH5至约pH8的范围)。在一些实施方案中，至少低于化合物的pKa值I个pH单位的pH足以将该麦角肽碱、曲坦和/或其盐或衍生物离子化以透皮递送。在一些实施方案中，pH小于约10.7 (例如小于约
9.7)对二氢麦角胺(二氢麦角胺主要的pKa值为11.7),或其它麦角肽碱、曲坦和/或其盐或衍生物是有效的。在一些实施方案中，pH约5.0至约8.0是有用的。在一些实施方案中，pH5.5(例如，+/-0.5)是特别有效的。在一些实施方案中，可使用的pH大于或小于麦角肽碱或曲坦(或其盐或衍生物)的PKa值至少约I个pH单位(例如，大于或小于该值至少约2个pH单位)，特别是如果pH在特别适于与皮肤直接局部接触的约pH5.0-8.0范围内。
[0028]根据本发明，相对高的盐浓度，例如至少约2%(例如，约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约25-50%，重量％)，对提供促进离子化的化合物(例如，离子化的麦角肽碱或曲坦，或其盐或衍生物)透皮转移的不利的生物物理环境是有用的。在一些实施方案中，本文所述的乳剂，例如，包含稳定化聚合物和/或聚山梨酯表面活性剂和/或丙二醇(或低分子量二醇，或聚二醇如聚乙二醇或其他聚二醇-然而，应当理解，具有偶数个碳的二醇可能是有毒性的，特别是更小的二醇，如乙二醇和丁二醇，应当避免或排除)，对使高盐组合物中的化合物稳定有出乎意料的效果，该高盐组合物以一种长时间保持有效的形式-例如，保持快速透皮递送化合物若干周或月。在一组实施方案中，该组合物包含稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
[0029]在一些实施方案中，组合物还包含一氧化氮供体(例如，L-Arg)，该一氧化氮供体可用于增加局部血流和进一步促进化合物的递送。在另一组实施方案中，该组合物包含稳定化聚合物、丙二醇、聚 山梨酯表面活性剂和曲坦和/或曲坦盐。
[0030]在再一组实施方案中，至少约80%重量的组合物包含水、至少一种氯化物盐、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
[0031]在再一组实施方案中，至少约80%重量的组合物包含水、至少一种氯化物盐、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和曲坦和/或曲坦盐。
[0032]根据再一组实施方案，至少约80%重量的组合物包含水、至少一种氯化物盐、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂、咖啡因和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
[0033]在再一组实施方案中，至少约80%重量的组合物包含水、至少一种氯化物盐、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂、咖啡因和曲坦和/或曲坦盐。
[0034]根据另一方面，本发明大体涉及一种方法。在一组实施方案中，该方法为将本文所述的任意组合物施用于受试者，例如施用到受试者的皮肤的方法。
[0035]在一组实施方案中，该方法包括将在不利的生物物理环境中含有麦角肽碱和/或麦角肽碱盐的递送载体施用于受试者一部分的皮肤的行为。
[0036]在另一组实施方案中，该方法包括将在不利的生物物理环境中含有曲坦和/或曲坦盐的递送载体施用于受试者一部分的皮肤的行为。
[0037]该方法，在再一组实施方案中，包括将组合物施用于受试者皮肤的至少一部分的行为，该组合物含有一氧化氮供体、不利的生物物理环境、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
[0038]根据另一组实施方案，该方法包括将组合物施用于受试者皮肤的至少一部分的行为，该组合物含有一氧化氮供体、不利的生物物理环境、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和曲坦和/或曲坦盐。[0039]在另一方面,本发明包括制备一项或多项本文所述的实施方案(例如，含有麦角肽碱、曲坦和/或其它化合物的组合物)的方法。在再一方面，本发明包括使用一项或多项本文所述的实施方案(例如，含有麦角肽碱、曲坦和/或其它化合物的组合物)的方法。在再一方面，本发明包括包含麦角肽碱、曲坦和/或其它化合物的组合物的各种用途。例如，该组合物可能用于治疗偏头痛。
[0040]在一些实施方案中，本发明涉及含有本发明组合物的贴剂(例如，含或不含一氧化氮供体，和含或不含一种或多种起稳定作用的化合物)。在一些实施方案中，该组合物为加入到贴剂中的乳膏或软膏形式。然而，也可能使用其他形式(configuration)。
[0041]在一些实施方案中，本发明涉及以使用口服递送所需的全身剂量的一部分，局部递送化合物的方法和制剂。在一些实施方案中，可评估不利的生物物理环境以增强通过局部施用的局部递送。取决于治疗施用，合适的递送形式(例如，化合物浓度、不利的生物物理环境、乳膏、贴剂等的组合)可被用来减少有效治疗施用所需的化合物的全身量。
[0042]在一些实施方案中,本发明涉及用于治疗偏头痛的局部制剂。在一些实施方案中，局部制剂可施用至受试者皮肤的疼痛位点或疼痛位点附近(例如，头上、颈上或附近)。在一些实施方案中，局部制剂可用于减少缓解的时间(例如，增加作用速度)和/或也用于避免伴随口服给药的更高的全身药物水平。这可用于限制给药的剂量和/或频率。这也可用于减少或避免药物(例如，麦角类药物)副作用，这些药物副作用与有效口服给药所需的更闻的全身水平相关。
[0043]在一些实施方案中，局部制剂可包含麦角肽碱、麦角肽碱盐、曲坦和/或曲坦盐和一种或多种血管收缩药(例如，咖啡因或其它适合的化合物)的组合。
[0044]本发明的其它优势或新颖特征从后续详述的各种本发明的非限制性实施例，结合附图考虑，将很清楚。当本发明说明书与引入作为参考的文献包括相矛盾和/或不一致的内容时，本说明书在无明显错误的情况下以本说明书为准。如果两篇或多篇引入作为参考的文献包括彼此矛盾和/或不一 致的内容时，以具有较晚有效日期的文献为准。
[0045]发明详述
[0046]本发明大体涉及多种化合物的透皮递送。在一些方面，可通过使用不利的生物物理环境促进透皮递送。一组实施方案提供用于局部递送的组合物，其包含麦角肽碱、曲坦和其它化合物(包括它们的盐或衍生物)，以及任选地不利的生物物理环境和/或一氧化氮供
体。在一些情况中，可使用稳定化聚合物(如黄原胶、KELTROL i' BT和/或KELTROLκι
RD)、丙二醇和聚山梨酯表面活性剂如聚山梨酯20的组合来稳定该组合物，与缺少一种或多种上述物质的组合物相比，这种组合出乎意料地为该组合物提供了温度稳定性，例如在升高的温度如至少40°C (至少约104 0F )。
[0047]根据本发明，含有相对高盐组成(例如，高含量氯化物)的组合物对麦角肽碱、曲坦和/或其盐(例如，二氢麦角胺或本文所述的其它化合物)的局部递送出乎意料的有效。在一些实施方案中，当组合物的pH被优化以将递送的化合物离子化(例如，至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约99%或更多)时，盐增强的递送(例如，在如本文所述的含有至少2%的盐、至少5%的盐、至少10%的盐、至少15%的盐，或更高含量的盐的组合物中)特别有效。应当理解取决于化合物的PKa和组合物的pH，离子化形式可能为阴离子型或阳离子型(例如，由于质子化作用)。在一些实施方案中，化合物可能含有若干个可离子化基团，各自有不同的pKa。在一些实施方案中，这些基团中至少1、2或3个基团被离子化足以使盐增强的递送有效。在一些实施方案中，如果组合物的PH低于该基团pKa至少I个pH单位或至少2个pH单位(例如，1、1-2、2-3，或更多个pH单位)，可离子化基团充分被离子化，且为低于其PKa的阳离子(由于质子化作用)。类似地，在一些实施方案中，如果组合物的pH高于该基团的pKa至少I个pH单位或至少2个pH单位(例如，1、1-2、2_3，或更多个pH单位)，可离子化基团充分被离子化且为高于其PKa的阴离子(由于去质子化作用)。在一些实施方案中，氯化镁的存在，例如0.1-5%重量,可有助于稳定含有相对高pKa (例如,大于8.0、大约9.0、大于10.0或更高)的化合物的组合物。在一些实施方案中，组合物的pH可使用缓冲剂予以维持。然而，本发明的组合物的PH在无缓冲剂时令人惊讶的稳定。在一些实施方案中，理想的pH可通过用酸(例如，HCl)或碱(例如，NaOH)滴定该混合物来建立。所得组合物(例如，当调配成如本文所述的乳剂时)的PH在长期(例如，数周、数月或I年或多年)是稳定的(例如，足以使组合物有效透皮递送)。
[0048]根据本发明的其它方面，当调配成乳剂(例如，油包水型乳剂或水包油型乳剂，例如包括一种或多种本文所述的稳定化聚合物和/或聚山梨酯表面活性剂和/或丙二醇(或其它低分子量二醇或聚二醇))时，含有麦角肽碱、曲坦和/或其盐的高盐组合物是出乎意料地稳定的。在一些实施方案中，选择包括乳剂和高盐浓度的组合物的pH以离子化本文所述的被递送的化合物。
[0049]在一些实施方案中，根据本发明的局部递送(例如，二氢麦角胺的局部递送)提供了令人惊讶的快速效应(几分钟内，例如1-5分钟内)。相反，口服或吸入相应物质需要约30-60分钟或更长时间才生效。相应地，本发明提供了给受试者递送有效治疗的方法和组合物以治疗或预防偏头痛。在一些实施方案中，局部组合物被施用于受试者(例如，患有偏头痛或偏头痛早期症状的受试者)的头部。例如，该组合物可施用至受试者的太阳穴或头部的其它区域。在一些实施方案中，提供该组合物以在少于I小时、少于30分钟、少于20分钟、少于10分钟，或少于5分钟内产生缓解。
[0050]本发明的一个方面提供了用于物质如药物(例如，药、生物化合物等)的局部递送的组合物。该药物可施用于受试者例如人的皮肤，以有助于医学病症或疾病，和/或其相关症状的治疗。在一些实施方案中，本发明提供了使用药物治疗医学病症或疾病和/或失调(例如，治疗如本文所述的诊断有医学病症或疾病的受试者)，且在一些情况中，本发明提供递送最小量的药物以向受影响区域局部提供有效浓度的药物同时限制副作用。在一些情况中，该药物的有效剂量可比口服时药物的有效剂量低。
[0051]例如,在一组实施方案中，该药物为麦角肽碱和/或麦角肽碱的盐。麦角肽碱典型地具有连接至基本的麦角灵环的三肽结构，其连接位置与麦角酸衍生物的酰胺基的位置相同。该三肽部分在两个内酰胺环之间的接合处含有独特的环醇键。例如，麦角肽碱可具有以下结构:
[0052]
【权利要求】
1.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含: 不利的生物物理环境； 稳定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂； 麦角肽碱和/或麦角肽碱盐；和任选地， 一氧化氮供体。
2.权利要求1的组合物，其中一氧化氮供体、不利的生物物理环境、黄原胶、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐的每一种都包含在递送载体中。
3.权利要求1或2任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境能够驱使麦角肽碱和/或麦角肽碱盐通过角质层。
4.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述组合物包含麦角肽碱。
5.权利要求1-4任一项的组合物，其中所述组合物包含麦角肽碱盐。
6.权利要求5的组合物，其中所述组合物包含麦角肽碱的钠盐。
7.权利要求1-6任一项的组合物，其中所述麦角肽碱为麦角胺。
8.权利要求1-6任一项的组合物,其中所述麦角肽碱为麦角克碱。
9.权利要求1-6任一项的组合物，其中所述麦角肽碱为麦角可宁。
10.权利要求1-6任一项的组合物,其中所述麦角肽碱为麦角隐亭。
11.权利要求1-6任一项的组合物,其中所述麦角肽碱为麦角瓦灵。
12.权利要求1-6任一项的组合物，其中所述麦角肽碱为溴隐亭。
13.权利要求1-6任一项的组合物，其中所述麦角肽碱为二氢麦角胺。
14.权利要求1-13任一项的组合物，其中所述麦角肽碱和/或麦角肽碱盐存在的浓度为该组合物的至少约0.1重量％。
15.权利要求1-14任一项的组合物，其中所述麦角肽碱和/或麦角肽碱盐存在的浓度为该组合物的至少约I重量％。
16.权利要求1-15任一项的组合物，其中所述麦角肽碱和/或麦角肽碱盐存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
17.权利要求1-16任一项的组合物，其中所述麦角肽碱和/或麦角肽碱盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
18.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含: 不利的生物物理环境； 稳定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂； 曲坦和/或曲坦盐；和任选地， 一氧化氮供体。
19.权利要求18的组合物，其中一氧化氮供体、不利的生物物理环境、黄原胶、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂和曲坦和/或曲坦盐的每一种都包含在递送载体中。
20.权利要求18或19的组合物，其中所述不利的生物物理环境能够驱使曲坦和/或曲坦盐通过角质层。
21.权利要求18-20任一项的组合物，其中所述组合物包含曲坦。
22.权利要求18-21任一项的组合物，其中所述组合物包含曲坦盐。
23.权利要求22的组合物，其中所述组合物包含曲坦的钠盐。
24.权利要求18-23任一项的组合物，其中所述曲坦为舒马曲坦。
25.权利要求18-23任一项的组合物，其中所述曲坦为利扎曲坦。
26.权利要求18-23任一项的组合物，其中所述曲坦为那拉曲坦。
27.权利要求18-23任一项的组合物，其中所述曲坦为佐米曲坦。
28.权利要求18-23任一项的组合物，其中所述曲坦为依立曲坦。
29.权利要求18-23任一项的组合物，其中所述曲坦为阿莫曲坦。
30.权利要求18-23任一项的组合物，其中所述曲坦为夫罗曲坦。
31.权利要求18-23任一项的组合物，其中所述曲坦为阿维曲坦。
32.权利要求18-31任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐存在的浓度为该组合物的至少约0.1重量％。
33.权利要求18-32任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐存在的浓度为该组合物的至少约I重量％。`
34.权利要求18-33任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
35.权利要求18-34任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐存在的浓度为该组合10重量1任一项的组合物，其中当暴露于40°C温度至少约I天时，所述组合物的约0.1重量％至约
36.权利要求1-35物是稳定的。
37.权利要求1-36任一项的组合物，其中当暴露于40°C温度至少约I周时，所述组合物是稳定的。
38.权利要求1-37任一项的组合物，其中当暴露于40°C温度至少约4周时，所述组合物是稳定的。
39.权利要求1-38
40.权利要求1-38
41.权利要求1-38
42.权利要求1-38
43.权利要求1-42
44.权利要求1-43
45.权利要求1-44
46.权利要求1-45至少约0.5重量％。
47.权利要求1-46至少约5重量％。
48.权利要求1-47至少约7重量％。任一项的组合物，其中所述组合物为乳膏剂。任一项的组合物，其中所述组合物为凝胶剂。任一项的组合物，其中所述组合物为洗剂。任一项的组合物，其中所述组合物包含在透皮贴剂内。任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸。任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸盐。任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸盐酸盐。任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的
49.权利要求1-48任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括离子盐。
50.权利要求49的组合物，其中所述离子盐存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
51.权利要求49或50任一项的组合物，其中所述离子盐存在的浓度为该组合物的至少约7重量％。
52.权利要求49-51任一项的组合物，其中所述离子盐存在的浓度为该组合物的至少约10重量％。
53.权利要求1-52任一项的组合物，其中所述所述不利的生物物理环境包括氯化胆碱。
54.权利要求1-53任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括氯化镁。
55.权利要求54的组合物，其中氯化镁存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
56.权利要求1-55任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括氯化钙。
57.权利要求1-56任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约0.25M。
58.权利要求1-57任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约1M。
59.权利要求1-58任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约9。
60.权利要求1-59任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
61.权利要求1-60任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括具有辛醇-水分配系数为至少约1000的组分。
62.权利要求1-61任一项的组合物，其中当所述组合物施用于受试者时，该不利的生物物理环境能够使该一氧化氮供体从该组合物转移至该受试者的皮肤中。
63.权利要求1-62任一项的组合物，其中所述受试者为人。
64.权利要求1-63任一项的组合物，其中所述组合物还包括含有一氧化氮供体的包装，所述包装选自脂质体、胶原乳剂、胶原肽及其组合。
65.权利要求1-64任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包括黄原胶。
66.权利要求1-65任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包括KELTROL?BT。
67.权利要求1-64任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上山KELTROL?BT和/或KELTROL? RD组成。
68.权利要求67的组合物，其中所述组合物中keltrol?bt与keltrol? rd的比例为3:5。
69.权利要求67或68任一项的组合物，其中KELTROL?BT存在的浓度为该组合物的约0.3重量％而KELTROL? RD存在的浓度为该组合物的0.5重量％。
70.权利要求1-69任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为该组合物的至少约0.5重量％。
71.权利要求1-70任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为该组合物的至少约0.8重量％。
72.权利要求1-71任一项的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为该组合物的至少约3重量％。
73.权利要求1-72任一项的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
74.权利要求1-73任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括聚山梨酯20。
75.权利要求1-74任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括含有脱水山梨醇单月桂酸酯部分的聚山梨酯。
76.权利要求1-75任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂存在的浓度为该组合物的至少约I重量％。
77.权利要求1-76任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂存在的浓度为该组合物的至少约2重量％。
78.权利要求1-77任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括具有下式的化合物:
79.权利要求78的组合物，其中w+x+y+z为20。
80.权利要求1-79任一项 的组合物，其中所述组合物具有的稳定化聚合物:丙二醇:聚山梨酯表面活性剂的比例为约1:6.25:2.5。
81.权利要求1-80任一项的组合物，其中所述组合物还包含咖啡因。
82.权利要求81的组合物，其中所述咖啡因存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
83.一种方法，其包括将权利要求1-82任一项的组合物施用至受试者。
84.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含:水；至少一种氯化物盐；稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；麦角肽碱和/或麦角肽碱盐；和任选地一氧化氮供体。
85.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含:水；至少一种氯化物盐；稳定化聚合物；丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂； 咖啡因； 麦角肽碱和/或麦角肽碱盐；和任选地 一氧化氮供体。
86.权利要求84或85任一项的组合物，其中所述麦角肽碱和/或麦角肽碱盐存在的浓度为该组合物的至少约0.1重量％。
87.权利要求84-86任一项的组合物，其中所述麦角肽碱和/或麦角肽碱盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
88.权利要求84-87任一项的组合物，其中所述组合物包含麦角肽碱。
89.权利要求84-88任一项的组合物，其中所述组合物包含麦角肽碱的盐。
90.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含: 水； 至少一种氯化物盐； 稳定化聚合物； 丙二醇；` 聚山梨酯表面活性剂； 曲坦和/或曲坦盐；和任选地 一氧化氮供体。
91.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含: 水； 至少一种氯化物盐； 稳定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂； 咖啡因； 曲坦和/或曲坦盐；和任选地 一氧化氮供体。
92.权利要求90或91任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐存在的浓度为该组合物的至少约0.1重量％。
93.权利要求90-92任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
94.权利要求90-93任一项的组合物，其中所述组合物包含曲坦。
95.权利要求90-94任一项的组合物，其中所述组合物包含曲坦的盐。
96.权利要求84-95任一项的组合物，其中所述组合物还包含硬脂酸甘油酯。
97.权利要求84-96任一项的组合物，其中所述组合物还包含鲸蜡醇。
98.权利要求84-97任一项的组合物，其中所述组合物还包含角鲨烷。
99.权利要求84-98任一项的组合物，其中所述组合物还包含肉豆蘧酸异丙酯。
100.权利要求84-99任一项的组合物，其中所述组合物还包含油酸。
101.权利要求84-100任一项的组合物，其中所述水存在的浓度为该组合物的至少约35重量％。
102.权利要求84-101任一项的组合物，其中所述水存在的浓度为该组合物的至少约40重量％。
103.权利要求84-102任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐产生不利的生物物理环境。
104.权利要求84-103任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐包括氯化镁。
105.权利要求104的组合物，其中所述氯化镁存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
106.权利要求84-105任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
107.权利要求84-106任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐包括氯化钠。
108.权利要求84-107任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐存在的浓度为该组合物的至少约5重量％。
109.权利要求84-108任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐存在的浓度为该组合物的至少约10重量％。
110.权利要求84-10 9任一项的组合物，其中所述至少一种氯化物盐存在的浓度为该组合物的至少约15重量％。
111.权利要求84-110任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸。
112.权利要求84-111任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸盐。
113.权利要求84-112任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的至少约3重量％。
114.权利要求84-113任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的至少约7重量％。
115.权利要求84-114任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由KELTROL? BT 和 / 或KELTROLli RD 组成。
116.权利要求84-115任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为至少约0.5%。
117.权利要求84-116任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为至少约0.8%。
118.权利要求84-117任一项的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为至少约3%。
119.权利要求84-118任一项的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为至少约5%。
120.权利要求84-119任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂存在的浓度为该组合物的至少约I重量％。
121.权利要求84-120任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂存在的浓度为该组合物的至少约2重量％。
122.权利要求84-121任一项的组合物,其中所述聚山梨酯表面活性剂包括聚山梨酯20。
123.—种方法，其包括将权利要求84-122任一项的组合物施用至受试者。
124.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含:不利的生物物理环境；麦角肽碱和/或麦角肽碱盐；和任选地一氧化氮供体。
125.权利要求124的组合物，其中所述麦角肽碱和/或麦角肽碱盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
126.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含:不利的生物物理环境；曲坦和/或曲坦盐；和任选地一氧化氮供体。
127.权利要求126的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
128.权利要求124-127任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约0.25M。
129.权利要求124-128任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约1M。
130.权利要求124-129任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为约0.25M至约15M。
131.权利要求124-130任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境能够驱使曲坦和/或曲坦盐通过角质层。
132.权利要求124-131任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括离子盐。
133.权利要求124-132任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括氯化钠、氯化胆碱、氯化镁、氯化钙中的一种或多种。
134.权利要求124-133任一项的组合物，其中所述不利的生物物理环境包括氯化镁。
135.权利要求134的组合物，其中所述氯化镁存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
136.权利要求
137.权利要求
138.权利要求至约10重量％。
139.权利要求
140.权利要求皮肤内血流量。
141.权利要求
142.权利要求
143.权利要求124-135任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。124-136任一项的组合物，其中所述组合物还包含咖啡因。137的组合物，其中所述咖啡因存在的浓度为该组合物的约0.1重量％124-138任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸。124-139任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体以有效量存在以增加124-140任一项的组合物，其中所述组合物为乳膏剂。124-140任一项的组合物，其中所述组合物为凝胶剂。124-140任一项的组合物，其中所述组合物为洗剂。
144.一种方法，其包括将权利要求124-143任一项的组合物施用于受试者。
145.—种方法,其包括以下行为:将递送载体施用至受试者皮肤的一部分，所述递送载体在不利的生物物理环境中包含麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
146.权利要求145的方法，其中所述麦角肽碱和/或麦角肽碱盐存在的浓度为递送载体的约0.1重量％至约10重量％。
147.一种方法，其包括以下行为: 将递送载体施用至受试者皮肤的一部分，所述递送载体在不利的生物物理环境中包含曲坦和/或曲坦盐。
148.权利要求147的方法，其中所述曲坦和/或曲坦盐存在的浓度为递送载体的约0.1重量％至约10重量％。
149.权利要求145-148任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为至少约1M。
150.权利要求145-149任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境具有的离子强度为约0.25M至约15M。
151.权利要求145-150任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境能够驱使曲坦和/或曲坦盐通过角质层。
152.权利要求145-151任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境包括离子盐。
153.权利要求145-152任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境包括氯化钠、氯化胆碱、氯化镁、氯化钙中的一种或多种。
154.权利要求145-153任一项的方法，其中所述不利的生物物理环境包括氯化镁。
155.权利要求154的方法，其中氯化镁存在的浓度为递送载体的约0.1重量％至约10重量％。
156.权利要求145-155任一项的方法，其中所述递送载体的pH为约5至约8。
157.权利要求145-156任一项的方法，其中所述递送载体还包含咖啡因。
158.权利要求157的方法，其中所述咖啡因存在的浓度为递送载体的约0.1重量％至约10重量％。
159.权利要求145-158任一项的方法，其中所述递送载体还包含一氧化氮供体。
160.权利要求159的方法,其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸。
161.权利要求159或160任一项的方法,其中所述一氧化氮供体以有效量存在以增加皮肤内血流量。
162.权利要求145-161任一项的方法,其中所述递送载体为乳膏。
163.权利要求145-161任一项的方法，其中所述递送载体为凝胶。
164.权利要求145-161任一项的方法,其中所述递送载体为洗剂。
165.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物基本上由以下物质组成: 水； 氯化钠； 硬脂酸甘油酯； 鲸蜡醇； 氯化镁； 角鲨烷； 稳定化聚合物； 肉豆蘧酸异丙酯；油酸；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；麦角肽碱和/或麦角肽碱盐；和任选地一氧化氮供体。
166.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物基本上由以下物质组成:水；氯化钠；硬脂酸甘油酯；鲸蜡醇；氯化镁；角鲨烷；稳定化聚合物；肉豆蘧酸异丙酯；油酸；`丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；咖啡因；麦角肽碱和/或麦角肽碱盐；和任选地一氧化氮供体。
167.权利要求165或166任一项的组合物，其中所述组合物包含麦角肽碱。
168.权利要求165-167任一项的组合物，其中所述组合物包含麦角肽碱的盐。
169.权利要求165-168任一项的组合物，其中所述麦角肽碱和/或麦角肽碱盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
170.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物基本上由以下物质组成:水；氯化钠；硬脂酸甘油酯；鲸蜡醇；氯化镁；角鲨烷；稳定化聚合物；肉豆蘧酸异丙酯；油酸；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；曲坦和/或曲坦盐；和任选地一氧化氮供体。
171.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物基本上由以下物质组成:水； 氯化钠； 硬脂酸甘油酯； 鲸蜡醇； 氯化镁； 角鲨烷； 稳定化聚合物； 肉豆蘧酸异丙酯； 油酸； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性剂； 咖啡因； 曲坦和/或曲坦盐；和任选地 一氧化氮供体。
172.权利要求170或17 1任一项的组合物，其中所述组合物包含曲坦。
173.权利要求170-172任一项的组合物，其中所述组合物包含曲坦的盐。
174.权利要求170-173任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
175.权利要求165-174任一项的组合物，其中水存在的浓度为该组合物的约40.9重量％。
176.权利要求165或175任一项的组合物，其中所述氯化钠存在的浓度为该组合物的约10重量％。
177.权利要求165-176任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包括L-精氨酸盐酸盐。
178.权利要求165-177任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体存在的浓度为该组合物的约7.5重量％。
179.权利要求165-178任一项的组合物，其中所述硬脂酸甘油酯存在的浓度为该组合物的约7重量％。
180.权利要求165-179任一项的组合物，其中所述鲸蜡醇存在的浓度为该组合物的约7重量％。
181.权利要求165-180任一项的组合物，其中所述氯化镁存在的浓度为该组合物的约0.1重量％至约10重量％。
182.权利要求165-181任一项的组合物，其中所述角鲨烷存在的浓度为该组合物的约4重量％。
183.权利要求165-182任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包括黄原胶。
184.权利要求165-183任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由KELTROL " BT 和 / 或 KELTROLw RD 组成。
185.权利要求165-184任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物存在的浓度为该组合物的约0.8重量％。
186.权利要求165-185任一项的组合物，其中所述肉豆蘧酸异丙酯存在的浓度为该组合物的约I重量％。
187.权利要求165-186任一项的组合物，其中所述油酸存在的浓度为该组合物的约I重量％。
188.权利要求165-187任一项的组合物，其中所述丙二醇存在的浓度为5%。
189.权利要求165-188任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括聚山梨酯20。
190.权利要求165-189任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
191.一种方法，其包括将权利要求165-190任一项的组合物施用至受试者。
192.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含以下化合物的每一种，每种化合物浓度不超过所示浓度的±20%:
193.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含以下化合物的每一种，每种化合物浓度不超过所示浓度的±20%:
194.权利要求192或193任一项的组合物,其中所述麦角肽碱和/或麦角肽碱盐为麦角胺。
195.权利要求192或193任一项的组合物，其中所述麦角肽碱和/或麦角肽碱盐为二氢麦角胺。
196.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含以下化合物的每一种，每种化合物浓度不超过所示浓度的±20%:
197.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含以下化合物的每一种，每种化合物浓度不超过所示浓度的±20%:
198.任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐为舒马曲坦。
199.任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐为佐米曲坦。
200.任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐为依立曲坦。
201.任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐为那拉曲坦。
202.任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐为阿维曲坦。
203.任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐为利扎曲坦。
204.任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐为阿莫曲坦。
205.任一项的组合物，其中所述曲坦和/或曲坦盐为夫罗曲坦。
206.任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包括黄原胶。
207.权利要求192-206任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由
208.权利要求192-207任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂包括聚山梨酯葡萄糖。
209.权利要求192-208任一项的组合物，其中所述组合物包含所述权利要求中所记载的化合物，其浓度不超过所示浓度的±10%。
210.权利要求192-209任一项的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约8。
211.—种方法，其包括将权利要求192-210任一项的组合物施用于受试者。
212.—种方法，其包括将含有以下物质的组合物施用于受试者皮肤的至少一部分:不利的生物物理环境；稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；麦角肽碱和/或麦角肽碱盐；和任选地一氧化氮供体。
213.一种方法，其包括将含有以下物质的组合物施用于受试者皮肤的至少一部分:不利的生物物理环境；稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；曲坦和/或曲坦盐；和任选地一氧化氮供体。
214.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含:稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
215.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，所述组合物包含:稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；和曲坦和/或曲坦盐。
216.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含:水；至少一种氯化物盐；稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
217.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含:水；至少一种氯化物盐；稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；和曲坦和/或曲坦盐。
218.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含:水；至少一种氯化物盐；稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；咖啡因；和麦角肽碱和/或麦角肽碱盐。
219.用于局部递送至受试者皮肤的组合物，其中至少约80重量％的组合物包含:水；至少一种氯化物盐；稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；咖啡因；和曲坦和/或曲坦盐。
【文档编号】A61K38/00GK103458909SQ201180068622
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2011年12月29日 优先权日:2010年12月29日
【发明者】E.T.福瑟尔 申请人:战略科学与技术有限责任公司