促进有益微生物群生长的益生菌和人乳寡糖的合益素组合的制作方法
【专利摘要】公开了包括人乳寡糖的营养组合物，其可给予包括早产儿、婴儿、幼儿和儿童的个体以改善胃肠功能和耐受性以及有益微生物群的生长。也公开了使用包括人乳寡糖的营养组合物的适合的其他方法。
【专利说明】促进有益微生物群生长的益生菌和人乳寡糖的合益素组合
[0001]相关申请的交叉引用
本申请要求2010年12月31日提交的美国临时申请第61/428，869号的权益，其公开内容以全文引用的方式并入。
[0002]公开领域
本公开涉及用于改善婴儿、幼儿和儿童的胃肠功能和耐受性的人乳寡糖(HMOs)。更具体地，本公开涉及包含HMOs的人乳强化剂、早产儿和足月儿配方食品以及小儿配方食品，其可刺激胃肠道中的肠神经细胞，由此治疗和/或预防许多胃肠相关疾病状态和疾病，并促进肠道屏障完整性。
[0003]公开背景
在出生后发育期间，新生儿的肠经历一个成熟过程，其以产生充当选择性屏障的胃肠上皮(即，消化道屏障)结束。该胃肠上皮允许吸收营养物、电解质和水，同时防止暴露于膳食和微生物抗原，包括食物过敏原。具体而言，此屏障限制抗原传送至全身循环，由此预防感染、炎性反应以及会在婴儿期和以后的生命期间发生的其他胃肠疾病和疾病状态。对于具有未成熟免疫系统和肠道的极小的婴儿，尤其是早产儿，次最佳肠菌群的发育可导致感染、腹泻、过敏和食物不耐受。
[0004]已发现屏障形成和维持受饮食影响。母乳含有的组分不仅充当病原体受体类似物，而且通过婴儿肠上皮细胞和/或相关免疫细胞群体活化免疫因子以增强婴儿胃肠和免疫系统的发育和成熟。
[0005]然而，并非所有婴儿均能够接受人母乳。因此，将需要提供营养组合物，尤其合成婴儿配方食品，其可产生包括改善胃肠生长、发育和成熟的营养益处。另外，如果营养组合物可增强对微生物感染和其他胃肠疾病、疾病状态和病症的免疫性，则其将是有益的。
[0006]公开概沭
本公开涉及用于改善婴儿、幼儿、儿童或成人的消化道功能和免疫性的营养组合物，包括合成婴儿配方食品、合成小儿配方食品和合成儿童配方食品，其包括单独至少一种HMO或其与其他组分如益生元寡糖和/或益生菌的组合，以及相关使用方法。更具体地，营养组合物可改善消化道屏障的生长和成熟，由此治疗和/或预防配方食品不耐受或由消化道屏障功能异常损失引起的其他胃肠疾病和/或病症。
[0007]—个实施方案为一种用于促进肠道屏障完整性的合成小儿配方食品。该合成小儿配方食品包含浓度为约I mg/mL至约4 mg/mL且选自半乳寡糖、果寡糖及其组合的第一寡糖；及浓度为约0.05 mg/mL至约0.5 mg/mL且选自2’ -岩藻糖基乳糖、3’ -岩藻糖基乳糖、3’ -唾液酸乳糖、6’ -唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖及其组合的第二寡糖。
[0008]另一实施方案涉及一种促进需要其的婴儿或幼儿的胃肠道中的有益微生物群生长的方法。该方法包括向该婴儿或幼儿给予合成小儿配方食品，该合成小儿配方食品包含益生菌，浓度为约I mg/mL至约4 mg/mL且选自半乳寡糖、果寡糖及其组合的第一寡糖；及浓度为约0.05 mg/mL至约0.5 mg/mL且选自2’ -岩藻糖基乳糖、3’ -岩藻糖基乳糖、3’ -唾液酸乳糖、6’ -唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖及其组合的第二寡糖。[0009]已发现递送至消化道组织的HMOs刺激消化道-脑-免疫轴，并改善免疫系统和肠神经系统。具体而言，已发现2’ -岩藻糖基乳糖刺激胃肠道中的肠神经细胞以使得消化道功能可得到改善并且胃肠问题减到最少。
[0010]另外，已发现婴儿、幼儿、儿童或成人的消化耐受性可通过向婴儿、幼儿、儿童或成人给予包含HMOs的碳水化合物的选择掺合物来显著增加。具体而言，该碳水化合物掺合物包括快速、中等和缓慢消化的含特定HMOs的碳水化合物的组合，该HMOs例如为乳酰-N-新四糖、2’ -岩藻糖基乳糖、3’ -岩藻糖基乳糖、3’ -唾液酸乳糖和/或6’ -唾液酸乳糖。
[0011]此外，已发现婴儿、幼儿、儿童或成人的肠屏障完整性可通过向婴儿、幼儿、儿童或成人给予包含HMOS的合益素组合物来显著改善。具体而言，该合益素组合包括益生菌、半乳寡糖和果寡糖(如短链果寡糖)中的至少一种和至少一种ΗΜ0。该合益素组合物促进有益肠微生物群的定殖以阻止有害细菌的生长。
[0012]尽管营养组合物和方法在本文中一般主要关于早产儿和婴儿来论述，但应了解本文所论述的许多益处例如可提供给给予单独HMOs或HMOs与如本文所述的其他组分(例如益生元寡糖和/或益生菌)的组合的幼儿、儿童和成人。特定地，在一些实施方案中，一般影响成人的胃肠疾病和病症(如克罗恩氏病、肠易激综合征等)的发病率可通过使用本公开的包含HMOs的营养组合物来降低。
[0013]附图简沭
图1为描绘实施例35中所测量的2’FL和3’FL对消化道动力的作用的图。
[0014]图2为阐述实施例36的体外实验中所用的微生物培养基的表格。
[0015]图3为描绘如实施例36中所测试的受各种寡糖底物影响的pH随时间变化的图。
[0016]图4为描绘如实施例36中所测试的受各种寡糖底物影响的总短链脂肪酸产生随时间变化的图。
[0017]图5A-5H描绘如实施例37中所评估的各种双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)的生长曲线。
[0018]图6A-6H描绘如实施例37中所评估的各种双歧杆菌属的生长曲线。
[0019]图7A-7G描绘如实施例37中所评估的各种双歧杆菌属的生长曲线。
[0020]公开详沭
本文所述的营养组合物和方法使用单独HMOs或HMOs与至少一种其他益生元寡糖和/或益生菌的组合来控制和减少与消化道-脑-免疫系统有关的许多疾病、病症和疾病状态。下文详细描述营养组合物和方法的这些和其他特点，以及许多任选的变化和添加中的一些。
[0021]术语“蒸煮包装”和“蒸煮灭菌”在本文中可互换使用，且除非另外规定，是指如下常用操作:用营养液填充容器，最通常为金属罐或其他类似包装，然后使该填充有液体的包装经受必要的热灭菌步骤，以形成经灭菌、蒸煮包装的营养液产品。
[0022]除非另外规定，如本文中所使用，术语“无菌包装”是指不依靠上述蒸煮包装步骤来制造包装产品，其中营养液和包装在填充之前分别进行灭菌，然后在灭菌或无菌处理条件下组合以形成经灭菌、无菌包装的营养液产品。
[0023]除非另外规定，如本文中所使用，术语“脂肪”和“油”可互换用于指来源于植物或动物或由植物或动物加工的脂质物质。这些术语也包括合成脂质物质，只要这些合成物质适于口服给予人类。
[0024]除非另外规定，术语“人乳寡糖”或“ΗΜ0” 一般是指存在于人母乳中的许多复杂碳水化合物，其可呈酸性或中性形式，以及是指其前体。示例性非限制性人乳寡糖包括3’ -唾液酸乳糖、6’ -唾液酸乳糖、3’ -岩藻糖基乳糖、2’ -岩藻糖基乳糖以及乳酰-N-新四糖。示例性人乳寡糖前体包括唾液酸和/或岩藻糖。
[0025]除非另外规定，如本文中所使用，术语“贮存稳定”是指营养产品，其经包装然后在18-24°C下储存至少3个月(包括约6个月至约24个月，并且也包括约12个月至约18个月)后保持商业稳定。
[0026]如本文中所使用，术语“营养制剂”或“营养组合物”可互换使用且除非另外规定，是指合成配方食品，包括营养液、营养粉、营养半液体、营养半固体、营养补充剂和如本领域中已知的任何其他营养食品。营养粉可重构形成营养液，其均包含脂肪、蛋白质和碳水化合物中的一种或多种且适于人类口服食用。术语“营养制剂”和“营养组合物”不包括人母乳。
[0027]除非另外规定，如本文中所使用，术语“营养液”是指呈即饮型液体形式、浓缩形式的营养组合物，和通过在使用之前重构本文所述的营养粉所制得的营养液。
[0028]除非另外规定，如本文中所使用，术语“营养粉”是指呈可流动或可S取形式的营养组合物，其可在食用之前用水或另一水性液体重构且包括喷雾干燥和干混/干掺的粉末。
[0029]除非另外规定，如本文中所使用，术语“营养半固体”是指性质(如刚性)介于固体与液体之间的营养产品。一些半固体实例包括布丁、明胶和面团。
[0030]除非另外规定，如本文中所使用，术语“营养半液体”是指性质(如流动性质)介于液体与固体之间的营养产品。一些半液体实例包括奶昔(thick shakes)和液体凝胶。
[0031]除非另外规定，如本文中所使用，术语“婴儿”是指12个月或12个月以下的人。如本文中所使用，术语“早产儿”是指在妊娠36周前出生的人。
[0032]除非另外规定，如本文中所使用，术语“幼儿”是指大于一岁至高至三岁的人。
[0033]除非另外规定，如本文中所使用，术语“儿童”是指大于三岁至高至十二岁的人。
[0034]除非另外规定，如本文中所使用，术语“新生儿”是指自出生至高至四周龄的人。
[0035]除非另外规定，如本文中所使用，术语“婴儿配方食品”或“合成婴儿配方食品”可互换使用且是指适于婴儿食用的液体、固体、半液体和半固体人乳替代物或取代物。合成配方食品包括具有半纯化或纯化来源的组分。除非另外规定，如本文中所使用，术语“半纯化”或“纯化”是指已通过纯化天然材料或通过合成制备的物质。术语“婴儿配方食品”或“合成婴儿配方食品”不包括人母乳。
[0036]除非另外规定，如本文中所使用，术语“合成小儿配方食品”是指适于至多36个月龄(3岁)的婴儿或幼儿食用的液体、固体、半固体和半液体人乳替代物或取代物。合成配方食品包括具有半纯化或纯化来源的组分。除非另外规定，如本文中所使用，术语“半纯化”或“纯化”是指已通过纯化天然材料或通过合成制备的物质。术语“合成小儿营养配方食品”不包括人母乳。
[0037]除非另外规定，如本文中所使用，术语“合成儿童配方食品”是指适合至多12岁的儿童食用的液体、固体、半液体和半固体人乳替代物或取代物。合成配方食品包括具有半纯化或纯化来源的组分。除非另外规定，如本文中所使用，术语“半纯化”或“纯化”是指已通过纯化天然材料或通过合成制备的物质。术语“合成儿童营养配方食品”不包括人母乳。
[0038]除非另外规定，如本文中所使用，术语“早产儿配方食品”是指适于早产儿食用的液体和固体营养产品。
[0039]除非另外规定，如本文中所使用，术语“人乳强化剂”是指适于与母乳或早产儿配方食品或婴儿配方食品混合以供早产儿或足月儿食用的液体和固体营养产品。
[0040]除非另外规定，如本文中所使用，术语“易患”和“处于风险中”意指对某种疾病状态或疾病具有极小抗性，包括具有该疾病状态或疾病的遗传倾向、具有其家族史和/或具有其症状。
[0041 ] 除非另外规定，如本文中所使用，术语“认知”是指个体学习、记忆获得和记忆回想的能力。
[0042]除非另外规定，如本文中所使用，术语“病毒生长”或“细菌生长”是指病毒或细菌的产生、增殖或复制。
[0043]除非另外规定，如本文中所使用，所有百分数、份数和比例均以总组合物的重量计。除非另外规定，所有此类重量在其关于所列成分时是指基于活性物水平且因此不包括可包括于市售物质中的溶剂或副产物。
[0044]如本文中所使用，数值范围意图包括该范围内的每一数目和数目的子集，无论是否特定地公开。此外，这些数值范围应视为对针对该范围内的任何数目或数目的子集的主张提供支持。例如，I至10的公开应视为支持2至8、3至7、5至6、I至9、3.6至4.6,3.5至9.9等沮围。
[0045]除非另外规定或所提及的上下文相反地清楚暗示，所有对本公开的单数特征或限制的提及均应包括相应复数特征或限制，反之亦然。
[0046]除非另外规定或提及组合的上下文相反地清楚暗示，如本文中所使用，方法或过程步骤的所有组合均可以任何顺序进行。
[0047]营养组合物和方法可包含，由下列组成，或基本上由下列组成:如本文所述的组合物和方法的基本要素以及本文所述或另外适于营养组合物应用中的任何其他或任选的要素。
[0048]产品形式
本公开的营养组合物可以任何已知或另外适合的口服产品形式调配和给予。任何固体、液体、半固体、半液体或粉末产品形式(包括其组合或变体)适于本文使用，条件为这些形式允许安全和有效地将如本文又定义的基本成分和任意任选成分口服递送至个体。
[0049]本公开的营养组合物适宜调配成膳食产品形式，其在本文中定义为呈产品形式的包含本公开成分的那些实施方案:含有脂肪、蛋白质和碳水化合物中的至少一种，且优选还含有维生素、矿物质或其组合。营养组合物将包含至少一种ΗΜ0，且在许多情况下包含至少两种或更多HMOs，适宜与蛋白质、脂肪、维生素和矿物质中的至少一种组合以产生营养组
八
口 ο
[0050]营养组合物可调配成含有足够种类和量的营养物以提供营养的唯一、主要或补充来源，或提供用于患有特定疾病、病症或疾病状态的个体的特殊营养组合物或如下文所述的目标营养益处。
[0051]适合与如本文所公开的含有HMO的组合物一起使用的产品形式的特定非限制性实例包括例如液体和粉状膳食补充剂、液体和粉状人乳强化剂、液体和粉状早产儿配方食品、液体和粉状婴儿配方食品、液体和粉状元素和半元素配方食品、液体和粉状小儿配方食品、液体和粉状幼儿配方食品、液体和粉状后续配方食品(follow-on formulas)，液体、粉状和固体成人营养配方食品，其适合用于患有食物不耐受、过敏、免疫病症及其他胃肠疾病、疾病状态和/或病症的个体。
[0052]营养液
营养液包括浓缩和即食型营养液。这些营养液最通常调配成悬浮液或乳液，尽管其他液体形式也在本公开的范围内。
[0053]适合使用的营养乳液可以是包含蛋白质、脂肪和碳水化合物的水性乳液。这些乳液一般在约l°c至约25°C下为可流动或可饮用液体且通常呈水包油、油包水或复杂水性乳液形式，但此类乳液最通常呈具有连续水相和不连续油相的水包油乳液形式。
[0054]营养乳液可为且通常为贮存稳定的。营养乳液通常含有至多约95重量％水，包括约50重量％至约95重量％，也包括约60重量％至约90重量％，且也包括约70重量％至约85重量％水。营养乳液可具有各种产品密度，但最通常密度大于约1.03 g/mL，包括大于约
1.04 g/mL，包括大于约1.055 g/mL，包括约1.06 g/ml至约1.12 g/mL，且也包括约1.085g/ml 至约 1.10 g/mL。
[0055]营养乳液可具有适合最终使用者的营养需求的热量密度，尽管在大多数情况下，乳液一般包含至少 19 kcal/fl oz (660 kcal/升)，更通常为约 20 kcal/fl oz (675-680kcal/升)至约 25 kcal/fl oz (820 kcal/升)，甚至更通常为约 20 kcal/fl oz (675-680kcal/升)至约 24 kcal/fl oz (800-810 kcal/升)。一般,22-24 kcal/fl oz 配方食品更常用于早产儿或低出生体重婴儿(low birth weight infants),且20-21 kcal/fl oz(675-680至700 kcal/升)配方食品更常用于足月儿。在一些实施方案中，乳液的热量密度可为约50-100 kcal/升至约660 kcal/升，包括约150 kcal/升至约500 kcal/升。在一些特定实施方案中，乳液的热量密度可为25或50或75或100 kcal/升。
[0056]营养乳液的pH值可在约3.5至约8的范围内，但最宜在约4.5至约7.5的范围内，包括约5.5至约7.3，包括约6.2至约7.2。
[0057]尽管营养乳液的食用份量(serving size)可视许多变数而变化，但典型食用份量一般为至少约I mL，或甚至至少约2 mL，或甚至至少约5 mL，或甚至至少约10 mL，或甚至至少约25 mL,包括在约2 mL至约300 mL的范围内，包括约4 mL至约250 mL,且包括约10mL 至约 240 mL。
[0058]营养固体
营养固体可呈任何固体形式，但通常呈可流动或实质上可流动微粒组合物或至少微粒组合物形式。尤其适合的营养固体产品形式包括喷雾干燥、聚结和/或干掺的粉末组合物。所述组合物可轻易用勺或类似其他装置S取和测量，且可轻易由欲使用者用适合的水性液体(通常为水)重构，以形成供立即口服或肠道使用的营养组合物。在此情形下，“立即”使用一般意指在约48小时内，最通常在约24小时内，优选在重构后立刻。
[0059]营养粉可在使用之前用水重构至具有适合最终使用者的营养需求的热量密度，尽管在大多数情况下所述粉末用水重构形成包含至少19 kcal/fl oz (660 kcal/升)，更通常为约20 kcal/fl oz (675-680 kcal/升)至约25 kcal/fl oz (820 kcal/升)，甚至更通常为约 20 kcal/fl oz (675-680 kcal/升)至约 24 kcal/fl oz (800-810 kcal/升)的组合物。一般，22-24 kcal/fl oz配方食品更常用于早产儿或低出生体重婴儿，且20-21kcal/fl oz (675-680至700 kcal/升)配方食品更常用于足月儿。在一些实施方案中，重构粉末的热量密度可为约50-100 kcal/升至约660 kcal/升，包括约150 kcal/升至约500 kcal/升。在一些特定实施方案中，乳液的热量密度可为25或50或75或100 kcal/升。
[0060]人乳宴糖(HMOs)
本公开的营养组合物包括至少一种ΗΜ0，且在许多实施方案中包括两种或更多种HMOs的组合。寡糖为人母乳主要组分之一，其平均含有每升10克中性寡糖和每升I克酸性寡糖。HMOs的组成结构很复杂且已知有超过200种不同寡糖样结构。
[0061]HMO或HMOs可单独或在一些实施方案中与如本文所述的其他组分(例如益生元寡糖、益生菌等)组合包括在营养组合物中。在许多实施方案中，HMOs包括在含多种其他组分的营养组合物中。HMO或HMOs可自哺乳动物分泌的乳中分离或富集，所述哺乳动物包括但不限于:人类、牛、绵羊、猪或山羊物种。HMOs也可通过微生物发酵、酶促方法、化学合成或其组合来产生。
[0062]适合用于营养组合物中的HMOs可包括中性寡糖、酸性寡糖、η-乙酰葡糖化寡糖和HMO前体。可个别地或组合包括于本公开组合物中的HMOs的特定非限制性实例包括:唾液酸(即，游离唾液酸，结合脂质的唾液酸、结合蛋白质的唾液酸)；D_葡萄糖(Glc) ;D-半乳糖(Gal) ；N-乙酰葡糖胺(GlcNAc) ;L_岩藻糖(Fuc);岩藻糖基寡糖(即，乳酰-N-岩藻五糖I ;乳酰-N-岩藻五糖II ;2’ -岩藻糖基乳糖；3’ -岩藻糖基乳糖；乳酰-N-岩藻五糖III ;乳酰-N-二岩藻六糖I ;和乳糖二岩藻四糖)；非岩藻糖基化、非唾液酸化寡糖(即，乳酰-N-四糖和乳酰-N-新四糖)；唾液酸寡糖(即，3’-唾液酸-3-岩藻糖基乳糖；二唾液酸单岩藻糖基乳酰-N-新六糖；单岩藻糖基单唾液酸乳酰-N-八糖(唾液酸Lea);唾液酸乳酰-N-岩藻六糖II ;二唾液酸乳酰-N-岩藻五糖II ;单岩藻糖基二唾液酸乳酰-N-四糖)；和唾液酸岩藻糖基寡糖(即，2’ -唾液酸乳糖；2_唾液酸乳糖胺；3’ -唾液酸乳糖；3’ -唾液酸乳糖胺；6’ -唾液酸乳糖；6’ -唾液酸乳糖胺；唾液酸乳酰-N-新四糖c ;单唾液酸乳酰-N-六糖；二唾液酸乳酰-N-六糖I ;单唾液酸乳酰-N-新六糖I ;单唾液酸乳酰-N-新六糖II ;二唾液酸乳酰-N-新六糖；二唾液酸乳酰-N-四糖；二唾液酸乳酰-N-六糖II ;唾液酸乳酰-N-四糖a ;二唾液酸乳酰-N-六糖I ;和唾液酸乳酰-N-四糖b)。还原端的葡萄糖(Glc)经N-乙酰葡糖胺置换的变异体(例如，2’ -岩藻糖基-N-乙酰葡糖胺(2’ -FLNac)为2’-岩藻糖基乳糖的变异体)也适用。这些HMOs更全面地描述于美国专利申请第2009/0098240号中，其以全文引用的方式并入本文中。可包括于本公开组合物中的HMOs的其他适合实例包括乳酰-N-岩藻五糖V、乳酰-N-六糖、对-乳酰-N-六糖、乳酰-N-新六糖、对-乳酸-N-新六糖、单岩操糖基乳酸-N-六糖I1、异构岩操糖基化乳酸-N-六糖(I)、异构岩操糖基化乳酸_N_六糖(3)、异构岩操糖基化乳酸-N-六糖(2)、二岩操糖基-对-乳酰-N-新六糖、二岩藻糖基-对-乳酰-N-六糖、二岩藻糖基乳酰-N-六糖、乳酰-N-新八糖、对_乳酸_N_八糖、异_乳酸-N-八糖、乳酸-N-八糖、单岩操糖基乳酸_新八糖、单岩操糖基乳酰-N-八糖、二岩藻糖基乳酰-N-八糖1、二岩藻糖基乳酰-N-八糖I1、二岩藻糖基乳酰-N-新八糖I1、二岩藻糖基乳酰-N-新八糖1、乳酰-N-十糖、三岩藻糖基乳酰-N-新八糖、三岩藻糖基乳酰-N-八糖、三岩藻糖基-异-乳酰-N-八糖、乳酰-N- 二岩藻-六糖I1、唾液酸-乳酰-N-四糖a、唾液酸-乳酰-N-四糖b、唾液酸-乳酰-N-四糖c、唾液酸-岩藻糖基-乳酰-N-四糖1、唾液酸-岩藻糖基-乳酰-N-四糖II和二唾液酸-乳酰-N-四糖及其组合。尤其适合的营养组合物包括以下HMOs或HMO前体中的至少一种:唾液酸(SA)；2’ -唾液酸乳糖(2’ SL) ;3’ -唾液酸乳糖(3’ SL) ;6’ -唾液酸乳糖(6’ SL) ;2’ -岩藻糖基乳糖(2’FL) ;3’_岩藻糖基乳糖(3’FL);以及乳酰-N-四糖和乳酰-N-新四糖(LNnT)，尤其2’ FL与6’ SL和3’ SL中的至少一种的组合；和LNnT与6’ SL和3’ FL中的至少一种的组合。
[0063]其他示例性组合包括:SA、3’SL,6' SL,3' FL,2' FL 和 LNnT ;3’ SL,6' SL,3' FL,2' FL和 LNnT ;SA、6’ SL,3' FL,2' FL和 LNnT ;SA、3’ SL,3' FL,2' FL和 LNnT ;SA、3’ SL,6' SL,2' FL和LNnT ;SA、3’ SL,6' SL、3’FL 和 LNnT ;SA、3’ SL,6' SL、3，FI^2，FL ；SA 和 3’ SL;SA 和 6’ SL ；SA和 2，FL ;SA 和 LNnT ;SA、3’ SL 和 6’ SL ;SA、3’ SL 和 3，FL ;SA、3’ SL 和 2，FL ;SA、3’ SL 和 LNnT ；SA,6' SL 和 3’ FL ;SA、6’ SL 和 2’ FL ;SA、6’ SL 和 LNnT ;SA、3’ FL 和 2’ FL ;SA、3’ FL 和 LNnT ；SA,2' FL 和 LNnT ;SA、3’ SL,6' SL 和 3’ FL ;SA、3’ SL,6' SL 和 2’ FL ;SA、3’ SL,6' SL 和 LNnT ；SA,3' SL,3' FL 和 2’ FL ;SA、3’ SL,3' FL 和 LNnT ;SA、3’ SL,2' FL 和 LNnT ;SA、6’ SL,3' FL 和2，FL ;SA、6’ SL、2’FL 和 LNnT ;SA、6’ SL、3’FL 和 LNnT ;SA、3’FL、2’FL 和 LNnT ;SA、6’ SL,2'FL和 LNnT ;SA、3’ SL, 3' FL, 2' FL 和 LNnT ;SA、6’ SL, 3' FL, 2' FL 和 LNnT ;SA、3’ SL,6' SL, 3' FL 和LNnT ;SA、3’ SL,3' FL,2' FL 和 LNnT ;SA、3’ SL,6' SL,2' FL 和 LNnT ;3’ SL,6' SL,3' FL 和 2’ FL ；3’ SL,6' SL、2’FL 和 LNnT ;3’ SL、3’FL、2’FL 和 LNnT ;3’ SL,6' SL、3’FL 和 LNnT ;3’ SL,6' SL 和3，FL ;3’ SL、3’FL 和 2，FL ;3’ SL、2’FL 和 LNnT ;3’ SL,6' SL 和 2，FL ;3’ SL,6' SL 和 LNnT ;3’ SL和 3’ FL ;3’ SL 和 2’ FL ;3’ SL 和 LNnT ;6’ SL 和 3’ FL ;6’ SL 和 2’ FL ;6’ SL 和 LNnT ;6’ SL,3' FL和 LNnT ;6’ SL,3' FL,2' FL 和 LNnT ;3’ FL,2' FL 和 LNnT ;3’ FL 和 LNnT ；以及 2’ FL 和 LNnT。
[0064]HMOs以如 下组合物中的HMO总量(ΗΜ0的mg/组合物的mL)存在于营养组合物中:至少约0.001 mg/mL,包括至少约0.01 mg/mL,包括约0.001 mg/mL至约20 mg/mL,包括约0.01 mg/mL 至约 20 mg/mL,包括约 0.001 mg/mL 至约 15 mg/mL,包括约 0.01 mg/mL 至约15 mg/mL,包括约 0.001 mg/mL 至约 10 mg/mL,包括约 0.01 mg/mL 至约 10 mg/mL,包括约0.001 mg/mL 至约 5 mg/mL,包括约 0.01 mg/mL 至约 5 mg/mL,且包括约 0.001 mg/mL 至约I mg/mL总HMO于营养组合物中，包括约0.001 mg/mL至约0.23 mg/mL,且包括约0.01 mg/mL至约0.23 mg/mL。通常，营养组合物中HMO的量将取决于营养组合物中存在的特定HMO或HMOs和其他组分的量。
[0065]在一个特定实施方案中，当营养组合物为营养粉时，营养粉中HMOs的总浓度为约0.0005%至约5%，包括约0.01%至约1%(以营养粉的重量计)。
[0066]在另一特定实施方案中，当营养组合物为即食型营养液时，即食型营养液中HMOs的总浓度为约0.0001%至约0.50%,包括约0.001%至约0.15%,包括约0.01%至约0.10%,且进一步包括约0.01%至约0.03%(以即食型营养液的重量计)。
[0067]在另一特定实施方案中，当营养组合物为浓缩营养液时，浓缩液中HMOs的总浓度为约0.0002%至约0.60%,包括约0.002%至约0.30%,包括约0.02%至约0.20%,且进一步包括约0.02%至约0.06%(以浓缩营养液的重量计)。
[0068]在一个特定实施方案中，营养组合物包括中性人乳寡糖的量约0.001 mg/mL至约20 mg/mL,包括0.01 mg/mL至约20 mg/mL,包括约0.001 mg/mL至小于2 mg/mL,且包括约0.0l mg/mL 至小于 2 mg/mL。
[0069]在本公开的一个特定实施方案中，营养组合物包括2’FL。2’FL可为营养组合物中所包括的唯一 ΗΜ0，或其他另外HMOs也可包括于营养组合物中(例如在一些特定实施方案中，2’FL可与3’SL和/或6’SL组合)。在一个实施方案中，2’FL以约0.001 mg/mL至约20 mg/mL,包括约0.01 mg/mL至约20 mg/mL,包括约0.001 mg/mL至小于2 mg/mL,且包括约0.01 mg/mL至小于2 mg/mL的量包括于营养组合物中。在另一实施方案中，2’FL以约0.001 mg/mL 至约 20 mg/mL,包括约 0.01 mg/mL 至约 20 mg/mL,包括大于 2.5 mg/mL 至约20 mg/mL,包括大于2.5 mg/mL至约15 mg/mL,且包括大于2.5 mg/mL至约10 mg/mL的量包括于营养组合物中。
[0070]在一个特定实施方案中，营养组合物包括单独6’ SL或6’ SL与其他HMOs的组合，其量为约 0.001 mg/mL至约 20 mg/mL,包括约 0.01 mg/mL至约 20 mg/mL,包括约 0.001 mg/mL至小于0.25 mg/mL,且包括约0.01 mg/mL至小于0.25 mg/mL。在另一实施方案中，营养组合物包括单独6’ SL或6’ SL与其他HMOs的组合，其量为约0.001 mg/mL至约20 mg/mL,包括约0.01 mg/mL至约20 mg/mL,包括大于0.4 mg/mL至约20 mg/mL,包括大于0.4 mg/mL至约15 mg/mL,且包括大于0.4 mg/mL至约10 mg/mL。
[0071]在一个实施方案中，当营养组合物包括6’ SL时，营养组合物中HMOs的总量包括至少约88% (以HMOs总重量计)6’ SL,包括约88% (以HMOs总重量计)至约96% (以HMOs总重量计)，包括约88% (以HMOs总重量计)至约100% (以HMOs总重量计)，且包括约100% (以HMOs总重量计)6’ SL。
[0072]在另一实施方案中，营养组合物包括单独3’ SL或3’ SL与其他HMOs的组合，其量为约 0.001 mg/mL 至约 20 mg/mL,包括约 0.01 mg/mL 至约 20 mg/mL,包括约 0.001 mg/mL至小于0.15 mg/mL,包括约0.01 mg/mL至小于0.15 mg/mL,包括大于0.25 mg/mL至约20mg/mL,包括大于 0.25 mg/mL 至约 15 mg/mL,且包括大于 0.25 mg/mL 至约 10 mg/mL。
[0073]在一个实施方案中，当营养组合物包括3’ SL时，营养组合物中HMOs的总量包括至少约85% (以HMOs总重量计)3’ SL,包括约85% (以HMOs总重量计)至约88% (以HMOs总重量计)，包括约88% (以HMOs总重量计)至约100% (以HMOs总重量计)和包括约100% (以HMOs总重量计)3’ SL。
[0074]在一个特定实施方案中，营养组合物包括单独LNnT或LNnT与其他HMOs的组合，其量为约 0.001 mg/mL至约 20 mg/mL,包括约 0.01 mg/mL至约 20 mg/mL,包括约 0.001 mg/mL至小于0.2 mg/mL,包括约0.01 mg/mL至小于0.2 mg/mL,包括大于0.32 mg/mL至约20mg/mL,包括大于 0.32 mg/mL 至约 15 mg/mL,且包括大于 0.32 mg/mL 至约 10 mg/mL。
[0075]其他益生元寡糖
除上述HMOs外，本公开的营养组合物可包含其他一种或多种益生元寡糖来源(寡糖总量在本文中称为营养组合物的“寡糖掺合物”)。适合用于营养组合物中的其他益生元寡糖来源包括适合用于口服营养组合物中且与此类组合物的基本要素和特点相容的任何益生元寡糖。在一些实施方案中，营养组合物包括一种或多种HMOs与一种或多种其他益生元寡糖的组合，以使得该组合物向最终使用者提供协同益处，例如改善婴儿喂养不耐受的协同益处。
[0076]在一些实施方案中，提供协同作用的HMO或HMOs与其他益生元寡糖的组合包括HMOs和以快速率发酵的其他益生元寡糖(“快速发酵寡糖”)、以中等速率发酵的寡糖(“中等发酵寡糖”)和/或以慢速率发酵的寡糖(“缓慢发酵寡糖”)。一些优选的实施方案提供一种营养组合物，其包括至少一种HMO与快速发酵寡糖、中等发酵寡糖和/或缓慢发酵寡糖的组合。
[0077]适合用于本文所述的营养组合物中的其他益生元寡糖的非限制性实例包括聚合度(DP)为至少2个单糖单元的益生元寡糖，其在肠道中并不通过存在于人类上消化道(小肠和胃)中的酸或消化酶的作用而消化或仅部分消化，但其可由人类肠菌群发酵。术语“单糖单元”是指具有闭环结构的单元，优选为己糖，例如吡喃糖或呋喃糖形式。用于在本公开的营养组合物中与HMO或HMOs组合的尤其优选的寡糖包括半乳寡糖(GOS)、果寡糖(FOS)、短链果寡糖、菊糖、聚右旋糖(PDX)、果胶水解物和胶纤维。在一个特定实施方案中，该胶纤维为阿拉伯胶。
[0078]寡糖掺合物以至少约I mg/mL,包括约I mg/mL至约20 mg/mL,包括约I mg/mL至约15 mg/mL,包括约I mg/mL至约10 mg/mL,并且包括约I mg/mL至约5 mg/mL的总量存在于营养组合物中。在一个实施方案中，寡糖掺合物以约I mg/mL至约10 mg/mL的总量存在于营养组合物中。
[0079]通常，当以寡糖掺合物形式使用时，除HMO或HMOs外，营养组合物包括至少一种快速发酵寡糖、至少一种中等发酵寡糖和任选至少一种缓慢发酵寡糖以提供早产儿和足月儿耐受良好(即胀气和/或排便频率降低)的营养组合物。快速发酵寡糖一般发酵速度大于每小时每克干物质4，000 μ g ;中等发酵寡糖一般发酵速度为每小时每克干物质1，500μ g至每小时每克干物质4，000 μ g ;且缓慢发酵寡糖一般发酵速度小于每小时每克干物质 I, 500 μ go
[0080]以特定实例来说明，快速发酵寡糖包括FOS、GOS (每小时每克干物质约9，304μ g)、LNnT (每小时每克干物质约4，488 μ g)、2’ FL (每小时每克干物质约4，872 μ g)及其组合。中等发酵寡糖包括6’SL(每小时每克干物质约1，809 yg)、3’SL、2’FL、3’FL、和LNnT，及其组合。缓慢发酵寡糖包括较长链碳水化合物，如菊糖(每小时每克干物质约
1,435 μ g)、胶纤维(例如阿拉伯胶(每小时每克干物质约785 μ g))及其组合。
[0081]当用于寡糖掺合物中时，快速发酵寡糖可以约0.05 mg/mL至约20 mg/mL,包括约0.5 mg/mL 至约 15 mg/mL,包括约 0.5 mg/mL 至约 10 mg/mL,包括约 I mg/mL 至约 15 mg/mL,包括约I mg/mL至约10 mg/mL,包括约2 mg/mL至约8 mg/mL,且也包括约3 mg/mL至约5 mg/mL的量包括于营养组合物中。中等发酵寡糖可以约0.05 mg/mL至约20 mg/mL,包括约 0.05 mg/mL 至约 15 mg/mL,包括约 0.05 mg/mL 至约 10 mg/mL,包括约 0.05 mg/mL至约5 mg/mL,包括约0.05 mg/mL至约2.5 mg/mL,包括约0.05 mg/mL至约I mg/mL,包括约0.05 mg/mL至约0.5 mg/mL,且包括约0.05 mg/mL至约0.25 mg/mL的量包括于营养组合物中。缓慢发酵寡糖可以约0.05 mg/mL至约20 mg/mL,包括约0.05 mg/mL至约15 mg/mL,包括约0.05 mg/mL至约10 mg/mL,包括约0.05 mg/mL至约5 mg/mL,且也包括约0.05mg/mL至约2.5 mg/mL的量包括于营养组合物中。
[0082]在一个特定实施方案中，营养组合物包括寡糖掺合物，其包括LNnT、6’ SL和菊糖，寡糖掺合物的总量为约0.001 mg/mL至约20 mg/mL,包括约0.01 mg/mL至约20 mg/mL。
[0083]在另一特定实施方案中，营养组合物包括寡糖掺合物，其包括2’FL、6’ SL和菊糖，寡糖掺合物的总量为约0.0Ol mg/mL至约20 mg/mL,包括约0.01 mg/mL至约20 mg/mL。
[0084]其他示例性组合包括:F0S、G0S、2’FL、LNnT、3’ SL 和 6’ SL ;F0S、G0S、2’ FL、3’ SL 和6’ SL ;F0S、GOS, LNnT、3’ SL 和 6’ SL ;F0S、2’ FL、LNnT、3’ SL 和 6’ SL ;G0S、2’ FL、LNnT、3’ SL和 6’ SL ;F0S、G0S、3’ SL 和 6’ SL ;F0S、2’ FL、3’ SL 和 6’ SL ;F0S、LNnT、3’ SL 和 6’ SL ;G0S、2’ FL、3’ SL 和 6’ SL ;G0S、LNnT、3’ SL 和 6’ SL ;2’ FL、LNnT、3’ SL 和 6’ SL ;F0S、3’ SL 和 6’ SL ；G0S、3’ SL 和 6’ SL ;2’ FL、3’ SL 和 6’ SL ；LNnT,3' SL 和 6’ SL ;F0S、G0S、2’ FL、LNnT 和 3’ SL ；F0S、G0S、2’ FL和 3’ SL ;F0S、G0S、LNnT 和 3’ SL ;F0S、2’ FL、LNnT 和 3’ SL ;G0S、2’ FL、LNnT 和3’ SL;F0S、G0S和 3’ SL ;F0S、2’ FL 和 3’ SL；FOS,LNnT 和 3’ SL ;G0S、2’ FL和 3’ SL;G0S、LNnT和 3’ SL ;2’ FL、LNnT 和 3’ SL ；F0S 和 3’ SL ；G0S 和 3’ SL ;2’ FL 和 3’ SL ；LNnT 和 3’ SL ;F0S、G0S、2’ FL、LNnT 和 6’ SL ;F0S、G0S、2’ FL 和 6’ SL ;F0S、GOS, LNnT 和 6’ SL ;F0S、2’ FL、LNnT和 6’ SL ;G0S、2’ FL、LNnT 和 6’ SL ;F0S、GOS 和 6’ SL ;F0S、2’ FL 和 6’ SL ;F0S、LNnT 和 6’ SL ；G0S、2’ FL 和 6’ SL ;G0S、LNnT 和 6’ SL ;2’ FL、LNnT 和 6’ SL ；F0S 和 6’ SL ；G0S 和 6’ SL ;2’ FL和 6’ SL ;以及 LNnT 和 6’ SL。
[0085]其他示例性组合包括:F0S、G0S、2’FL、LNnT、3’SL、6’SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS, G0S、2，FL、3，SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖;F0S、GOS, LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖;F0S、2，FL、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖;G0S、2，FL、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖;F0S、G0S、3，SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；F0S、2’FL、3’ SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖;F0S、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖;G0S、2，FL、3，SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖;G0S、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；2’FL、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；F0S、3’ SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；G0S、3’ SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；2’FL、3’ SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；LNnT、3’ SL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；FOS, G0S、2，FL、LNnT、3，SL、菊糖、胶和聚右旋糖;F0S、G0S、2，FL、3，SL、菊糖、胶和聚右旋糖;F0S、GOS, LNnT、3，SL、菊糖、胶和聚右旋糖；F0S、2’FL、LNnT、3，SL、菊糖、胶和聚右旋糖；G0S、2’FL、LNnT、3’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；F0S、G0S、3’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；F0S、2，FL、3，SL、菊糖、胶和聚右旋糖;F0S、LNnT、3，SL、菊糖、胶和聚右旋糖;G0S、2，FL、3，SL、菊糖、胶和聚右旋糖；G0S、LNnT、3’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；2’FL、LNnT、3’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；F0S、3’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；G0S、3’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；2’FL、3’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；LNnT、3’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；F0S、G0S,2' FL、LNnT、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖;F0S、G0S、2，FL、6，SL、菊糖、胶和聚右旋糖;F0S、GOS、LNnT、6，SL、菊糖、胶和聚右旋糖;F0S、2，FL、LNnT、6，SL、菊糖、胶和聚右旋糖;G0S、2，FL、LNnT、6，SL、菊糖、胶和聚右旋糖；F0S、GOS,6' SL、菊糖、胶和聚右旋糖；F0S、2’FL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；F0S、LNnT、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖;G0S、2，FL、6，SL、菊糖、胶和聚右旋糖;G0S、LNnT、6，SL、菊糖、胶和聚右旋糖；2’ FL、LNnT、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；F0S、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；G0S、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；2’FL、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖；LNnT、6’ SL、菊糖、胶和聚右旋糖;F0S、G0S,2' FL、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖和胶;F0S、GOS,2' FL、3’ SL、6’ SL、菊糖和胶;F0S、GOS、LNnT、3’ SL、6’ SL、菊糖和胶；F0S、2’FL、LNnT、3’ SL、6’ SL、菊糖和胶；G0S、2’ FL、LNnT、3’ SL、6’ SL、菊糖和胶；F0S、GOS,3' SL、6’ SL、菊糖和胶；F0S、2’ FL、3’ SL、6’ SL、菊糖和胶;F0S、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖和胶;G0S、2，FL、3，SL、6’ SL、菊糖和胶;G0S、LNnT、3’ SL、6’ SL、菊糖和胶；2’ FL、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖和胶;F0S、3，SL、6’ SL、菊糖和胶；G0S、3’ SL,6' SL、菊糖和胶；2’ FL,3' SL,6' SL、菊糖和胶；LNnT,3' SL,6' SL、菊糖和胶;FOS、GOS、2’ FL、LNnT、3，SL、菊糖和胶;FOS、GOS,2' FL,3' SL、菊糖和胶;F0S、GOS、LNnT、3，SL、菊糖和胶；F0S、2’FL、LNnT、3’ SL、菊糖和胶；G0S、2’FL、LNnT、3’ SL、菊糖和胶；F0S、GOS,3' SL、菊糖和胶；F0S、2’ FL、3’ SL、菊糖和胶；F0S、LNnT、3’ SL、菊糖和胶；G0S、2’ FL、3’ SL、菊糖和胶；GOS、LNnT、3，SL、菊糖和胶；2’FL、LNnT、3，SL、菊糖和胶;F0S、3，SL、菊糖和胶;G0S、3，SL、菊糖和胶；2’FL、3’ SL、菊糖和胶；LNnT、3’ SL、菊糖和胶；F0S、G0S、2’FL、LNnT、6’ SL、菊糖和胶;F0S、G0S、2，FL、6，SL、菊糖和胶;F0S、GOS、LNnT、6’ SL、菊糖和胶；F0S、2’FL、LNnT、6’ SL、菊糖和胶;G0S、2，FL、LNnT、6，SL、菊糖和胶;F0S、GOS,6' SL、菊糖和胶；F0S、2’FL、6’ SL、菊糖和胶;F0S、LNnT、6，SL、菊糖和胶;G0S、2，FL、6，SL、菊糖和胶;G0S、LNnT、6，SL、菊糖和胶；2’FL、LNnT、6’ SL、菊糖和胶；F0S、6’ SL、菊糖和胶；G0S、6’ SL、菊糖和胶；2’FL、6’ SL、菊糖和胶;LNnT、6，SL、菊糖和胶;F0S、G0S、2，FL、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖;F0S、G0S、2，FL、3，SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖;F0S、GOS、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、2’FL、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖;G0S、2，FL、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖;F0S、GOS,3' SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、2’FL、3’ SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖;F0S、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖;G0S、2，FL、3’ SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；G0S、LNnT、3’ SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；2’FL、LNnT、3，SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖;F0S、3，SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；G0S、3’ SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；2’ FL、3’ SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；LNnT,3' SL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖;F0S、GOS,2' FL、LNnT、3，SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、GOS,2' FL、3’ SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、GOS、LNnT、3’ SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、2’ FL、LNnT、3’ SL、菊糖和聚右旋糖；G0S、2’ FL、LNnT、3’ SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、GOS,3' SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、2’FL、3’ SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、LNnT、3’ SL、菊糖和聚右旋糖；G0S、2’FL、3’ SL、菊糖和聚右旋糖；G0S、LNnT>3' SL、菊糖和聚右旋糖；2’ FL、LNnT>3' SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、3’ SL、菊糖和聚右旋糖；G0S、3’ SL、菊糖和聚右旋糖；2’ FL、3’ SL、菊糖和聚右旋糖；LNnT、3’ SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、GOS,2' FL、LNnT、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、GOS,2' FL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖;F0S、GOS、LNnT、6，SL、菊糖和聚右旋糖;F0S、2，FL、LNnT、6，SL、菊糖和聚右旋糖；G0S、2’ FL、LNnT>6' SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、G0S、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；FOS,2' FL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、LNnT、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；G0S、2’ FL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；G0S、LNnT、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；2’FL、LNnT、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；F0S、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；G0S、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；2’FL、6’ SL、菊糖和聚右旋糖；LNnT、6’ SL、菊糖和聚右旋糖;F0S、GOS,2' FL、LNnT、3，SL、6’ SL、胶和聚右旋糖;F0S、GOS,2' FL、3’ SL、6’ SL、胶和聚右旋糖;F0S、GOS、LNnT、3，SL、6’ SL、胶和聚右旋糖；F0S、2’FL、LNnT、3’ SL、6’ SL、胶和聚右旋糖;G0S、2，FL、LNnT、3，SL、6’ SL、胶和聚右旋糖;F0S、GOS,3' SL、6’ SL、胶和聚右旋糖；F0S、2’FL、3’ SL、6’ SL、胶和聚右旋糖;F0S、LNnT、3，SL、6’ SL、胶和聚右旋糖;G0S、2，FL、3’ SL、6’ SL、胶和聚右旋糖;G0S、LNnT、3，SL、6’ SL、胶和聚右旋糖；2’ FL、LNnT、3’ SL、6’ SL、胶和聚右旋糖;F0S、3，SL、6’ SL、胶和聚右旋糖;G0S、3，SL、6’ SL、胶和聚右旋糖；2’ FL、3’ SL、6’ SL、胶和聚右旋糖；LNnT,3' SL、6’ SL、胶和聚右旋糖;F0S、GOS,2' FL、LNnT、3’ SL、胶和聚右旋糖;F0S、G0S、2，FL、3，SL、胶和聚右旋糖;F0S、GOS、LNnT、3，SL、胶和聚右旋糖；F0S、2’ FL、LNnT、3’ SL、胶和聚右旋糖；G0S、2’ FL、LNnT、3’ SL、胶和聚右旋糖；FOS、GOS、3’ SL、胶和聚右旋糖；F0S、2’ FL、3’ SL、胶和聚右旋糖；F0S、LNnT、3’ SL、胶和聚右旋糖；G0S、2’ FL、3’ SL、胶和聚右旋糖；GOS、LNnT、3’ SL、胶和聚右旋糖；2’ FL、LNnT、3’ SL、胶和聚右旋糖；F0S、3’ SL、胶和聚右旋糖；G0S、3’ SL、胶和聚右旋糖；2’ FL、3’ SL、胶和聚右旋糖；LNnT,3' SL、胶和聚右旋糖;FOS、GOS,2' FL、LNnT、6，SL、胶和聚右旋糖;F0S、GOS,2' FL、6’ SL、胶和聚右旋糖;F0S、GOS、LNnT、6，SL、胶和聚右旋糖;F0S、2，FL、LNnT、6，SL、胶和聚右旋糖；G0S、2’FL、LNnT、6’ SL、胶和聚右旋糖；F0S、GOS,6' SL、胶和聚右旋糖；F0S、2’FL、6’ SL、胶和聚右旋糖；F0S、LNnT、6’ SL、胶和聚右旋糖；G0S、2’ FL、6’ SL、胶和聚右旋糖；G0S、LNnT、6’ SL、胶和聚右旋糖；2’FL、LNnT、6’ SL、胶和聚右旋糖；F0S、6’ SL、胶和聚右旋糖；GOS,6' SL、胶和聚右旋糖；2’ FL、6’ SL、胶和聚右旋糖；LNnT、6’ SL、胶和聚右旋糖；F0S、GOS、2’ FL、LNnT、3’ SL、6’ SL 和菊糖；F0S、GOS,2' FL、3’ SL、6’ SL 和菊糖；F0S、GOS、LNnT、3’ SL、6’ SL 和菊糖；F0S、2’FL、LNnT、3’ SL、6’ SL 和菊糖；G0S、2’FL、LNnT、3’ SL、6’ SL 和菊糖；F0S、GOS,3' SL、6’ SL 和菊糖；F0S、2’ FL、3’ SL、6’ SL 和菊糖；F0S、LNnT、3’ SL、6’ SL 和菊糖；G0S、2’ FL、3’ SL、6’ SL 和菊糖;G0S、LNnT、3，SL、6’ SL 和菊糖；2’ FL、LNnT、3，SL、6’ SL 和菊糖;F0S、3’ SL、6’ SL 和菊糖;G0S、3，SL、6’ SL 和菊糖；2’ FL、3’ SL、6’ SL 和菊糖；LNnT,3' SL、6’ SL和菊糖;F0S、GOS,2' FL、LNnT、3，SL 和菊糖;F0S、GOS,2' FL、3’ SL 和菊糖;F0S、GOS、LNnT、3’ SL 和菊糖;F0S、2，FL、LNnT、3，SL 和菊糖;G0S、2，FL、LNnT、3，SL 和菊糖;F0S、G0S、3，SL 和菊糖;F0S、2，FL、3’ SL 和菊糖;F0S、LNnT、3，SL 和菊糖;G0S、2，FL、3’ SL 和菊糖;G0S、LNnT、3’ SL 和菊糖；2’ FL、LNnT、3，SL 和菊糖;F0S、3，SL 和菊糖;G0S、3，SL 和菊糖；2’ FL、3’ SL 和菊糖;LNnT、3，SL 和菊糖;F0S、GOS,2' FL、LNnT、6，SL 和菊糖;F0S、GOS,2' FL、6’ SL 和菊糖；FOS, GOS、LNnT、6，SL 和菊糖;F0S、2，FL、LNnT、6，SL 和菊糖;G0S、2，FL、LNnT、6，SL 和菊糖；FOS, GOS,6' SL 和菊糖;F0S、2，FL、6’ SL 和菊糖;F0S、LNnT、6’ SL 和菊糖;G0S、2，FL、6’ SL 和菊糖;G0S、LNnT、6，SL 和菊糖；2’ FL、LNnT、6，SL 和菊糖;F0S、6，SL 和菊糖;G0S、6，SL 和菊糖;F0S、GOS,2' FL、LNnT、3，SL、6’ SL 和聚右旋糖;F0S、GOS,2' FL、3’ SL、6’ SL 和聚右旋糖；FOS、GOS、LNnT、3，SL、6’ SL 和聚右旋糖;F0S、2，FL、LNnT、3’ SL、6’ SL 和聚右旋糖;G0S、2，FL、LNnT、3’ SL、6’ SL 和聚右旋糖;F0S、GOS,3' SL、6’ SL 和聚右旋糖;F0S、2，FL、3’ SL、6’ SL 和聚右旋糖;F0S、LNnT、3，SL、6’ SL 和聚右旋糖;G0S、2，FL、3’ SL、6’ SL 和聚右旋糖;G0S、LNnT、3’ SL、6’ SL和聚右旋糖；2’ FL、LNnT、3，SL、6’ SL和聚右旋糖；F0S、3’ SL、6’ SL和聚右旋糖；GOS,3' SL、6’ SL和聚右旋糖；2’ FL、3’ SL、6’ SL和聚右旋糖；LNnT,3' SL、6’ SL和聚右旋糖；FOS、GOS、2，FL、LNnT、3，SL 和聚右旋糖;F0S、GOS、2，FL、3’ SL 和聚右旋糖;F0S、GOS、LNnT、3’ SL和聚右旋糖;F0S、2，FL、LNnT、3’ SL和聚右旋糖;G0S、2，FL、LNnT、3，SL和聚右旋糖；FOS、GOS、3’ SL和聚右旋糖；F0S、2’ FL、3’ SL和聚右旋糖；F0S、LNnT、3’ SL和聚右旋糖；G0S、2’ FL、3’ SL和聚右旋糖;G0S、LNnT、3，SL和聚右旋糖；2’ FL、LNnT、3，SL和聚右旋糖；F0S、3’ SL和聚右旋糖；G0S、3’ SL和聚右旋糖；2’ FL、3’ SL和聚右旋糖；LNnT、3’ SL和聚右旋糖；FOS、G0S,2' FL、LNnT、6，SL 和聚右旋糖;F0S、GOS,2' FL,6' SL 和聚右旋糖;F0S、GOS、LNnT、6’ SL和聚右旋糖;F0S、2，FL、LNnT、6，SL和聚右旋糖;G0S、2，FL、LNnT、6，SL和聚右旋糖；F0S、G0S、6’ SL和聚右旋糖；F0S、2’ FL、6’ SL和聚右旋糖；F0S、LNnT、6’ SL和聚右旋糖；G0S、2’ FL,6' SL和聚右旋糖;G0S、LNnT、6，SL和聚右旋糖；2’ FL、LNnT、6，SL和聚右旋糖；F0S、6’ SL和聚右旋糖；G0S、6’ SL和聚右旋糖；2’ FL、6’ SL和聚右旋糖；LNnT、6’ SL和聚右旋糖；FOS、G0S,2' FL、LNnT、3’ SL,6' SL 和胶；F0S、G0S,2' FL,3' SL,6' SL 和胶；F0S、GOS、LNnT、3’ SL、6’ SL 和胶；F0S、2’ FL、LNnT、3’ SL、6’ SL 和胶；G0S、2’ FL、LNnT、3’ SL、6’ SL 和胶；F0S、GOS,3' SL、6’ SL 和胶；FOS、2’ FL、3’ SL、6’ SL 和胶；FOS、LNnT、3’ SL、6’ SL 和胶；GOS、2’ FL、3’ SL、6’ SL 和胶;G0S、LNnT、3，SL、6’ SL 和胶；2’ FL、LNnT、3，SL、6’ SL 和胶;F0S、3，SL、6’ SL和胶；G0S、3’ SL、6’ SL 和胶；2’ FL、3’ SL、6’ SL 和胶；LNnT,3' SL、6’ SL 和胶；F0S、GOS,2' FL、LNnT、3’ SL 和胶；F0S、GOS、2’ FL、3’ SL 和胶；F0S、GOS、LNnT、3’ SL 和胶；F0S、2’ FL、LNnT、3’ SL 和胶；G0S、2’ FL、LNnT、3’ SL 和胶；F0S、GOS、3’ SL 和胶；F0S、2’ FL、3’ SL 和胶；F0S、LNnT、3’ SL 和胶;G0S、2，FL、3’ SL 和胶;G0S、LNnT、3，SL 和胶；2’ FL、LNnT、3，SL 和胶；F0S、3’ SL 和胶;G0S、3，SL 和胶；2’ FL、3’ SL 和胶；LNnT,3' SL 和胶;F0S、G0S、2，FL、LNnT、6’ SL 和胶；F0S、GOS,2' FL、6’ SL 和胶；F0S、GOS、LNnT、6’ SL 和胶；F0S、2’ FL、LNnT、6’ SL 和胶；G0S、2’ FL、LNnT、6’ SL 和胶;F0S、GOS,6' SL 和胶;F0S、2，FL、6’ SL 和胶;F0S、LNnT、6’ SL 和胶；G0S、2’FL、6’ SL 和胶；G0S、LNnT、6’ SL 和胶；2’FL、LNnT、6’ SL 和胶；F0S、6’ SL 和胶；G0S、6’ SL 和胶；2’ FL、6’ SL 和胶；以及 LNnT、6，SL 和胶。
[0086]益牛菌
除HMOs (和任选如上文所述的其他益生元寡糖)外，本公开的营养组合物包含一种或多种益生菌。在一些实施方案中，营养组合物包括HMOs与益生菌的组合以使得该组合物向最终使用者提供协同益处，其促进婴儿胃肠道中的微生物群生长。
[0087]益生菌是认为有益宿主有机体健康的活微生物。乳酸菌(LAB)和双歧杆菌(bifidobacteria)为用作益生菌的最常见类型的微生物。益生菌维持消化道的微生物生态并显示生理学、免疫调节和抗微生物作用，以致已发现使用益生菌可预防和治疗胃肠疾病和/或病症、病原体诱导性腹泻和产生毒素的细菌、泌尿生殖感染和异位性疾病(atopicdiseases)。
[0088]为使微生物在体内展现有益的益生菌作用，有机体应在胃肠道中长时间存活。因此，重要的是选择具有防止其通过消化道收缩而快速移除的品质的益生菌菌株。有效益生菌菌株能够在胃条件下存活并且至少暂时通过粘附于肠`道上皮而定殖于肠道。
[0089]用于本文营养组合物中的益生菌菌株的非限制性实例包括乳杆菌属(genusLactobacillus),包括嗜酸乳杆菌(Z.acidophilus)、曬淀粉乳杆菌(Z.amy1vorus)、短乳杆菌(Z.brevis)、保加利亚乳杆菌(Z.buIgaricus)、干酪乳杆菌干酪亚种(Z.casei spp.Casei)、干酪乳杆菌鼠李糖亚种(Z.casei spp.Rhamnosus)、蜷曲乳杆菌(Z.crispatus)、德氏乳杆菌乳酸亚种{L.delbrueckii ssp.Lactis)、发酵乳杆菌il.fermenturn)、瑞士乳杆菌(Z.hel ve ticus)、约氏乳杆菌{L.johnsonii)、副干酪乳杆菌(1.paracasei)、戍糖乳杆菌(Z./76--O1SW1S)、胚芽乳杆菌(Ζ.、洛德乳杆菌iL.reuteri')和米酒乳杆菌{L.sake);双歧杆菌属(genus Bi fi dobac teri uni)包括:动物双歧杆菌{B.animal is)、双歧双歧杆菌(5.bifidum)、短型双歧杆菌(5.breve)、婴儿双歧杆菌{B.1nfant is)和龙根双歧杆菌(B.1onguni);小球菌属(genus Pediococcus)包括:乳酸小球菌{P.acidiIacticf)；丙酸杆菌属(genus Propionibacterimi)包括:产酸丙酸杆菌{P.acidipropionici)、费氏丙酸杆菌(P.freudenreichii)、詹氏丙酸杆菌(P.jensenii)和特氏丙酸杆菌{P.theonii);以及链球菌属(genus Streptococcus)包括:乳酪链球菌、S.cremoris)链球菌{S.1actis)和嗜热链球菌(5: thermophilus)。尤其优选的益生菌包括人类婴儿来源的益生菌，如婴儿双歧杆菌M-63 (5.1nfant is M-63)、婴儿双歧杆菌ATCC 15697(汉infant is ATCC 15697)、婴儿双歧杆菌 35624(汉 infant is 35624)、婴儿双歧杆菌CHCC2228 (β.1nfan tis CHCC2228)、婴 J L双歧杆菌 BB-02 (B.1nfan tis BB-02)、婴 J L双歧杆菌 DSM20088(汉DSM20088)和婴儿双歧杆菌 R-0033 (5.R-0033)。
[0090]益生菌以至少约IO3 CFU/g，包括约IO3 CFU/g至约IO12 CFU/g，且包括约IO6 CFU/g至约IO7 CFU/g的总量存在于营养组合物中。
[0091]在一些实施方案中，营养组合物包括益生菌与包括果寡糖和/或半乳寡糖的第一寡糖的组合，并另外与包括至少一种HMO (如2’ FL、3’ FL、3’ SL、6’ SL和/或LNnT)的第二寡糖的组合。在这些实施方案中，该第一寡糖和该第二寡糖以约10:1或甚至约11:1至约8:1的第一寡糖:第二寡糖的重量比存在于组合物中。
[0092]宏暈营养素
包括HMO或HMOs的营养组合物可调配成包括蛋白质、脂肪和碳水化合物中的至少一种。在许多实施方案中，营养组合物将包括HMO或HMOs及蛋白质、碳水化合物和脂肪。
[0093]尽管脂肪、蛋白质和碳水化合物的总浓度或量可视产品类型(即，人乳强化剂、早产儿配方食品、婴儿配方食品、幼儿配方食品、小儿配方食品、后续配方食品、成人营养物等)、产品形式(即，营养固体、粉末、即食型液体或浓缩液体)和所欲使用者的目标膳食需求而变化，但这些浓度或量最通常在以下实施范围之一内，包括如本文所述的任何其他基本脂肪、蛋白质和/或碳水化合物成分。 [0094]对于液体早产儿和和足月儿配方食品，以早产儿或足月儿配方食品的重量计，碳水化合物浓度(包括HMOs与任何其他碳水化合物/寡糖来源)最通常在约5%至约40%的范围内，包括约7%至约30%，包括约10%至约25% ；以早产儿或足月儿配方食品的重量计，月旨肪浓度最通常在约1%至约30%的范围内，包括约2%至约15%，且也包括约3%至约10% ;和以早产儿或足月儿配方食品的重量计，蛋白质浓度最通常在约0.5%至约30%的范围内，包括约1%至约15%，且也包括约2%至约10%。
[0095]对于液体人乳强化剂，以人乳强化剂的重量计，碳水化合物浓度(包括HMOs与任何其他碳水化合物/寡糖来源)最通常在约10%至约75%的范围内，包括约10%至约50%，包括约20%至约40% ;以人乳强化剂的重量计，脂肪浓度最通常在约10%至约40%的范围内，包括约15%至约37%，且也包括约18%至约30% ;以及以人乳强化剂的重量计，蛋白质浓度最通常在约5%至约40%的范围内，包括约10%至约30%，且也包括约15%至约25%。
[0096]对于成人营养液，以成人营养物的重量计，碳水化合物浓度(包括HMOs与任何其他碳水化合物/寡糖来源)最通常在约5%至约40%的范围内，包括约7%至约30%，包括约10%至约25% ;以成人营养物的重量计，脂肪浓度最通常在约2%至约30%的范围内，包括约3%至约15%，且也包括约5%至约10%;和以成人营养物的重量计，蛋白质浓度最通常在约0.5%至约30%的范围内，包括约1%至约15%，且也包括约2%至约10%。
[0097]本文所述的任一液体营养组合物中碳水化合物、脂肪和/或蛋白质的量也可如下表中所示以除占液体营养组合物总卡路里的百分数外的方式或其替代方式来表征。用于本公开液体营养组合物的这些宏量营养素最通常以下表中所述的任一热量范围(实施方案A-F)调配(在每一数值前加上术语“约”)。
胃物占总卡路里的％ I实施方案A I实施方案B I实施方案C
碳水化合物_0-982-9610-75
蛋白质_0-98 ~2-96 ~5-70 —
脂肪|θ-98丨2-96|20-85 —
【权利要求】
1.一种用于促进肠道屏障完整性的合成小儿配方食品，该合成配方食品包含益生菌、浓度为约I mg/mL至约4 mg/mL且选自半乳寡糖、果寡糖及其组合的第一寡糖以及浓度为约0.05 mg/mL至约0.5 mg/mL且选自2’ -岩藻糖基乳糖、3’ -岩藻糖基乳糖、3’ -唾液酸乳糖、6’ -唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖及其组合的第二寡糖。
2.如权利要求1所述的合成小儿配方食品，其中该益生菌为人类婴儿来源的益生菌。
3.如权利要求2所述的合成小儿配方食品，其中该益生菌为双歧杆菌属。
4.如权利要求3所述的合成小儿配方食品，其中该益生菌为婴儿双歧杆菌。
5.如权利要求4所述的合成小儿配方食品，其中该益生菌选自婴儿双歧杆菌M-63、婴儿双歧杆菌ATCC 15697、婴儿双歧杆菌35624、婴儿双歧杆菌CHCC 2228、婴儿双歧杆菌BB-02、婴儿双歧杆菌DSM 20088、婴儿双歧杆菌R-0033及其组合。
6.如权利要求1所述的合成小儿配方食品，其包含浓度为约IO3CFU/g至约IO12 CFU/g的益生菌。
7.一种促进婴儿或幼儿的胃肠道中有益微生物群生长的方法，该方法包括向婴儿或幼儿给予包含益生菌、浓度约I mg/mL至约4 mg/mL且选自半乳寡糖、果寡糖及其组合的第一寡糖以及浓度约0.05 mg/mL至约0.5 mg/mL且选自2’-岩藻糖基乳糖、3’-岩藻糖基乳糖、3’ -唾液酸乳糖、6’ -唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖及其组合的第二寡糖的合成小儿配方食品O
8.如权利要求7所述的方法，其中胃肠疾病和/或病症选自肠易激综合征、结肠炎、食物不耐受和食物过敏。
9.如权利要求8所述的方法，其中该胃肠疾病为坏死性小肠结肠炎。
10.如权利要求7所述的方法，其中该益生菌为人类婴儿来源的益生菌。
11.如权利要求10所述的方法，其中该益生菌为双歧杆菌属。
12.如权利要求11所述的方法，其中该益生菌为婴儿双歧杆菌。
13.如权利要求12所述的方法，其中该益生菌选自婴儿双歧杆菌M-63、婴儿双歧杆菌ATCC 15697、婴」L双歧杆菌35624、婴」L双歧杆菌CHCC 2228、婴」L双歧杆菌BB-02、婴儿双歧杆菌DSM 20088、婴儿双歧杆菌R-0033及其组合。
14.一种刺激婴儿或幼儿的胃肠道中肠神经细胞的方法，该方法包括向婴儿或幼儿给予包含益生菌、浓度约I mg/mL至约4 mg/mL且选自半乳寡糖、果寡糖及其组合的第一寡糖以及浓度约0.05 mg/mL至约0.05 mg/mL且选自2’-岩藻糖基乳糖、3’-岩藻糖基乳糖、3’ -唾液酸乳糖、6’ -唾液酸乳糖、乳酰-N-新四糖及其组合的第二寡糖的合成小儿配方食品O
15.如权利要求14所述的合成小儿配方食品，其中该益生菌为人类婴儿来源的益生菌。
【文档编号】A61P1/00GK103763940SQ201180068703
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2011年12月22日 优先权日:2010年12月31日
【发明者】J.周, R.巴克 申请人:雅培制药有限公司