用于治疗耐多种药物的疟疾的组合物和方法
【专利摘要】提供了一种用于治疗个体的疟疾感染的方法，具体是疟原虫的耐药性物种，该方法包括向需要如此治疗的该个体给予一种组合物，该组合物包括一种提取物，该提取物包含一个有效量的一种或多种抗疟疾的二萜或三萜化合物。为了从容易获得的商品中以一种廉价的方式治疗和预防疟疾的目的，包含抗疟疾化合物的有力的并且有效的提取物可以衍生自罗汉果和甜菊叶（包括其组合）。在一个实施例中，该组合物以一种固体的或液体的可摄取形式口服给予。
【专利说明】用于治疗耐多种药物的疟疾的组合物和方法
发明领域
[0001]描述了一种用于治疗个体的疟疾感染的方法。具体地，披露了一种用于治疗一个被疟原虫的耐疟疾药物的物种感染的个体的方法，该方法包括向需要如此治疗的个体给予一种组合物，该组合物包含一种或多种二萜或三萜化合物。已经发现衍生自罗汉果(Siraitia grosvenorii, Luo Han Guo)的果实和舌甘菊(Stevia, Stevia rebaudiana)的叶子(包括其组合)的有力的并且有效的化合物包含有效量的二萜或三萜化合物，并且对这些进行了描述。在一个实施例中，发明组合物以一种固体或液体的可摄取形式口服给予。背景[0002]疟疾是一种毁灭性传染病，并且在全世界每年出现3.5-5亿病例。作为亚洲、非洲、中东、以及中美洲和南美洲的主要卫生问题，约41%的世界人口生活在疟疾传播地区。并且仍更加悲惨的，是在发展中国家，疟疾导致全部儿童死亡的11%。例如，世界卫生组织(WHO)报道在2008年，疟疾导致近一百万的死亡，其中大多数是非洲儿童。在非洲，每45秒钟就有一个儿童死于疟疾，并且该疾病占全部儿童期死亡的20%。
[0003]抗疟疾治疗(主要是药物疗法)是已知的。作为治疗剂，奎宁(或奎宁类)是熟知的，例如氯喹、甲氟喹。也已经开发了其他的药物组合。目前最好的可获得治疗(特别是针对恶性痕原虫(P.falciparum)痕疾)是以青蒿素为基础的联合治疗(“ACT”)。青蒿素衍生自一种植物青蒿(Artemisia annua),属于菊科。
[0004]不幸地，在对抗疟疾的斗争中出现了两个基本问题，即耐药性以及药物和医学治疗的高成本。对于避免疟原虫的耐药性的发展并且大幅度降低与治疗疟疾相关联的成本的替代疗法存在迫切需要。提供以不同形式可给予的容易获得的、容易进入的抗疟疾组合物对医学领域将是一个贡献。
[0005]根据WHO数据，如氯喹和磺胺多辛(sulfacoxine)-乙胺嘧唳(SP)以前已经发生过的，如果对青蒿素的耐受性发展并且蔓延到其他大的地理区域，那么公共卫生后果会是可怕的，因为可能在不久的将来将没有可获得的替代抗疟疾药品。
[0006]此外，假设同样浓度的来自罗汉果的提取物(包含本发明的组合物)和青蒿素衍生物一样有效，那么罗汉提取物的成本将仅是每次用于治愈疟疾的青蒿素治疗的成本的一部分。以甜菊叶为基础的提取物可以同样这么说。即使抗疟疾治疗需要实质上更大量的衍生自罗汉和/或甜菊的活性成分，与目前推向市场的疗法相比，成本节约也将是巨大的。
[0007]某些二萜或三萜糖苷作为甜味剂是已知的，但是还没有使用此类化合物用于治疗人类受试者的疟疾的报道。
[0008]提供一种通过向需要如此治疗的人类患者给予包含一种或多种二萜或三萜化合物的组合物来治疗疟疾的方法对医学领域将是另一个贡献。提供一种通过向需要如此治疗的人类患者给予处于提取物形式的有效量的本发明的组合物来治疗耐药性疟疾的方法对医学领域将是另一个贡献，该组合物包含一种或多种二萜或三萜化合物。
发明概述
[0009]已经发现衍生自罗汉果(Siraitia grosvenorii, Luo Han Guo)的果实和甜菊(Stevia, Stevia rebaudiana)的叶子(包括其组合)的有力的并且有效的活性化合物包含有效量的一种或多种二萜或三萜。这些有力的化合物(包括罗汉果甙)可以从罗汉果中提取。在一个实施例中，假设同样浓度的来自罗汉的提取物和青蒿素衍生物通常是一样有效的，那么罗汉提取物的成本将仅是每次用于治愈疟疾的治疗的成本的一部分。其他有力的化合物(包括莱苞迪苷A)可以从甜菊叶中提取。
[0010]提供了一种用于治疗个体的疟疾感染的方法，该方法包括向需要如此治疗的该个体给予一个治疗有效量的组合物，该组合物包括一种甜菊叶提取物和一种可接受的载体，该甜菊叶提取物包含甜菊糖苷。
[0011]在另一个实施例中，罗汉果提取物可以被包括在一种组合物中用于疟疾的治疗。另外，提供了一种用于治疗个体的疟疾感染的方法，该方法包括向需要如此治疗的该个体给予一个治疗有效量的组合物，该组合物包括一种罗汉果提取物和一种可接受的载体。
[0012]在一个替代实施例中，提供了一种用于治疗个体的疟疾感染的方法，该方法包括向需要如此治疗的该个体给予一个治疗有效量的组合物，该组合物包括二萜或三萜中至少一个，以及一种可接受的载体。
[0013]在一个替代实施例中，提供了一种用于治疗个体的疟疾感染的方法，该方法包括向需要如此治疗的该个体给予一个治疗有效量的组合物，该组合物包括莱苞迪苷A、一种罗汉果提取物、以及一种可接受的载体。
[0014]仍在另一个实施例中，提供了一种用于治疗个体的疟疾感染的方法，该方法包括向需要如此治疗的该个体给予一个治疗有效量的组合物，该组合物包括与选自下组的一种或多种抗疟疾化合物处于组合形式的二萜或三萜中的至少一个，该组由以下各项组成:甲氟喹、斬乏群、青蒿琥酯、蒿甲醚、氯喹、苯芴醇、伯氨喹、磺胺多辛、磺胺林、乙胺喃唆、多西环素、四环素、阿奇毒素、氯胍、环氯胍、氨苯砜、青蒿素以及阿托伐醌(atovoquone)，但是优选是青蒿素。
[0015]仍在另一个实施例中，提供了一种抗疟疾组合物，该抗疟疾组合物包括一个治疗有效量的莱苞迪苷A、一个治疗有效量的罗汉果提取物、以及一种可接受的载体。该抗疟疾组合物可以进一步包括一个治疗有效量的选自下组的化合物，该组由以下各项组成:甲氟喹、卤泛群、青蒿琥酯、蒿甲醚、氯喹、苯芴醇、伯氨喹、磺胺多辛、磺胺林、乙胺嘧唆、多西环素、四环素、阿奇毒素、氯胍、环氯胍、氨苯砜、青蒿素、阿托伐醌(atovoquone)、及其组合。
附图简要说明
[0016]图1描绘了一条剂量反应曲线(生长百分比对活性成分浓度)，该剂量反应曲线描述了罗汉果提取物(即乙酸乙酯、EtOAc馏分:“化合物A”)的一个实施例，该罗汉果提取物用于在体外治疗恶性痕原虫(P.falciparum) 7G8 (—种耐药性试验株系,获得自MalariaResearch and Reference Reagent Resource Center (MR4), Manassas, Virginia, USA (--疾研究和参考试剂资源中心(MR4)，马纳萨斯，弗吉尼亚州，美国))，使用氯喹(“CQ”)作为阳性对照。
[0017]图2描绘了一条剂量反应曲线(生长抑制百分比对药物浓度)，该剂量反应曲线描述了 CQ对在一个实施例中作为药物敏感性试验株系的恶性疟原虫(P.falciparum)克隆3D7的作用。
[0018] 图3描绘了一条剂量反应曲线(生长抑制百分比对药物浓度)，该剂量反应曲线描述了 CQ对在一个实施例中作为耐药性试验株系的耐多种药物的恶性疟原虫(P.falciparum)克隆 Dd2 的作用。
详细说明
[0019]在此披露的有力的并且有效的二萜或三萜可以被包含在一种组合物用于疟疾感染的安全治疗。这些有力的并且有效的二萜和/或三萜活性化合物(包括罗汉果甙)可以从罗汉果中提取。这些有力的并且有效的二萜和/或三萜活性化合物(包括莱苞迪苷A)可以从甜菊叶中提取。可替代地或额外地，此类二萜和/或三萜化合物(包括罗汉果甙和/或莱苞迪苷A)可以从任何适合的天然源或植物源中提取或分离。
[0020]在一个替代实施例中，用于疟疾感染的治疗的包含一种或多种二萜或三萜化合物的组合物可以进一步包括一种倍半萜内酯，例如青蒿素。
[0021]优选地，该组合物包含被认为对人类消费和使用安全并且有效的成分。
[0022]如在此使用，术语“有效量”是指根据本发明的化合物在其给予或使用的背景内有效的量或浓度，该有效量可以是抑制的、预防的和/或治疗的。通常，优选的是将该组合物以一种口服可给予形式来给予，但是可以经由肠胃外的、静脉内的、肌内的、经皮的、口腔的、皮下的、栓剂或其他途径来给予某些配制品。
[0023]疟疾感染是由疟原虫寄生虫导致的。这些寄生虫是通过被称为“疟疾传染媒介”的感染的痕蚊(Anopheles mosquitoe)传播至人的。
[0024]存在四种类型的人类痕疾:恶性痕原虫(Plasmodium falciparum)、间日痕原虫(Plasmodium vivax)、卵形痕原虫(Plasmodium ovale)、以及三日痕原虫(Plasmodiummalariae)。根据WHO,近年还出现了一些带有诺氏痕原虫(Plasmodium knowlesi)的人类疟疾病例一一种影响猴的疟疾，这种疟疾出现在东南亚的某些森林地区。
[0025]萜类包括广泛类别的天然植物材料。单萜包括两个异戊二烯单位并且具有通式C10H160尽管大多数生物活性种类包括一个或多个可以是稠合的或桥联的环，但是萜类可以是非环状的或环状的。倍半萜拥有三个异戊二烯单位并且包括青蒿素及其衍生物，青蒿素是一种已知类别的过氧基桥联内酯。由四个异戊二烯单位组成的二萜涵盖一个更广泛组的生物上重要的化合物，这包括甜菊醇、毛喉素、等。最后，由六个异戊二烯单位组成的三萜表示一个甚至更广泛组的化合物，这些化合物通常具有C3tl的碳骨架或核心结构。角鲨烯以及其他生物留体产生自这个类别，葫芦烷相关的化合物也产生自这个类别。三萜包括许多的并且广泛地分布于自然中、主要出现在植物中的一类化合物。葫芦烷是在许多植物中发现的三萜，并且这些化合物中的一些(例如葫芦素、罗汉果甙?-v1、苦瓜蛋白(momordicin)、等)是重要的植物化学成分。
[0026]考虑作为对目前抗疟疾组合物有用的二萜和三萜及其衍生物(包括糖苷衍生物)包括，但不局限于:莱苞迪苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷C、莱苞迪苷D、莱苞迪苷E、莱苞迪苷F、杜克甙A、杜克甙B、甜茶素、斯替维苷、甜菊双糖甙、罗汉果甙I1、罗汉果甙II1、罗汉果甙IV、罗汉果甙V、赛门苷1、光果木鳖皂苷I (grosmomoside I)、及其组合。此外，视情况，还考虑了使用这些成分的盐、溶剂化物以及前药。
[0027]甜 菊糖苷被包含在来自南美药草甜菊(Stevia rebaudiana)的叶子的纯化提取物中。目前，甜菊在全世界的许多地方被栽培并且在食物中使用。莱苞迪苷A (经常被称为“rebianna”或“Reb A”)和斯替维苷是这些提取物的主要组分，并且两者都是二萜。Reb A被命名为(14 α ) -13- [ (2-0- β -D-吡喃葡萄糖基_3_0- β -D-吡喃葡萄糖基-β -D-吡喃葡萄糖基)氧基]贝壳杉(kaur)-16-烯-19-羧酸β-D-吡喃葡萄糖基酯。Reb A的结构被描绘于具有化学式(I)的化合物中:
【权利要求】
1.一种用于治疗个体的疟疾感染的方法，该方法包括向需要如此治疗的该个体给予一个有效量的组合物，该组合物包括一种甜菊叶提取物和一种可接受的载体，该甜菊叶提取物包含甜菊糖苷。
2.如权利要求1所述的方法，其中该组合物进一步包括一种罗汉果提取物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中该组合物进一步包括一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成:青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯以及二氢青蒿素。
4.一种用于治疗个体的疟疾感染的方法，该方法包括向需要如此治疗的该个体给予一个有效量的组合物，该组合物包括一种罗汉果提取物和一种可接受的载体。
5.如权利要求4所述的方法，其中该组合物进一步包括一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成:青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯以及二氢青蒿素。
6.一种用于治疗个体的疟疾感染的方法，该方法包括向需要如此治疗的该个体给予一个有效量的组合物，该组合物包括二職或三職或其衍生物中至少之一，以及一种可接受的载体。
7.如权利要求6所述的方法，其中该二萜或三萜是一种糖苷衍生物。
8.如权利要求7所述的方法， 其中该二萜或三萜糖苷选自下组，该组有以下各项组成:莱苞迪苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷C、莱苞迪苷D、莱苞迪苷E、莱苞迪苷F、杜克甙A、杜克甙B、甜茶素、斯替维苷、甜菊双糖甙、罗汉果甙I1、罗汉果甙II1、罗汉果甙IV、罗汉果甙V、赛门苷1、光果木鳘阜苷I (grosmomoside I)、及其组合。
9.如权利要求8所述的方法，其中该二萜糖苷衍生物是莱苞迪苷A。
10.如权利要求9所述的方法，其中针对一个总剂量的莱苞迪苷A的该有效量在约IOmg至约500mg的范围内。
11.如权利要求8所述的方法，其中该三萜糖苷衍生物是罗汉果甙V。
12.如权利要求11所述的方法，其中针对一个总剂量的罗汉果甙V的该有效量在约IOmg至约500mg的范围内。
13.如权利要求1或6所述的方法，其中该疟疾感染是耐药性的。
14.一种用于治疗个体的疟疾感染的方法，该方法包括向需要如此治疗的该个体给予一个有效量的组合物，该组合物包括莱苞迪苷A、一种罗汉果提取物和一种可接受的载体。
15.如权利要求14所述的方法，其中针对一个总剂量的莱苞迪苷A的该有效量在约IOmg至约500mg的范围内，并且该罗汉果提取物的该有效量在约IOmg至约500mg的范围内。
16.如权利要求15所述的方法，其中该疟疾感染是耐药性的。
17.如权利要求15所述的方法，其中该组合物的给予途径选自下组，该组由以下各项组成:口服、舌下、口腔、鼻内、肠胃外、静脉内、真皮内、经皮、以及皮下。
18.一种用于治疗个体的疟疾感染的方法，该方法包括向需要如此治疗的该个体给予一个治疗有效量的组合物，该组合物包括与选自下组的一种或多种化合物处于组合形式的二萜或三萜中至少之一，该组由以下各项组成:甲氟喹、卤泛群、青蒿琥酯、蒿甲醚、氯喹、苯芴醇、伯氨喹、磺胺多辛、磺胺林、乙胺嘧唆、多西环素、四环素、阿奇毒素、氯胍、环氯胍、氨苯砜、青蒿素以及阿托伐醌(atovoquone )，优选是青蒿素。
19.如权利要求18所述的方法，其中该一种或多种化合物包括青蒿素。
20.一种抗疟疾组合物，该组合物包括一个治疗有效量的莱苞迪苷A、一个治疗有效量的罗汉果提取物、以及一种可接受的载体，其中该莱苞迪苷A以按重量计该总组合物的约1%至99%之间的范围内存在，并且该罗汉果提取物以按重量计该总组合物的约1%至99%之间的范围内存在。
21.如权利要求20所述的抗疟疾组合物，该抗疟疾组合物进一步包括一个治疗有效量的选自下组的化合物，该组由以下各项组成:甲氟喹、卤泛群、青蒿琥酯、蒿甲醚、氯喹、苯芴醇、伯氨喹、磺胺多辛、磺胺林、乙胺嘧唆、多西环素、四环素、阿奇毒素、氯胍、环氯胍、氨苯砜、青蒿素、阿托伐醌(atovoquone)、及其组合。
22.如权利要求21所述的抗疟疾组合物，其中该化合物是青蒿素并且该可接受的载体是一种药学上可接受的载体。
23.如权利要求21所述的抗疟疾组合物，该抗疟疾组合物被配制用于口服、肠胃外、静脉内、肌内、经皮、口腔、皮下、或栓剂给予。
【文档编号】A61K31/505GK103930120SQ201180070955
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2011年9月10日 优先权日:2011年3月18日
【发明者】加思·塞尔温·史密斯, 张立新, 代焕琴 申请人:菲布利斯生物科技有限公司, 加思·塞尔温·史密斯, 张立新, 代焕琴