用作11-β-HSD1抑制剂的吡啶甲酰胺类化合物的制作方法

专利名称：用作11-β-HSD1抑制剂的吡啶甲酰胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐。这些化合物具有人ll-β-羟类固醇脱氢酶I型酶(IIPHSDI)抑制活性，因此在包括代谢综合征在内的疾病的治疗中具有价值，并可用于温血动物(例如人)的治疗方法中。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物及其在制备在温血动物(例如人)体内抑制Ili^HSDl的药物中的用途。
背景技术：
糖皮质激素(人体内为皮质醇，啮齿动物体内为皮质酮)是反调节激素，也就是说它们具有对抗胰岛素的作用(Dallman MF, Strack AM, Akana SF等，1993 ;Front Neuroendocrinol 14, 303-347)。它们调节参与糖异生的肝酶的表达,并通过从脂肪组织释放甘油(提高脂解作用)和从肌肉释放氨基酸(降低蛋白质合成和增加蛋白质降解)来增加底物供应。糖皮质激素在前脂肪细胞分化成能够贮存甘油三酯的成熟脂肪细胞中也十分重要(Bujalska IJ 等，1999 !Endocrinology 140,3188-3196)。这在其中与向心性肥胖 (central obesity)有关的由“应激”诱导的糖皮质激素的疾病中也非常重要，所述向心性肥胖本身是2型糖尿病、高血压和心血管疾病的重大风险因素(Bjorntorp P和Rosmond R 2000 ；Int. J. Obesity 24，S80—S85)。现已十分确定的是，糖皮质激素活性不只是受皮质醇分泌的控制，而且还在组织水平上受由11-β羟类固醇脱氢酶11 0HSD1 (它可激活可的松)和11PHSD2(它可钝化皮质醇)造成的活性皮质醇与无活性可的松的胞内相互转换的控制(Sandeep TC和Walker BR 2001Trendsin Endocrinol & Metab. 12,446-453)。可能对人十分重要的这一机制最初是在使用甘珀酸(carbenoxolone)( 一种同时抑制11 β HSDl和11 β HSD2的抗溃疡药)治疗中得到证实(Walker BR 等，1995 J. Clin. Endocrinol. Metab. 80，3155-3159)，该治疗导致胰岛素敏感性提高，这就表明11 β HSDl可以通过降低活性糖皮质激素的组织水平，来充分调节胰岛素的作用(Walker BR 等 1995 J. Clin. Endocrinol. Metab. 80，3155-3159)。临床方面,库欣综合征(Cushing’s syndrome)与皮质醇过量有关,皮质醇过量进而又与葡萄糖不耐症、向心性肥胖(在脂肪储存中由刺激前脂肪细胞分化所引起)、血脂异常和高血压有关。库欣综合征显示多种与代谢综合征十分相似的症状。虽然代谢综合征一般与过量的循环皮质醇水平无关(Jessop DS等，2001 ；J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114)，但是预期组织内异常高的IliiHSDl活性可能具有相同的效果。研究表明， 尽管与瘦的对照相比，胖人体内具有相似或较低的血浆皮质醇水平，但是皮下脂肪中的 11 β HSDl 活性大大提高(Rask E 等，2001 ；J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421)。另外，
15比起皮下脂肪，与代谢综合征有关的中心脂肪表达高得多的11 PHSDl活性水平(Bujalska IJ等，1997 ；Lancet 349，1210—1213)。因此在糖皮质激素、11 β HSDl与代谢综合征之间似乎存在某种关联。ll^HSDl敲除小鼠显示糖皮质激素诱导的糖异生酶活化在响应禁食时减弱， 在响应应激或肥胖时血糖水平较低(Kotelevtsev Y等，1997 ;Proc. Natl. Acad. Sci USA 94，14924-14929)，这就表明抑制11 β HSDl在降低2型糖尿病的血浆葡萄糖和肝葡萄糖排出量中的作用。另外，这些小鼠表达抗动脉粥样硬化脂蛋白谱，具有低甘油三酯水平， 高HDL胆固醇水平和高脱脂载脂蛋白Al水平(Morton NM等，2001 J. Biol. Chem. 276， 41293-41300)。这种表型是由脂肪分解代谢酶和PPARα的肝脏表达升高所引起的。这再次表明11 β HSDl抑制在治疗代谢综合征的血脂异常中的作用。代谢综合征与11 β HSDl之间关系的最令人信服的证据来自过量表达11 β HSDl的转基因小鼠的最新研究(Masuzaki H等2001 ;Science294，2166-2170)。当在脂肪特异性启动子控制下表达时，11 β HSDl转基因小鼠患有皮质酮的脂肪水平高、向心性肥胖、胰岛素抵抗糖尿病、高脂血症和饮食过量。最重要的是，在这些小鼠的脂肪中，11 PHSDl活性的高水平类似于肥胖对象中所见的水平。肝11 β HSDl活性和血浆皮质酮水平正常，但是皮质酮的肝门静脉水平却提高3倍，一般认为这是在肝脏中进行代谢作用引起的。总的来说，现已清楚的是通过仅在脂肪中按类似于胖人的水平过量表达 11 β HSDl，就可以在小鼠中模拟完全的代谢综合征。IIPHSDI组织分布相当广泛，并与糖皮质激素受体的分布重叠。因此，110HSD1 抑制可能在多种生理/病理作用中对抗糖皮质激素的作用。11 β HSDl存在于人骨骼肌中， 而且文献中充分记载了糖皮质激素对抗胰岛素对蛋白质更新和葡萄糖代谢的合成代谢作用(WhorwoodCB 等，2001 J. Clin. Endocrinol. Metab. 86,2296-2308)。因此，骨骼肌必是基于11 β HSDl疗法的重要靶标。糖皮质激素还降低胰岛素分泌，这就可能加重糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗作用。胰岛表达11 β HSD1,甘拍酸可抑制11-去氢皮质酮对胰岛素释放的作用(Davani B等， 2000 J. Biol. Chem. 275，34841-34844)。因此在治疗糖尿病时，11 β HSDl抑制剂不仅可在组织水平上对胰岛素抵抗起作用，而且本身还可增加胰岛素分泌。骨骼发育和骨功能也受糖皮质激素作用的调节。11 β HSDl存在于人骨破骨细胞和成骨细胞中，用甘珀酸对健康志愿者的治疗显示骨吸收标记减少，而骨形成标记无变化 (Cooper MS等，2000 ；Bone 27,375-381) 骨中11 β HSDl活性的抑制可以在骨质疏松症的治疗中用作保护机制。糖皮质激素还可涉及眼病，例如青光眼。研究表明，Ili^HSDl会影响人的眼内压，因此预期抑制IIPHSDI可减轻与青光眼有关的眼内压升高(Rauz S等2001 ； Investigative Opthalmology&VisualScience 42,2037-2042)。在IliiHSDl与啮齿动物和人两者的代谢综合征之间似乎存在令人信服的关系。 有证据表明，特异性抑制2型肥胖性糖尿病患者的11 β HSDl的药物通过降低肝糖异生而降低血糖，减少向心性肥胖，改善致动脉粥样化脂蛋白表型，降低血压和减轻胰岛素抵抗。肌肉中的胰岛素作用将得到提高，从胰岛β细胞分泌的胰岛素也会增加。有两种最新的有关代谢综合征的两个主要的公认定义。⑴I)成人治疗组(Adult Treatment Panel) (ATP III 2001JMA)对代谢综合征的定义指出，如果患者出现三种或更多种下列症状，即为代谢综合征男性腰围至少40英寸(102em)，女性35英寸(88Cm)；血清甘油三酯水平至少150mg/dl (I. 69mmol/l)；男性HDL胆固醇水平不超过40mg/dl (I. 04mmol/l),女性不超过50mg/ dl (I. 29mmol/l)；血压至少1 35/8Omm Hg ;和/或血糖(血清葡萄糖)至少110mg/dl (6. I mmol/1)。2)世界卫生组织(WHO)咨询会议推荐不涉及因果关系的下列定义，并建议在适当时作为待改进的工作定义患者具有至少一种下列病症葡萄糖不耐症、葡萄糖耐量减低(IGT)或糖尿病和/ 或胰岛素抵抗；伴有两种或更多种下列病症动脉压升高血浆甘油三酯升高向心性肥胖微白蛋白尿症。

发明内容
我们发现，本发明中定义的化合物或其药学上可接受的盐是有效的IliiHSDl抑制剂，因此在与代谢综合征有关的疾病的治疗中具有价值。我们还发现，本发明的化合物具有改进的性质，这可使之成为更好的侯选药物。例如，本发明的化合物通常在保持功效的同时具有良好的口服生物利用度。因此，预期这一组化合物可以较低剂量提供极佳的口服给药，故特别适用于治疗或预防可通过抑制11 β HSDl治疗的疾病或医学病症。与本领域已知的其它11 β HSDl抑制剂相比，本发明的化合物还可具有极佳的功效和/或有益的物理性质和/或有利的毒性特征和/或有利的代谢特征。因此本发明提供下式⑴化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯
R:
N
I
R:
Yy'
O
其中Q为单键、-O-、-S-或-N(R15)-，其中R15为氢、(^_3烷基或C2_3烷酰基，或者R15和 R1与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环；R1为Cp6烧基、C2_6稀基、C2_6块基、C3_7环烧基、C3_7环烧基C1^烧基、C3_7环烧基 Co3烯基、c3_7环烷基C2_3炔基、苯基、苯基Cp3烷基、杂芳基、杂芳基CV3烷基、杂环基或杂环基Cu烷基[所述各基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代=Ch烷基、羟基、卤素、氧代、氰!基、二氣甲基、C^3烧氧基、竣基CV3烧基、C^3烧基S(O)n_(其中η为0、1、2或
3)、R5CON(R5，)-、(R5，) (R5”)NC(0)-、R5，C(O)-, R5，OC(O)-和(R5，) (R5”)NSO2-(其中 R5 为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的Cp3烷基轻基、卤素和氰基；R5’和R5” 独立选自氢和任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的CV3烷基羟基、卤素、CV3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)]，且杂环基和杂环基Cu烷基中的杂环基的任选取代基另选自R21、R21C0-、R21S(0)k(其中k为0、1或
2)和R21CH2OC (O)-，其中R21为任选被I或2个独立选自以下的取代基取代的苯基卤素、羟基、氰基和三氟甲基；或者当Q为单键时，R1还可为氢；R2选自C3_7环烷基(CH2)m-和(6_12多环烷基(CH2)m_(其中环烷基和多环烷基环任选含有I或2个独立选自氮、氧和硫的环原子；m为O、I或2，且所述环任选被1、2或3个独立选自R6的取代基取代)；R3选自氣、C^4烧基C3_5环烧基和C3_5环烧基甲基；R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选含有I或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子且任选与饱和、部分饱和或不饱和单环稠合的饱和单环、二环或桥环系统，其中所得环系统任选被1、2或3个独立选自R7的取代基取代；R4独立选自卤素、Cu烷基、氰基、CV2烷氧基和三氟甲基；R6和R7独立选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R9、R9O-、R9CO-、R9C (O) 0_、 R9CON(R9，)-、(R9，) (R9”)NC(0)-、(R9，) (R9”)N_、其中 a 为 0-2 的 R9S(0)a、R9，OC(O)-、(R9，) (R9”)NS02-、R9SO2N(R9(R9，) (R9”)NC (O) N(R9’”)-、苯基和杂芳基[其中苯基和杂芳基任选与以下基团稠合苯基、杂芳基或任选含有1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5或6元环，且所得环系统任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代(^_4烧基、轻基、氛基、二氣甲基、二氣甲氧基(trif Iuoromoxy)、齒素、Cp4烧氧基、Cp4烧氧基Cy烷基、Ci_4烷氧基Cy烷基、氨基、N-C^4烷基氨基、二烷基)氨基、N-Cp4 烷基氨基甲酰基、二 -N，N- ((V4烷基)氨基甲酰基、CV4烷基S (O) r-、C1^4烷基S (O) ,C1^4烷基 (其中r为0、1和2)]；R9独立地为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的Cm烷基轻基、卤素、
Cj-4烧氧基、竣基和氰!基；R9’、R9”和R9’ ”独立选自氢和任选被以下基团取代的Cm烷基轻基、卤素、Cm烷氧基、羧基或氰基)；P 为 0、1 或 2;任一X 为-O(CH2) q-、-S (CH2) q-或 _N(R12) (CH2) ,_，其中 R12 为氢、C1^ 烷基或 C1^ 烷酰基，q为O或I ;和Y 为I) C3_7环烷二基环、亚苯基环、金刚烷二基、含有I或2个选自氮、氧和硫环杂原子的5-7元饱和杂环(通过环碳原子连接)或-[C(Rx) (Ry) ]v_(其中Rj^PRy独立选自氢、CV3 烧基、C^3烧氧基和轻基，或者Rx和Ry与它们所连接的碳原子一起形成C3_7环烧_■基环，V 为1、2、3、4或5)，当V大于I时，-[C(Rx) (Ry) ]v_基团可任选被_0_、-S-或-N(R2tl)-基团(其中R20为氢或Ch烷基)间隔开；或者2) -X-Y- 一起代表下式基团
权利要求
1. 一种下式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯:
2.权利要求I的化合物，其中Q为O、S或单键，R1为Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7环烷基、C3_7环烷基Cu烷基、 C3-7环烧基C2_3稀基或C3_7环烧基C2_3块基[所述各基团任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代C^3烧基、轻基、齒素、氧代、氰1基、二氣甲基、Cu烧氧基、C^3烧基S (O)n-(其中 η 为 0、1、2 或 3)、R5C0N(R5’ )-、(R5，) (R5”)NC(O)-、R5’ OC(O)-和(R5，) (R5”)NSO2-(其中 R5 为任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的Cp3烷基轻基、卤素和氰基；R5’和R5” 独立选自氢和任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代的CV3烷基羟基、卤素、CV3烷氧基、羧基和氰基，或者R5’和R5”与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和环)]。
3.权利要求I的化合物，其中Q为-S-，R1为Cu烷基、C3_7环烷基或C3_7环烷基Cu烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中P为O。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2选自C3_7环烷基(CH2)m-和C6_12多环烷基 (CH2)m_，其中m为O、I或2，所述环任选被I或2个独立选自R6的取代基取代，且R6独立选自羟基、卤素和三氟甲基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3为氢。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选含有I个选自氮、氧和硫的其它环杂原子的5或6元饱和单环系统，且任选被I或2个独立选自R7的取代基取代，其中R7选自羟基、卤素和三氟甲基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中X为-O-、-S-或-N(R12)-，其中R12为氢、C^3 烷基或Cu烷酰基，Y为C3_7环烷二基环或含有I或2个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-7 元饱和杂环(通过环碳原子连接)。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中-X-Y-—起代表下式基团
10.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是(1)2-[(3R)-I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(2)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-3-甲酸(3)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(4)2-[I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸(5)2-[I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6_丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(6)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸(7)2- [ (3S)-I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(8)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌嗪-I-基]乙酸(9)(3R, 5S) -4- [ [5-(环己基氨基甲酸基)-6-丙硫基-卩比卩定~2~基]氨基]金刚烷-I-甲酸(10)(3R, 5S) _4_[ [5-(环己基氨基甲酸基)-6-丙硫基-卩比卩定~2~基]氨基]金刚烷-I-甲酸(11)4-[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-甲基-氨基]环己烷-I-甲酸(12)2-[ (3S) -I-[5-(环己基氨基甲酸基)-6-丙硫基-卩比唳-2-基]卩比咯烧-3-基]乙酸(13)3-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯甲酸(14)3-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸(15)4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸(16)4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯甲酸(17)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]乙酸(18)3-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]丙酸(19)2-[4-[5-(环己基氛基甲酸基)-6-丙硫基_卩比唳~2~基]硫基苯氧基]乙酸(20)2-[4-[5-(环己基氛基甲酸基)-6-丙硫基_卩比唳~2~基]氧基苯氧基]乙酸(21)2-[4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基苯基]丙酸(22)2-[4-[5-(环己基氨基甲酸基)-6-丙硫基-卩比唳-2-基]硫基苯基]乙酸(23)2-[3-[5-(环己基氨基甲酸基)-6-丙硫基-卩比唳-2-基]氧基苯基]乙酸(24)2-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]硫基苯甲酸(25)4-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氧基环己烷-I-甲酸(26)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]哌啶-2-甲酸(27)(2S)-l-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸(28)2-[I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]丙酸(29)4-[[[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]甲基]环己烷-I-甲酸(30)3- [ [5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]丙酸(31)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氮杂环庚烷-4-甲酸(32)1-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸(33)(IS, 5R) -3-[5-(环己基氨基甲酸基)-6-丙硫基-卩比卩定~2~基]-3-氮杂二环 [3. I. O]己烷-6-甲酸(34)4-[ [5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]氨基]环己烷-I-甲酸(35)I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-丙-2-基-哌啶-4-甲酸(36)I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸(37)2-[ 酸 (38)2-[-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙3R)-I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸(39)3-[-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]丙酸(40)2-[-[5-(环己基氨基甲酸基)-6-丙硫基-卩比唳-2-基]氮杂环丁烧-3-基]氧基乙酸(41)1_[-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]环丁烷-I-甲酸(42) I-[-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]环丙烷-I-甲酸(43)2-[ 酸 (44)2-[ 酸 (45)2-[-[5-(环己基氨基甲酸基)-6-丙硫基-卩比唳-2-基]卩比咯烧-3-基]氧基乙I- [5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]丙I- [5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]-2-甲基-丙酸(46)2-[ 酸 (47)I-[I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]氧基]乙_(环己基氨基甲酰基)-6_丙硫基-吡啶-2-基]-3-甲基-哌啶-3-甲酸(48)2-[ 酸 (49)I-[-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]环丁烷-I-甲酸(50)I-[-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]环丙烷-I-甲酸(51)4-[,_(环己基氨基甲酰基)-6_丙硫基-吡啶-2-基]吗啉-2-甲酸(52) 2-[3R)-l-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环己基硫基-吡啶-2-基]吡咯烧-3-基]乙酸(53) 2-[3R)-I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环己基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(54) 2-[3S)-I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(55) 2-[3S)-l-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烧-3-基]Z酸(56)2-[3R) -I- [5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烧-3-基]Z酸(57) 2-[3R)-I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸6(58)I-[I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环戊基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]环丙烷-I-甲酸(59)2- [ (3S)-I-[5- (2-金刚烷基氨基甲酰基)_6_丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(60)2- [ (3S) -I-[5- (2-金刚烧基氨基甲酸基)-6-丙硫基-卩比唳~2~基]卩比咯烧-3-基]氧基乙酸(61)2-[(3R)-1-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烧-3-基]氧基乙酸(62)2- [ (3S) -I-[5- (2-金刚烧基氨基甲酸基)-6-丙硫基-卩比唳~2~基]卩比咯烧-3-基]乙酸(63)(3R)-I-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸(64)2- [ (3R)-I-[5- (2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶_2_基]吡咯烧-3-基]乙酸(65)(2S)-I-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸(66)(IS, 5R) -3-[5- (2-金刚烧基氨基甲酸基)_6_丙硫基-卩比唳~2~基]-3-氮杂二环 [3. 1.0]己烷-6-甲酸(67)(3S)-I-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷_3_甲酸(68)4-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]吗啉-2-甲酸(69)2-[(3S)-I-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)_6_环戊基硫基-吡啶_2_基]吡咯烧-3-基]氧基乙酸(70)2-[(3R)-I-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)_6_环戊基硫基-吡啶-2-基]吡咯烧-3-基]氧基乙酸(71)2-[ (3S) -I-[5- (2-金刚烧基氨基甲酸基)-6-环己基硫基-卩比唳~2~基]卩比咯烧-3-基]氧基乙酸(72)2-[ (3R) -I-[5- (2-金刚烧基氨基甲酸基)-6-环己基硫基-卩比唳~2~基]卩比咯烧-3-基]氧基乙酸(73)2-[ (3R) -I-[5- (2-金刚烧基氨基甲酸基)-6-乙硫基-卩比P定~2~基]卩比咯烧-3-基]乙酸(74)(3R)-I-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶_2_基]吡咯烷_3_甲酸(75)(3S)-I-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-乙硫基-吡啶_2_基]吡咯烷_3_甲酸(76)(IS, 5R) -3-[5- (2-金刚烧基氨基甲酸基)-6-乙硫基-卩比唳~2~基]-3-氮杂二环 [3. 1.0]己烷-6-甲酸(77)2- [ (3R)-I-[5- (2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-甲硫基-吡啶_2_基]吡咯烧-3-基]乙酸(78)(3R)-I-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6-甲硫基-吡啶_2_基]吡咯烷-3-甲酸(79)(IS, 5R) -3-[5- (2-金刚烧基氨基甲酸基)-6-甲硫基-卩比唳~2~基]-3-氮杂二环 [3. 1.0]己烷-6-甲酸(80)2- [ (3S)-I-[5- [ ((2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]_6_丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸(81)4- [ [ [5- [ ((2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]_6_丙硫基-吡啶-2-基] 氨基]甲基]环己烷-I-甲酸(82)4- [ [5- [ ((2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]_6_丙硫基-吡啶-2-基] 氨基]环己烷-I-甲酸(83)4- [ [5- [ ((2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]_6_丙硫基-吡啶-2-基] 氨基]环己烷-I-甲酸(84)2-[(3S)-l-[5-[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]_6_丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(85)1-[5-[[ (2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]_6_丙硫基-吡啶-2-基] 哌唳-4-甲酸(86)2- [ (3R)-I-[5- [ [ (2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]_6_丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(87)2-[I-[5-[ [ (2r，5s) -5-羟基_2_金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-4-哌啶基]乙酸(88)(IR，5S) -3- [5- [ [ (2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]_6_丙硫基-吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3. I. O]己烷-6-甲酸(89)I-[5-[[(2r, 5s)-5-羟基_2_金刚烷基]氨基甲酰基]_6_丙硫基-吡啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸(90)1-[5-[[ (2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]_6_丙硫基-吡啶-2-基] 吡咯烷-3-甲酸(91)2- [ (3R)-I-[5- [ [ (2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]_6_丙硫基-吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸(92)3-[I-[5-[ [ (2r，5s) -5-羟基_2_金刚烷基]氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]丙酸(93)2-[I-[5-[ ((2r，5s) -5-羟基_2_金刚烷基)氨基甲酰基]_6_丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸(94)2-[ (3S) -I-[6-环戊基硫基-5-[ ((2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基] 吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸(95)2- [ (3S)-I-[6-环戊基硫基-5- [ [ (2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基] 吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(96)2- [ (3R)-I-[6-环戊基硫基-5- [ ((2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基] 吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸(97)^ -卜^-环戊基硫基^丨^^^^^-羟基^-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸(98)(25)-1-[6-环戊基硫基-5-[((21*，58)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸(99)(IR，5S) -3-[6-环戊基硫基_5_[ ((2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基] 批唳~2~基]-3-氮杂二环[3. I. O]己烧-6-甲酸(100)I-[6-环戊基硫基-5- [ ((2r，5s) -5-羟基_2_金刚烷基)氨基甲酰基]吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(101)2- [ (3R)-I-[6-环己基硫基-5- [ ((2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基] 吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸(102)(2S) ~1~[6~环己基硫基~5~[ ((2r, 5s) ~5~轻基~2~金刚烧基)氣基甲酸基]批啶-2-基]吡咯烷-2-甲酸(103)(3R)-I-[6_环己基硫基_5_ [((2r, 5s) _5_轻基_2_金刚烧基)氛基甲酸基]批啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸(104)2- [ (3S)-I-[6-环己基硫基-5- [ [ (2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基] 吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(105)2- [ (3S)-I-[5- [ [ (2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]_6_ (3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(106)(3R)-I-[5- [ ((2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]_6_ (3-甲基丁硫基) 吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸(107)(IR，5S)-3-[5-[((2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]-6-(3-甲基丁硫基)吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3. I. O]己烷-6-甲酸(108)2-[(3S)-l-[6-苄硫基-5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(109)2-[ (3S)-I-[5-[ [ (2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]_6_苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(110)2- [ (3S)-I-[5- [ [ (2r，5s) -5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]_6_丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(111)2-[l-[5-[((2r，5s)-5-羟基_2_金刚烷基)氨基甲酰基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸(112)(IR，5S，6r)-3-(6-(环戊基硫基)-5-(3-(吡啶_3_基)吡咯烷_1_羰基)吡啶-2-基)-3-氮杂二环[3. I. O]己烷-6-甲酸(113)(IS, 5R) -3- [6-环己基硫基-5-(3-卩比淀-3-基卩比略烧-I-擬基)批啶-2-基]-3-氮杂二环[3. I. O]己烷-6-甲酸(114)2-[ (3S) -I-[6_丙硫基-5- (3-卩比唳-3-基卩比略烧-I-擬基)卩比唳~2~基]-3-喊啶基]乙酸(115)2-[ (3S) -I-[6_丙硫基-5- (3-批唳~2~基批略烧-I-擬基)批唳~2~基]-3-喊啶基]乙酸(116)2- [ (3S)-I-[5-(哌啶-I-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(117)2-[ (3S) -I-[6_丙硫基-5- (3-卩比嚷-2-基卩比略烧-I-擬基)卩比唳~2~基]-3-喊啶基]乙酸(118)2- [ (3S)-I-[5- (4，4- 二氟哌啶_1_羰基)_6_丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(119)2-[(3S)-I-[6-丙硫基-5-[3-(三氟甲基)哌啶_1_羰基]吡啶_2_基]-3-哌啶基]乙酸(120)2-[(3S)-I-[6-丙硫基-5-[4-(三氟甲基)哌啶_1_羰基]吡啶_2_基]-3-哌啶基啶基啶基啶-2 啶基啶-2 啶基啶-2 基啶-2 乙酸乙酸啶-2 啶-2啶-2乙酸121)2-[(3S)-乙酸122)2-[(3S)-乙酸123)2-[(3S)--基]-3-哌啶基124)2-[(3S)-乙酸125)2-[(3S)--基]-3-哌啶基126)2-[(3S)-乙酸127)2-[(3S)--基]-3-哌啶基128)2-[(3S)-批唆-2-基]-3129)2-[(3S)--基]-3-哌啶基130)2-[(3R)-基]乙酸基]乙酸啶-2酸131)2-[(3S).5-(4-氨基甲酰基哌啶-I-羰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌5-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌5-(环己基-(环丙基甲基)氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡乙酸5-(环己基-乙基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌5-(环己基-丙-2-基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡乙酸5-[ (4-羟基环己基)氨基甲酰基]-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌6-丙硫基-5-[3- [2- (二氟甲基)苯基]卩比咯烧-I-擬基]批乙酸5-[((2r,5s)-5-甲基磺酰基_2_金刚烷基)氨基甲酰基]_6_丙硫 -哌啶基]乙酸6-环戍基硫基-5-(3-批唳_3_基批略烧-I-擬基)批乙酸5-(环己基氨基甲酰基)-6-苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基] 5-(环己基氨基甲酰基)-6-苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]132)2-[(3S)--基]-3-哌啶基133)2-[(3S)--基]-3-哌啶基134)2-[(3S)·135)2-[(3S)· -基]-3-哌啶基136)2-[(3S)·137)2-[(3S).138)2-[(3S)· -基]-3-哌啶基139)2-[(3S)-140) 2-[(3S)-5-(环己基氨基甲酸基)-6- (2-卩比卩定-3-基乙硫基)批乙酸5-(环己基氨基甲酰基)-6-(2-吡嗪-2-基乙硫基)吡乙酸5-(环己基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 5-(环己基氨基甲酰基)-6-[2-(4_氟苯基)乙氧基]吡乙酸5-(环己基氨基甲酰基)-6- (3-甲基丁氧基)吡啶-2-基]-3-哌啶5-(环己基氨基甲酰基)-6- (3-苯基丙氧基)吡啶-2-基]-3-哌啶5-(环己基氨基甲酰基)-6-(2-吡啶-3-基乙氧基)吡乙酸5-(环己基氨基甲酰基)-6-甲氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(141) 2- [ (3S)-I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-(1-哌啶基)吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(142)2-[(3S)-1-啶-2-基(143)2-[(3S)-1-啶-2-基(144)2-[(3S)-1-啶-2-基(145)2-[(3S)-1-啶-2-基(146)2-[(3S)-1-啶-2-基啶-2-基啶-2-基啶-2-基啶-2-基啶-2-基-3-哌啶基-3-哌啶基-3-哌啶基-3-哌啶基-3-哌啶基(147)2-[(3S)-1--3-哌啶基(148)2-[(3S)-1--3-哌啶基(149)2-[(3S)-1--3-哌啶基(150)2-[(3S)-1--3-哌啶基-3-哌啶基(152)2-[(3S)-1-酸(153)2-[(3S)-1-基]乙酸(154)2-[(3S)-1-啶-2-基]-3-哌啶基(155)2-[(3S)-1-啶基]乙酸(156)2-[(3S)-1-基]乙酸(157)2-[(3S)-1-乙酸(158)2-[(3S)-1-啶基]乙酸(159)2-[(3S)-1-啶-2-基]-3-哌啶基6-[2-(4-氯苯基)乙氨基]-5-(环己基氨基甲酰基)吡乙酸5-(环己基氨基甲酰基)-6-[3-(4_氟苯基)吡咯烷-I-基]吡乙酸5-(环己基氨基甲酰基)-6-(3，4_ 二氢-IH-异喹啉-2-基)吡乙酸5-(环己基氨基甲酰基)-6-(3，4_ 二氢-IH-异喹啉-2-基)吡乙酸5-(环己基氨基甲酰基)-6-(4-苯基哌嗪-I-基)吡乙酸5-(环己基氨基甲酰基)-6-[4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-I-基]吡乙酸6-(4-乙酰基哌嗪-I-基)-5-(环己基氨基甲酰基)吡乙酸5-(环己基氨基甲酰基)-6-(4-乙基磺酰基哌嗪-I-基)吡乙酸6-[4-(苯磺酰基)哌嗪-I-基]-5-(环己基氨基甲酰基)吡乙酸5-(环己基氨基甲酰基)-6-(4-苯基甲氧羰基哌嗪-I-基)吡乙酸5-(环己基氨基甲酰基)-6-丙氨基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙5-(环己基氨基甲酰基)-6-(苯乙基氨基)吡啶-2-基]-3-哌啶5-(环己基氨基甲酰基)-6-(甲基-苯乙基-氨基)吡乙酸5-(环己基氨基甲酰基)-6-(甲基-丙基-氨基)吡啶-2-基]-3-哌5-(环己基氨基甲酰基)-6-吡咯烷-I-基-吡啶-2-基]-3-哌啶5-(环己基氨基甲酰基)-6-吗啉-4-基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙氨基-吡啶-2-基]-3-哌5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-(甲基-丙基-氨基)吡乙酸(160)2-[(3S)-I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(161)2-[(3S)-I-[5-(I-金刚烷基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(162)2-[(3S)-I-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)_6_甲基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(163)2-[(3S)-I-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)_6_ 丁基-吡啶-2-基]_3_哌啶基]乙酸(164)3-[5-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-6- 丁基-吡啶-2-基]_3_氮杂二环[3. I. O] 己烷-6-甲酸(165)2-[(3S)-I-[6-丁基-5-(环己基氨基甲酰基)吡啶_2_基]-3-哌啶基]乙酸(166)2- [ (3S)-I-[5-(环己基氨基甲酰基)-6-环丙基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(167)2- [ (3S)-I-[5- (2-金刚烷基氨基甲酰基)_6_环丙基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(168)2-[(3S)-l-[6-环丙基-5-[[(2r，5s)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(169)2-[ (3R)-I-[5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(170)2-[(3S)-I-[5-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-6-丙硫基-吡啶-2-基]_3_哌啶基]乙酸(171)[(3S)-l-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金刚烷_2_基)(甲基)氨基甲酰基]_6_(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸(172)[ (3S)-I-{5- [((2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基)(甲基)氨基甲酰基]-6-(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸(173){(3S)-I-[5-(金刚烷-I-基氨基甲酰基)-6-(丙硫基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸(174){(3S)-I-[6-(丙硫基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸(175)[(3S)-l-{5-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基]_6_(丙硫基)吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸(176)2-[ (3S) -I-[6-环己基硫基-5-[ [ (2r, 5s) -5- ( 二氟甲氧基)~2~金刚烧基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸(177)2-[ (3S) -I-[6-环己基硫基-5-[ [ (2r, 5s) -5- ( 二氟甲氧基)~2~金刚烧基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(178)2- [ (3S) -I-[6-环戍基硫基-5- [ [ (2r, 5s) -5- ( 二氟甲氧基)~2~金刚烧基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]乙酸(179)2- [ (3S) -I-[6-环戍基硫基-5- [ [ (2r, 5s) -5- ( 二氟甲氧基)~2~金刚烧基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(180)2- [ (3S)-I-[5- [ [ (2r，5s) -5- (二氟甲氧基)_2_金刚烷基]氨基甲酰基]_6_丙石丨1；基_卩比唳~2~基]-3-喊唳基]乙酸(181)2- [ (3S)-I-[5- [ [ (2r，5s) -5- (二氟甲氧基)_2_金刚烷基]氨基甲酰基]_6_丙硫基_卩比唳~2~基]卩比略烧-3-基]乙酸(182)2- [ (3S)-I-[5- [ [ (2r，5s) -5- (二氟甲氧基)_2_金刚烷基]氨基甲酰基]_6_丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸(183)(3R) -I-[6-环戍基硫基-5-[ [ (2r, 5s) _5_( 二氟甲氧基)~2~金刚烧基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸(184)(IR，5S)-3-[6-环戍基硫基-5-[[ (2r, 5s)-5-(二氟甲氧基)-2-金刚烧基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]-3-氮杂二环[3. 1.0]己烷-6-甲酸(185)2- [ (3R)-I-[5- [ [ (2r，5s) -5- (二氟甲氧基)_2_金刚烷基]氨基甲酰基]_6_丙硫基_卩比唳~2~基]卩比略烧-3-基]乙酸(186)I-[5- [ [ (2r，5s) -5- ( 二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]_6_丙硫基-批啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸(187)⑶-2-(1-(5-(环己基氨基甲酰基)-3-氟-6-(丙硫基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酸，或(188)(R) -2-(1- (5-(环己基氨基甲酸基)-3-氟-6-(丙硫基)卩比卩定~2~基)哌唳-3-基)乙酸。
11.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求I的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
12.权利要求I的化合物，所述化合物用于温血动物例如人的预防性或治疗性治疗的方法。
13.用作药物的权利要求I的化合物。
14.权利要求13的化合物，其中所述药物是用于治疗以下疾病的药物代谢综合征、II 型糖尿病、肥胖症或动脉粥样硬化。
15.权利要求I的化合物在制备用于在温血动物例如人体内产生11β HSDl抑制作用的药物中的用途。
16.一种用于制备权利要求I的化合物的方法，其中Z为-X-Y-C00H，除非另有说明，否则其它可变基团如权利要求I中式(I)的定义，该方法包括方法a)至方法e)的任一种a)使下式(2)化合物与下式(3)化合物反应b)使下式(4)化合物与下式(5)化合物反应
全文摘要
本发明描述了式(I)化合物，其中可变基团如说明书中定义；本发明还描述了所述化合物在抑制11βHSD1中的用途、用于制备所述化合物的方法和包含所述化合物的药物组合物。
文档编号A61P9/10GK102603711SQ20121001193
公开日2012年7月25日 申请日期2007年10月31日 优先权日2006年11月3日
发明者J·S·斯科特, M·帕克, P·R·O·怀塔摩尔, W·麦克考尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司