本发明涉及一种皮质激素制剂，特别是含有甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂。
背景技术：
：：甲泼尼龙，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病，如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。由于其为难溶的有机化合物，因此为了便于制备成注射剂，可以制备成为易溶于水的盐，如琥珀酸钠。现有的甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂为冻干粉针剂，分为多种剂量规格。中国专利CN200610076703.8公开了甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物及其制备方法，我们在按照CN20061076703.8公开的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物配方进行的冻干制剂的制备时，发现每个批次产品冻干时间均很长，生产效率很低。此外，我们还发现，现有技术中生产的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，在复溶后，经过检测发现注射液中不溶性微粒显著增多，合格率偏低，而不溶性微粒在注射剂质量指标中极为重要却又容易被忽视，过多的不溶性微粒容易造成很多潜在的危害，如引起血栓、肉芽肿以及类似于热原反应，由于绝大多数不溶性微粒均不能被人体代谢，一旦输入体内，造成的风险将会伴随终身，因此降低注射剂的不溶性微粒，已经成为注射剂制剂中的重要问题。技术实现要素：为了克服现有技术中的问题，我们提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法，我们意外的发现，在冻干时采用含有一定乙醇的注射用水作为溶剂配制药液，不但能够提高冻干时的生产效率，降低生产时间，采用较低的真空度，从而降低能源和设备消耗，而且值得的粉针剂稳定性提高，制剂中的不溶性微粒也能够显著降低。一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，每瓶冻干粉针剂由甲泼尼龙琥珀酸12-2550mg，钠离子与琥珀酸甲泼尼龙摩尔比1∶1的碱性辅料，赋形剂0-200mg，pH调节剂，所述粉针剂为将配方中成分溶解于溶剂后再经冻干制备而成，其特征是所述的溶剂为含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶剂后制成的药液含有体积百分比5-10％的乙醇。所述冻干粉针剂，所述的碱性辅料选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种，优选碳酸氢钠。所述的冻干粉针剂，其特征是所述赋形剂选自乳糖、甘露醇，山梨醇中的一种或几种，优选乳糖。所述的冻干粉针剂，其特征是所述pH调节剂优选为磷酸盐缓冲剂，特别优选为磷酸氢二钠与磷酸二氢钠组成的磷酸盐缓冲剂。所述的冻干粉针剂，其特征是每瓶优选配方如下表(规格以甲泼尼龙计)：所述的冻干粉针剂，其特征是所述不同规格的冻干粉针剂在配制时加入溶剂配制成的药液体积如下表本发明所述的是指NaH2PO4·H2O。所述的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，制备工艺如下：称取处方量碳酸氢钠，加入适量注射用水使溶解，备用。称取处方量磷酸二氢钠，加入适量使溶解，备用。称取处方量磷酸氢二钠，加入适量注射用水使溶解，备用。称取处方量琥珀酸甲泼尼龙，加入余量注射用水和乙醇使分散成混悬液，不断搅拌下缓缓加入NaHCO3溶液，水浴加热至70-80℃并搅拌下，加入磷酸二氢钠溶液，再加入磷酸氢二钠溶液，水浴保温至溶液澄明。将药液用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜精滤。检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，冷冻干燥，压塞，压铝盖。所述的制备工艺，如需要加入赋形剂，则将赋形剂用适量注射用水溶解后，在磷酸盐缓冲剂加入后，再加入到药液中。所述的冻干粉针剂，其特征是冷冻干燥工艺如下：1)预冻，使产品温度降到-40℃后，在此温度下保温1-3小时，使药液冻结完全。2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40Pa以下，逐渐升温至产品温度在-10℃～-8℃，保温2-6h，再升温至-5℃，保温4-12小时3)二次干燥，控制真空度在40Pa以下，控制产品温度在30-35℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2-4h。4)压塞，解除真空轧盖得到成品。由于乙醇等有机溶剂会降低水的冰点，而冰点降低会引起冻干粉针剂在升华干燥阶段提前解冻从而出现喷瓶等问题，所以现有技术在制备冻干粉针剂时，一般不会加入乙醇等有机溶剂，但我们意外的发现及本发明提供的冻干粉针剂，由于在溶解活性成分时，巧妙的采用了含有乙醇的注射用水，在升华干燥段不但没有发生提前解冻造成的喷瓶问题，反而由于少量乙醇的存在，更有利在升华干燥阶段在冻结的药液中形成多孔结构，提高了比表面积，从而意外的提高了蒸发干燥的速度，此外我们还发现，加入乙醇后得到的冻干粉针剂，其含量稳定性要显著高于在冻干时不加入乙醇的粉针剂，而其不溶性微粒含量及经存储后的不溶性微粒含量也明显低于在冻干时不加入乙醇的粉针剂，我们分析是因为加入了乙醇后，在冻干过程中对地塞米松磷酸钠产生了新的重结晶过程，改变了得到的冻干粉针剂的物理性质，使本发明提供的冻干粉针剂，不但提高了存储稳定性，还能显著的提高所得制剂的使用安全性，降低潜在不良反应的风险。具体实施方式：具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。以下实施例中所用甲泼尼龙琥珀酸钠均为天津天药药业股份有限公司生产，每个实施例及对比例投料量均按配制1000瓶计算。不同实施例配方见下表，*药液(ml)表示每瓶粉针剂加入溶剂后配制成的药液的毫升数，**乙醇含量表示药液中乙醇的体积百分比含量实施例1配制工艺1、称取处方量NaHCO3，加入适量注射用水使溶解，备用。2、称取处方量NaH2PO4·H2O，加入适量注射用水使溶解，备用。3、称取处方量Na2HPO4，加入适量注射用水使溶解，备用。4、称取处方量乳糖，加入适量注射用水使溶解，备用。5、称取处方量主药，加入处方量80％注射用水和处方量乙醇，搅拌成混悬液状，不断搅拌下缓缓加入NaHCO3溶液，水浴加热至40-50℃并搅拌下，加入NaH2PO4·H2O溶液、Na2HPO4溶液和乳糖溶液，补足注射用水处方量，水浴保温至溶液澄明，全量循环过滤。将药液用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜精滤。检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，进行冻干。冻干工艺1)预冻，控制产品温度-40℃以下后，保温2h。2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温2h，再升温至-5℃，保温6h。4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2h。5)解除真空，轧盖得到成品。实施例2配制工艺同实施例1冻干工艺1)预冻，控制产品温度-40℃以下后，保温1h。2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温2h，再升温至-5℃，保温6h。4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2h。5)解除真空，轧盖得到成品。实施例31、称取处方量NaHCO3，加入适量注射用水使溶解，备用。2、称取处方量NaH2PO4·H2O，加入适量注射用水使溶解，备用。3、称取处方量Na2HPO4，加入适量注射用水使溶解，备用。4、称取处方量主药，加入处方量80％注射用水和处方量乙醇，搅拌成混悬液状，不断搅拌下缓缓加入NaHCO3溶液，水浴加热至40-50℃并搅拌下，加入NaH2PO4·H2O溶液、Na2HPO4溶液，补足注射用水处方量，水浴保温至溶液澄明，全量循环过滤。将药液用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜精滤。检查可见异物合格后，分装于西林瓶中，半压塞，进行冻干。冻干工艺1)预冻，控制产品温度-40℃以下后，保温2h。2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温2h，再升温至-5℃，保温6h。4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温3h。5)解除真空，轧盖得到成品。实施例4配制工艺同实施例3冻干工艺1)预冻，控制产品温度-40℃以下后，保温2h。2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温2h，再升温至-5℃，保温4h。4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2h。5)解除真空，轧盖得到成品。实施例5配制工艺同实施例3冻干工艺1)预冻，控制产品温度-40℃以下后，保温2h。2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温3h，再升温至-5℃，保温6h。4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2h。5)解除真空，轧盖得到成品。实施例6配制工艺同实施例3冻干工艺1)预冻，控制产品温度-40℃以下后，保温2h。2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温5h，再升温至-5℃，保温10h。4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2h。5)解除真空，轧盖得到成品。实施例7配制工艺同实施例3冻干工艺1)预冻，控制产品温度-40℃以下后，保温2h。2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温6h，再升温至-5℃，保温12h。4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温2h。5)解除真空，轧盖得到成品。实施例8配制工艺同实施例3冻干工艺1)预冻，控制产品温度-40℃以下后，保温2h。2)升华干燥，开启真空泵，控制真空度在40pa以下，逐渐升温至控制产品温度在-10℃～-8℃，保温6h，再升温至-5℃，保温12h。4)二次干燥，控制真空度在30pa以下，升温，使产品温度上升至33-36℃，然后使冷冻干燥箱达到极限真空，保温4h。5)解除真空，轧盖得到成品。对比例1-8配方分别与实施例1-8相同，区别在于不加入乙醇，在分别按照实施例1-8中的冻干工艺进行操作时，所有产品在均不能得到外观状态良好，含水量合格的冻干产品，为此经过试验我们将所有升华干燥步骤升温至-5℃后的保温时间按下表所示时间延长，才能得到外观和含水量合格的对比例1-7产品。实施例号12345678延长时间/h4446661012实验实施例1由于目前甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的药品质量标准中只规定了游离甲泼尼龙的含量，中国专利申请公开了甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的有关物质检测方法按照中国药典2005版中稳定性实验的要求，分别取实施例1-8和对比实施例1-8制得甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂各20支，按照中国药典第二部2010版附录XIXC中的关于加速试验规定，于40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下进行检测。分别于0，1，2，3、6个月取样测定，检测游离甲泼尼龙和有关物质含量(以标识含量为100％)。有关物质检测按照中国专利申请201110244019.7中公开的方法。有关物质结果见下表。游离甲泼尼龙的检测结果见下表从上述稳定性实施例可以看出采用本发明技术方案制得的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，在含量稳定性上明显好于在制备时不加入乙醇，采用常规方法冻干得到的粉针剂。说明乙醇的加入使得甲泼尼龙琥珀酸钠的溶剂发生了变化，从而冻干后得到的产品的的物理性质，意外的提高了其含量稳定性。实验实施例2，不溶性微粒检测按照中国药典2005版的规定，对于注射用粉针剂的不溶性微粒标准为每个供试品容器≥10μm的微粒不得超过3000粒(显微计数法)，取实施例1-8及对比例1-8制得的冻干粉针剂样品。检查≥10μm和≥25μm的不溶性微粒数，检测方法采用中国药典第二部2005版附录61-63中不溶物性微粒检测法中的显微计数法，所有样品均无≥25μm微粒，计算每瓶≥10μm微粒和≥25μm微粒数见下表实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8≥10μm微粒310420530650800105012801530≥25μm微粒3040506070100120150对比例1对比例2对比例3对比例4对比例5对比例6对比例7对比例8≥10μm微粒16702090241030503530401043504860≥25μm微粒180230240320370420450500由于甲泼尼龙琥珀酸钠是一种强碱弱酸盐，在配制成溶液的过程中不可避免的会发生一定程度的水解，因此现有技术在其质量标准中规定了游离甲泼尼龙的含量限度，水解后产生的游离甲泼尼龙本身不溶于水，会生成不溶性微粒。实验表明，本发明实施例制备的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂，由于采用了新的制备工艺，加入的乙醇在提高了含量稳定性降低了有关物质的产生的同时，降低了产品的不溶性微粒，从而使得到的冻干粉针剂不溶性微粒明显小于采用现有冻干工艺制备的产品，避免了不溶性微粒造成的不良反应的潜在危险。当前第1页1 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