专利名称：顺-ftc的多晶型物及其它晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及(-)_和(±)_顺-FTC(4-氨基-5-氟-1-(2-(羟甲基)-1，3_氧硫杂环戊烷-5-基)-2 (IH)-嘧啶酮)的多晶型物及其它晶型，其药物组合物及这些组合物的应·用。
背景技术：
各种合成核苷(例如AZT、D4T、DDI和DDC)在体内或体外抑制HIV复制的成功导致研究人员在20世纪80年代后期设计和试验用杂原子取代核苷的3'-位碳原子得到的核苷。Norbeck等公开了(±) _1_[顺_ (2，4)-2-(羟甲基)-4-二氧杂环戊烷基]胸腺嘧啶(称作(±)_ 二氧杂环戊烷-T)具有适度的抗HIV活性(EC5tl为20μπι，ΑΤΗ8细胞)，而且在200 μ m的浓度对于未感染的对照细胞无毒性。Tetrahedron Letters 30 (46), 6246 (1989)。授予BioChem Pharma, Inc.，的欧洲专利申请337713和美国专利5，041, 449公开了具有抗病毒活性的外消旋的2-取代-4-取代-1，3- 二氧杂环戊烷。PCT申请PCT US91/09124和PCT US 93/08044公开了用于治疗HIV感染的分离的β _D_1，3-二氧杂环戊烷基核苷。W94/09793公开了使用分离的β -D-I，3- 二氧杂环戊烷基核苷治疗HBV感染。美国专利5，047，407和欧洲专利申请0382526 (也是授予BioChem Pharma, Inc.)披露一些外消旋的2-取代-5-取代-I，3-氧硫杂环戊烷核苷具有抗病毒活性，而且特别提到2-羟甲基-5-(胞嘧啶-I-基)-I，3-氧硫杂环戊烷(下面称作BCH-189)的外消旋混合物有与AZT近似相同的抗HI V活性，但毒性较小。称作3TC的BCH-189的(-)对映异构体(美国专利5，539，116，Liotta等)现已在美国市场销售，用于治疗人类中的HIV。还参见EP 513200B1。还已披露，(-)_(顺)_FTC(4-氨基-5-氟-1-(2-(羟甲基)-1，3_氧硫杂环戊烷-5-基)-2 (IH)-嘧啶酮(2R-顺)或0-1^-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戍烧)具有强有力的HIV活性。参见Schinazi, et al. , “Selective Inhibitionof Human Immunodeficiency Viruses by Racemates and Enantiomers of cis_5_Fluoro-1- [2- (Hydroxymethyl) - I，3-0xathiolane-5-Fluoro_l - [2_ (Hydroxymethyl) - I，3-Qxathiolane~5~yI Cytosine^ Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992 年 11 月号，2423-2431 页。还可参见美国专利 5，814，639、5，914，331、5，210，085、5，204，446，WO91/11186和WO 92/14743。(_)-顺-FTC的化学结构示出如下:
权利要求
1.(-)-顺-FTC的一种多晶型化合物，其中该化合物在粉末X射线衍射图中显示以下角度位置(2 Θ )的特征峰a)14. 7° ±0.1° , 16. 7° ±0.1° , 19. 6° ±0.1° ,21. 1° ±0.1° ,21. 8° ±0.1°，24. 6° ±0.1°，和 25.6° ±0.1。(II 型(_) _ 顺-FTC);或 b)14.5° ±0.1° ,16. 7° ±0.1° ,19.6° ±0.1° ,20.4° ±0.1° ,21.4° ±0.1°，21. 7° ±0. 1° ,25. 2° ±0.1。，和 26.2° ±0.1。(III 型(-)-顺-FTC)。
2.权利要求I的化合物，该化合物是II型(-)_顺-FTC。
3.权利要求I的化合物，该化合物是III型(-)_顺-FTC。
4.权利要求I的化合物，该化合物是基本上纯的II型(-)_顺-FTC。
5.权利要求4的化合物，该化合物的纯度至少为97%。
6.权利要求I的化合物，该化合物是基本上纯的III型(-)_顺-FTC。
7.权利要求6的化合物，该化合物的纯度至少为97%。
8.一种含有(-)_顺-FTC的多晶型化合物和可药用载体的药物组合物，其中该化合物在粉末X射线衍射图中显示以下角度位置(2 Θ )的特征峰a)14. 7° ±0.1° , 16. 7° ±0.1° , 19. 6° ±0.1° ,21. 1° ±0.1° ,21. 8° ±0.1°，24. 6° ±0.1°，和 25.6° ±0.1。(II 型(_) _ 顺-FTC);或 b)14.5° ±0.1° ,16. 7° ±0.1° ,19.6° ±0.1° ,20.4° ±0.1° ,21.4° ±0.1°，21.7° ±0. 1° ,25. 2° ±0.1。，和 26.2° ±0.1。(III 型(-)-顺-FTC)。
9.用包括以下步骤的方法制备的一种(-)_顺-FTC的多晶型物 a)将I型(-)_顺-FTC熔化，和 b)将熔化的(-)_顺-FTC重结晶， 其中该I型(-)_顺-FTC在粉末X射衍射图中显示以下角度位置(2Θ)的特征峰14.1° ±0.1° ,19.9° ±0.1° ,20.2° ±0.1° ,20.6° ±0.1° ,21.0° ±0.1°，22.4° ±0.1° ,28. 5° ±0.1° ,29. 5° ±0.1°，和 32. 6° ±0.1°。
10.权利要求9的(-)-顺-FTC的多晶型物，其中该方法还包括将重结晶的FTC冷却至低于约96 °C。
11.利用包括将II型(-)_顺-FTC多晶型物冷却至低于约96°C的方法制备的(-)-顺-FTC多晶型物，其中该II型多晶型物在粉末X射线图中显示以下角度位置(2 Θ )的特征峰14.7° ±0.1°，16.7° ±0.1°，19. 6 ° ±0.1° ,21. I ° ±0. I °，21. 8° ±0.1° ,24. 6° ±0.1°，和 25. 6° ±0.1°。
12.利用包括将III型㈠-顺-FTC多晶型物加热至高于约112V的方法制备的(-)_顺-FTC多晶型物，其中该III型多晶型物在粉末X射线图中显示以下角度位置(2 Θ )的特征峰14· 5° ±0·1°，16·7° ±0·1°，19·6° ±0·1°，20·4° ±0.1°，21. 4° ±0.1° ,21. 7° ±0.1° ,25. 2° ±0.1°，和 26. 2° ±0.1°。
13.一种制备(-)_顺-FTC多晶型物的方法，包括: a)将I型(-)_顺-FTC熔化；和 b)将熔化的(-)_顺-FTC重结晶， 其中该I型(-)_顺-FTC在粉末X射线图中显示以下角度位置(2Θ)的特征峰·14.1° ±0.1° ,19.9° ±0.1° ,20.2° ±0.1° ,20.6° ±0.1° ,21.0° ±0.1°，.22.4° ±0.1° ,28. 5° ±0.1° ,29. 5° ±0.1°，和 32. 6° ±0.1°。
14.权利要求13的方法，其中该方法还包括将重结晶的FTC冷却至低于约96°C。
15.一种制备(_)-顺-FTC多晶型物的方法，包括将II型(_)-顺-FTC多晶型物冷却至低于约96°C，其中该II型多晶型物在粉末X射线图中显示以下角度位置(2 Θ )的特征峰14.7。 ±0.1°，16.7° ±0.1°，19.6° ±0.1°，21.1。 ±0.1°，21.8° ±0.1°，24.6。±0. I。，和 25. 6。±0. I。。
16.一种制备(-)_顺-FTC多晶型物的方法，包括将III型(-)-顺-FTC多晶型物加热至高于约112°C，其中该III型多晶型物在粉末X射线图中显示以下角度位置(2Θ)的特征峰14.5。±0.1。，16.7。±0.1。，19.6。±0.1。,20.4° ±0.1。,21.4° ±0.1。，21. 7° ±0.1° ,25. 2° ±0.1° 和 26. 2° ±0.1°。
17.用包括以下步骤的方法制备的(±)_顺-FTC的一种晶型 a)将第一种晶型的(±)_顺-FTC溶于水中，和 b)将溶解的(±)_顺-FTC重结晶。
18.权利要求17的(±)_顺-FTC的晶型，其中该方法还包括将重结晶的(±)_顺-FTC脱水。
19.权利要求17的(±)_顺-FTC的晶型，其中第一种晶型的(±)_顺-FTC以顺-FTC的组合物形式存在，组合物中含有最高达98%的(+)或(-)型对映异构体。
20.(±)-顺-FTC倍半水合物。
21.基本上纯形式的(±)_顺-FTC倍半水合物。
22.纯度至少为97%的(±)_顺-FTC倍半水合物。
23.含有(±)_顺-FTC倍半水合物和可药用载体的药物组合物。
24.脱水的(±)-顺-FTC倍半水合物。
25.基本上纯形式的脱水的(±)_顺-FTC倍半水合物。
26.纯度至少为97%的脱水的(±)-顺-FTC倍半水合物。
27.含有脱水的(±)_顺-FTC倍半水合物和可药用载体的药物组合物。
28.(±)_顺-FTC的一种晶型，该晶型在粉末X射线衍射图中显示以下角度位置(2 Θ )的特征峰11.5° ±0.1°，13.4° ±0.1°，19. I ° ±0.1°，20. 3 ° ±0. I °，20.8° ±0.1° ,21. 5° ±0.1° ,21. 9° ±0.1°，和 30. 9° ±0.1°。
29.(±)_顺-FTC的一种晶型，该晶型在粉末X射线衍射图中显示以下角度位置(2 Θ )的特征峰12.3° ±0.1°，14.0° ±0.1°，20. 7 ° ±0.1°，22. 6 ° ±0. I °，23.3° ±0. 1°，和 25. 5° ±0. 1°。
30.一种制备(±)_顺-FTC的一种晶型的方法,包括 a)将第一种晶型的(±)_顺-FTC溶于水中，和 b)将溶解的(±)_顺-FTC重结晶。
31.权利要求30的方法，该方法还包括将重结晶的(±)_顺-FTC脱水。
32.权利要求30的方法，其中(±)_顺-FTC的第一种晶型以顺-FTC的组合物形式，组合物中含最高达98%的(+)或(-)对映异构体。
33.无定形的(-)_顺-FTC。
34.基本上纯形式的无定形(-)-顺-FTC。
35.纯度至少为97%的无定形(-)-顺-FTC。
36.含有无定形(-)_顺-FTC和可药用载体的药物组合物。
37.一种制备无定形(-)_顺-FTC的方法，包括 a)将(-)_顺-FTC熔化，和 b)将熔体骤冷以避免重结晶。
38.权利要求37的方法，其中还包括将无定形的(_)-顺-FTC冷却至低于约96°C。
39.一种治疗HIV的方法，包括对感染HIV的患者施用治疗有效量的权利要求I化合物。
40.一种治疗HBV的方法，包括对感染HBV的患者施用治疗有效量的权利要求I化合物。
41.一种治疗HIV的方法，包括对感染HIV的患者施用治疗有效量的(±)-顺-FTC倍半水合物，脱水的(±)_顺-FTC倍半水合物，或无定形的(-)-顺-FTC。
42.一种治疗HBV的方法，包括对感染HBV的患者施用治疗有效量的(±) _顺-FTC倍半水合物，脱水的(±)_顺-FTC倍半水合物，或无定形的(-)-顺-FTC。
43.权利要求I的化合物在制备用于治疗HIV的药物中的应用。
44.权利要求I的化合物在制备用于治疗HBV的药物中的应用。
45.(±)-顺-FTC倍半水合物、脱水的(±)-顺-FTC或无定形的(_)-顺-FTC在制备用于治疗HIV的药物中的应用。
46.( + )-顺-FTC倍半水合物、脱水的(±)-顺-FTC倍半水合物或无定形的(-)-顺-FTC在制备用于治疗HBV的药物中的应用。
47.一种药物组合物，其中含有用于治疗HIV的权利要求I化合物。
48.一种药物组合物，其中含有用于治疗HBV的权利要求I化合物。
49.一种药物组合物，其中含有用于治疗HIV的(±)_顺-FTC倍半水合物，脱水的(±)-顺-FTC倍半水合物或无定形的(_)-顺-FTC。
50.—种药物组合物，其中含有用于治疗HBV的(±)_顺-FTC倍半水合物，脱水的(±)-顺-FTC倍半水合物或无定形的(_)-顺-FTC。
51.一种用于治疗HIV的含权利要求I化合物的药物组合物。
52.一种用于治疗HBV的含权利要求I化合物的药物组合物。
53.一种用于治疗HIV的药物组合物，其中含有(±)_顺-FTC倍半水合物，脱水的(±)-顺-FTC倍半水合物或无定形的(_)-顺-FTC。
54.一种用于治疗HBV的药物组合物，其中含有(±)_顺-FTC倍半水合物，脱水的(±)-顺-FTC倍半水合物或无定形的(_)-顺-FTC。
55.含权利要求I化合物的药物组合物在治疗HIV中的应用。
56.含权利要求I化合物的药物组合物在治疗HBV中的应用。
57.含有(±)_顺-FTC倍半水合物、脱水的(±)_顺-FTC倍半水合物或无定形的(-)-顺-FTC的药物组合物在治疗HIV中的应用。
58.含有(±)_顺-FTC倍半水合物、脱水的(±)_顺-FTC倍半水合物或无定形的(-)-顺-FTC的药物组合物在治疗HBV中的应用。
全文摘要
本申请提供了顺-FTC的多晶型物及其它晶型，提供了被称作无定形(-)-FTC和II型及III型(-)-顺-FTC的(-)-顺-FTC固体相，它们在X射线粉末衍射图、热性质和制备方法方面与I型不同。还提供了(±)-顺-FTC(即，外消旋的顺-FTC)的一种水合晶型及该水合物的脱水形式，类似地可根据X射线粉末衍射图、热性质及制备方法与FTC的其它晶型区分。这些FTC晶型可用于制备其它晶型的FTC，或用于药物组合物中。这些晶型的特别优选的用途是用于治疗HIV或乙型肝炎。
文档编号A61P1/16GK102942563SQ201210146880
公开日2013年2月27日 申请日期2002年3月1日 优先权日2001年3月1日
发明者K·R·法雷斯, D·劳, Y·胡 申请人:基利得科学公司, 雅培制药有限公司