专利名称：S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂的制作方法
技术领域：
本发明为一种S ( + )-氟比洛芬酯注射乳剂，属于医药技术领域。
背景技术：
氟比洛芬酯为氟比洛芬的前体药物。用于手术后及各种癌症的镇痛。氟比洛芬酯注射液是一种非留体类靶向镇痛药，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素的合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。氟比洛芬酯的化学结构如下
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O目前临床上应用的是其消旋体，有研究发现氟比洛芬酯的活性来源主要是其S(+)-对映体，而R (-)_对映体缺乏显著的环氧化酶抑制活性，此外消旋体的胃肠毒副作用由于R (-)_对映体的存在而增加。因此与消旋的氟比洛芬酯相比较，S (+)-对映体用消旋体的半量就可以到到相同的治疗效果，而且可以降低由于使用消旋体中的R (-)_对映体带来的副作用。但目前尚未有直接将S (+)_对映体作为药用有效成分应用于药品制备的研究。
发明内容
本发明旨在提供一种以S ( + )-氟比洛芬酯为药用活性成分的注射乳剂，包括其组方及制备工艺，以及作为治疗药品应用的药效学研究。从而解决目前氟比洛芬酯注射剂副作用大的缺点，降低氟比洛芬酯的临床用量，使其药效更强，起效更迅速，持续时间更长。本发明的S(+)_氟比洛芬酯注射乳剂包含作为药物活性成分的S(+)_氟比洛芬酯、作为溶剂的注射用油、乳化剂、任选的稳定剂、渗透压调节剂、缓冲盐和pH调节剂，其中所述注射用油可选自注射用大豆油、注射用橄榄油、注射用棉籽油、注射用蓖麻油、注射用中链甘油三酸酯或其组合，优选注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯或其组
口 o所述乳化剂可选自大豆磷脂或蛋黄卵磷脂，优选蛋黄卵磷脂。所述稳定剂可选自注射用油酸或油酸钠。所述渗透压调节剂可选自甘油。所述缓冲盐可选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾。所述pH调节剂可选自枸橼酸、盐酸或醋酸，优选枸橼酸。所述S(+)_氟比洛芬酯的量为所述S(+)_氟比洛芬酯注射乳剂的0. 5-2. 0g/100ml，优选 I. O g/100ml。所述注射用油的量为所述S (+)-氟比洛芬酯注射乳剂的10%_30% (v/v)，优选10%(v/v)、20% (v/v)或 30% (v/v),更优选 10% (v/v)o所述乳化剂的量为所述S (+)-氟比洛芬酯注射乳剂的0. 6%-1. 2%(w/v)，优选0. 6%(w/v)>0. 9% (界八)或1.2% (w/v),更优选 I. 2% (w/v)0任选地，所述稳定剂的量为所述S(+)_氟比洛芬酯注射乳剂的0. 1%_0.6% (w/v),优选 0. 2%-0. 4% (w/v),更优选 0. 2%-0. 3%o本发明所述的S(+)_氟比洛芬酯注射乳剂的制备方法为将注射用油预热至50-80摄氏度，加入S (+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将乳化剂分散在其中，得油相；将渗透压调节剂和缓冲盐加入注射用水中，并预热至50-80摄氏度，得水相；将油相分散在水相中， 搅拌制成粗乳；将粗乳进行高压均质，得精乳；用口!1调节剂将精乳的pH调至5. 0-8. 0之间，过滤，灌装，灭菌，得成品。任选地，可在制成粗乳后、高压均质前加入缓冲盐。优选地，本发明所述的S(+)_氟比洛芬酯注射乳剂的制备方法为将注射用油预热至60摄氏度，加入S (+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将乳化剂分散在其中，得油相；将渗透压调节剂和缓冲盐加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，搅拌制成粗乳；将粗乳进行高压均质，得精乳；用PH调节剂将精乳的pH调至5. 0-6. 5之间，过滤，灌装，灭菌，得成品。
具体实施例方式实施例I将50g注射用大豆油预热至60摄氏度，加入5g S(+)_氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将11. 25g注射用甘油和0. 25g磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，8000rpm搅拌20分钟制成粗乳；将粗乳于700bar高压下均质6次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至6. 5，用0. 8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。实施例2将IOOg注射用大豆油预热至60摄氏度，加入5g S(+)_氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将11.25g注射用甘油和0. 5g磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，IOOOOrpm搅拌20分钟制成粗乳；将粗乳于700bar高压下均质6次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至6. 5，用0. 8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。实施例3将50g注射用大豆油预热至60摄氏度，加入5g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将11. 25g注射用甘油和0. 25g磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，IOOOOrpm搅拌20分钟制成粗乳；将粗乳于600bar高压下均质6次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至7. 0，用0. 8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。实施例4将50g注射用大豆油预热至60摄氏度，加入6g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将11. 25g注射用甘油和0. 25g磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，IOOOOrpm搅拌20分钟制成粗乳；将粗乳于600bar高压下均质6次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至7. 0，用0. 8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。实施例5将50g注射用大豆油预热至65摄氏度，加入5g S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将11. 25g注射用甘油加入注射用水中，并预热至65摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，IOOOOrpm搅拌20分钟制成粗乳；然后加入0. 25g磷酸氢二钠，于600bar高压下均质6次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至7. 0，用0. 8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。实施例6将25g注射用大豆油和25g注射用中链甘油三酸酯预热至60摄氏度，加入5gS(+)_氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将12g注射用甘油和0. 3g磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，15000rpm搅拌10分钟制成粗乳；将粗乳于IOOObar高压下均质4次，得精乳；用枸橼酸将精乳的pH调至6. 5，用0. 8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。实施例7将25g注射用大豆油和25g注射用中链甘油三酸酯预热至60摄氏度，加入5gS(+)_氟比洛芬酯，溶解，然后将6g蛋黄卵磷脂和I. 2g注射用油酸分散在其中，得油相；将12g注射用甘油和0. 3g磷酸氢二钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，15000rpm搅拌10分钟制成粗乳；将粗乳于600bar高压下均质6次，得精乳；用枸橼酸将精乳的PH调至6. 5，用0. 8微米滤膜过滤，灌装于5ml安瓿中，121摄氏度灭菌15分钟，得成品。实施例8 :S (+)-氟比洛芬酯注射乳的镇痛作用取KM种小鼠30只，雌雄各半，体重18—22g，随机分为3组，每组10只。分别为模型对照、氟比洛芬酯注射液组、S(+)_氟比洛芬酯注射乳组。各组均注射给药，给药IOmin后，各鼠腹腔注射0. 6%醋酸溶液0.1 mL/10g。观察15min内出现的小鼠扭体反应次数，计算镇痛抑制率，进行组间比较。结果表明，相对于对照组，各治疗组均有明显的镇痛作用，而S(+)_氟比洛芬酯注射乳组效果更为显著。见表I表I药物对小鼠醋酸性扭体反应的抑制作用
权利要求
1.ー种S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂，包含作为药物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、作为溶剂的注射用油、乳化剤、任选的稳定剂、滲透压调节剂、缓冲盐和PH调节剂，其中所述注射用油可选自注射用大豆油、注射用橄榄油、注射用棉籽油、注射用蓖麻油、注射用中链甘油三酸酯或其组合，优选注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯或其组合；所述乳化剂可选自大豆磷脂或蛋黄卵磷脂，优选蛋黄卵磷脂；所述稳定剂可选自注射用油酸或油酸钠；所述渗透压调节剂可选自甘油；所述缓冲盐可选自磷酸氢ニ钠、磷酸ニ氢钠、磷酸氢ニ钾或磷酸ニ氢钾；所述PH调节剂可选自枸櫞酸、盐酸或醋酸，优选枸櫞酸。
2.—种S(+)_氟比洛芬酯注射乳剂，包含作为药物活性成分的S(+)_氟比洛芬酯、注射用大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油、油酸、磷酸氢ニ钠和枸櫞酸。
3.—种S(+)_氟比洛芬酯注射乳剂，包含作为药物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、注射用大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油、磷酸氢ニ钠和枸櫞酸。
4.权利要求2所述的S⑴-氟比洛芬酯注射乳剂，其中所述S⑴-氟比洛芬酯的量为所述S (+)-氟比洛芬酯注射乳剂的优选O. 5-2. 0g/100ml ;所述注射用大豆油的量为所述S(+)_氟比洛芬酯注射乳剂的8-15% (v/v);所述蛋黄卵磷脂的量为所述S(+)_氟比洛芬酯注射乳剂的0.8-2.0% (w/v)0
5.权利要求1-4中任一项所述的S(+)_氟比洛芬酯注射乳剂，其制备方法包括以下步骤 将注射用油预热至50-80摄氏度，加入S(+)-氟比洛芬酯，溶解，然后将乳化剂分散在其中，得油相；将渗透压调节剂和缓冲盐加入注射用水中，并预热至50-80摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，搅拌制成粗乳；将粗乳进行高压均质，得精乳；用PH调节剂将精乳的pH调至5. 0-8. O之间，过滤,灌装,灭菌,得成品。
6.权利要求4所述的S(+)_氟比洛芬酯注射乳剂，其制备方法包括以下步骤将注射用大豆油预热至60摄氏度，加入S(+)_氟比洛芬酯，溶解，然后将蛋黄卵磷脂分散在其中，得油相；将甘油和磷酸氢ニ钠加入注射用水中，并预热至60摄氏度，得水相；将油相分散在水相中，搅拌制成粗乳；将粗乳进行高压均质，得精乳；用PH调节剂将精乳的pH调至.5. 0-6. 5之间，过滤，灌装，灭菌，得成品。
全文摘要
本发明为一种艾司氟比洛芬酯注射乳剂以及制备方法。本发明所述的S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂，包含作为药物活性成分的S(+)-氟比洛芬酯、注射用大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油、磷酸氢二钠和枸橼酸。
文档编号A61K9/107GK102670502SQ201210153560
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月17日 优先权日2012年5月17日
发明者不公告发明人 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司