专利名称：盐酸洛美沙星滴眼液及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域一种眼科药物制剂，具体涉及一种可用于治疗敏感致病菌引起的急、慢性细菌性结膜炎、睑缘炎、麦粒肿、睑板腺炎、泪囊炎、角膜炎和角膜溃疡等外眼部感染的盐酸洛美沙星滴眼液的处方及其制备方法。
背景技术：
洛美沙星(lomefloxacin)是第三代喹诺酮类广谱抗菌药，其作用机制为抑制细菌DNA螺旋酶。对革兰氏阴性菌、阳性菌和部分厌氧菌均有抗菌活性。盐酸洛美沙星(lomefloxacin Hydrochloric acid)是洛美沙星的盐酸盐,临床上有其胶囊剂、片剂、滴眼齐U、滴耳剂、注射剂等，用于各种敏感菌引起的细菌性感染的治疗。不论细菌处于活跃期还是静止期均能有效地被杀灭，体外及临床应用效果表明该药是一个光谱、高效、安全的抗菌素。 目前盐酸洛美沙星滴眼液用于治疗敏感致病菌引起的急、慢性细菌性结膜炎、睑缘炎、麦粒肿、睑板腺炎、泪囊炎、角膜炎和角膜溃疡等外眼部感染。国外对盐酸洛美沙星滴眼液治疗眼部感染进行了较多的研究，取得了令人满意的效果。文献报道，由于该药穿透性好，局部用药时，前房水中药物浓度较高，对细菌性结膜炎、细菌性角膜炎、慢性泪囊炎、麦粒肿、睑缘炎等眼部感染性疾病均具有较理想的治疗效果，细菌培养基MIC试验结果页显示该药对眼部绝大数致病菌具有较强的杀灭作用。但由于本制剂为盐酸洛美沙星的水溶液，黏度过低，滴眼后大多数药液流失，损失严重，若眨眼则损失更严重，生物利用度低，为了能够达到有效的药物浓度，需要多次给药，使得患者用药依从性低，影响治疗效果。另外，由于盐酸洛美沙星为味微苦，做成滴眼液后滴眼后，药液会通过泪管流入鼻中，从而使得药物的口苦感，使患者感到不适。针对上述盐酸洛美沙星滴眼液的缺陷，本发明通过改变盐酸洛美沙星滴眼液流体学性质，增加药液黏度，延长药液在眼部滞留时间，使药物充分吸收，从而提高生物利用度，降低用药次数，减小患者不适感，提高患者顺应性，达到有效治疗效果。
发明内容
根据液体流体学性质，针对本发明的活性成分，本发明通过加入具有增黏作用和保湿作用的增黏剂，优选玻璃酸钠，同时选择适宜的辅料，改善盐酸洛美沙星滴眼液的黏度，使其流体学性质发生变化，延长药液在眼部滞留时间，保证药物充分吸收，提高生物利用度，减少用药次数，同时大大降低刺激性，提高患者顺应性，达到有效地治疗效果。本发明目的提供一种盐酸洛美沙星滴眼液本发明另一目的是提供一种盐酸洛美沙星滴眼液制备方法。一种盐酸洛美沙星滴眼液，其包含，按重量计算，作为活性成分的0. 3-0. 5 %洛美沙星或盐酸洛镁沙星，0. 03-0. 1%增黏剂、0. 1-0. 3%润湿剂、0. 01-0. 03%缓冲盐体系、0. 4-0. 7%渗透压调节剂、0. 01-0. 03%抑菌剂，98. 5-99%注射用水。本发明盐酸洛美沙星滴眼液中还含有PH调节剂，其为氢氧化钠试液，调节滴眼液pH 至 6. O。所述的增黏剂为玻璃酸钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、海藻酸纳及卡波姆中的一种、二种或二种以上混合物，特别优选玻璃酸钠。所述的缓冲液包括磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、硼酸-硼砂、醋酸-醋酸铵、醋酸-醋酸钠缓冲液及枸橼酸缓冲液中的一种、二种或二种以上混合物，特别优选磷酸二氢钠-磷
酸氢二钠。
所述的润湿剂为甘油、聚乙二醇及泊洛沙姆中的一种、二种或二种以上混合物。所述的渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇、乳酸钠及葡萄糖中的一种、二种或二种以上混合物，特别优选氯化钠；抑菌剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯丙醇、山梨醇及硫柳汞中的一种、二种或二种以上混合物，特别优选苯扎溴铵。本发明优选的盐酸洛美沙星滴眼液，其特征在于洛美沙星或盐酸洛美沙星为0.3%,玻璃酸钠为0. 04 %，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠为0. 02 %，甘油为0. 2 %，氯化钠为0. 48%，苯扎溴铵为0. 02%，氢氧化钠适量，余量为注射用水。本发明盐酸洛美沙星滴眼液的制备方法为(I)将处方量的增黏剂,优选玻璃酸钠分散于适量40°C 55°C注射用水中，使溶胀，制成透明溶液；(2)将处方量的主药洛美沙星或盐酸洛美沙星溶于适量60V 70°C注射用水中，加入处方量的缓冲盐体系、渗透压调节剂、抑菌剂、润湿剂，搅拌混合后，再转入⑴中，以0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至6. 0，加注射用水之全量，以0. 22 y m微孔滤膜过滤，检查合格后无菌封装即得。本发明的最大特点是针对本发明的活性成分，选择以生物体内普遍存在的酸性黏多糖玻璃酸钠(Hyaluronan)为增黏剂，其水溶液具有良好的生物相容性、高黏度弹性，是一种非牛顿流体特性以及假可塑性、渗透性，同时与特定的一些辅料配合，与药液混合，可以改善药物的流体学性质，使得滴眼液具有高黏度弹性，延长药液眼部滞留时间，提高生物利用度，且通过润滑作用增加滴眼后的舒适感，从而减少了用药次数，提高患者顺应性，保证有效治疗。
图I泪药时间曲线图2房水药物浓度-时间曲线
具体实施例方式下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。实施例I处方盐酸洛美沙星3. 32g
玻璃酸钠0. 40g
磷酸二氢钠一磷酸氢二钠0. 20g苯扎溴钱0. 20g
甘油 2. OOg 氯化钠 6.80g 注射用水_至IOOOml其制备方法为 (I)将处方量的玻璃酸钠分散于适量40°C 55°C注射用水中，使溶胀，制成透明溶液；(2)将处方量的主药盐酸洛美沙星溶于适量60°C 70°C注射用水中，加入处方量的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液、氯化钠、苯扎溴铵、甘油的混合溶液，搅拌混合后，再转入(I)中，以0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.0，加注射用水之全量，以0. 22iim微孔滤膜过滤，检查合格后无菌封装即得。实施例2处方
盐酸洛美沙星3. 32g
玻璃酸钠I. OOg
磷酸二氢钠一磷酸氢二钠0_20g苯扎溴铵0. 20g
甘油 2. OOg 氯化钠 6.80g 注射用水_至IOOOml其制备方法为(I)将处方量的玻璃酸钠分散于适量40°C 55°C注射用水中，使溶胀,制成透明溶液；(2)将处方量的主药盐酸洛美沙星溶于适量60°C 70°C注射用水中，加入处方量的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、氯化钠、苯扎溴铵、甘油的混合溶液，搅拌混合后，再转入(I)中，以0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至6. 0，加注射用水之全量，以0. 22 y m微孔滤膜过滤，检查合格后无菌封装即得。实施例3处方
盐酸洛美沙星3. 32g
玻璃酸钠0. 80g
磷酸二氢钠一磷酸氢二钠0_20g苯扎氯铵0. 20g
甘油 2. OOg 氯化钠 6.80g 注射用水_至IOOOml其制备方法为(I)将处方量的玻璃酸钠分散于适量40°C 55°C注射用水中，使溶胀，制成透明溶液；(2)将处方量的主药盐酸洛美沙星溶于适量60°C 70°C注射用水中，加入处方量的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠、氯化钠、苯扎氯铵、甘油的混合溶液，搅拌混合后，再转入(I)中，以0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至6. 0，加注射用水之全量，以0. 22 y m微孔滤膜过滤，检查合格后无菌封装即得。对比例I处方
盐酸洛美沙星3. 32g 磷酸二氢钠0_ 20g
苯扎溴铵0.20g
_ ]甘油2. OOg
氯化钠 6.80g 注射用水_至IOQOml其制备方法为将处方量的主药盐酸洛美沙星溶于适量60°C 70°C注射用水中，加入处方量的磷酸二氢钠缓冲液、氯化钠、苯扎氯铵、甘油的混合溶液，搅拌混合后，以0. lmol/L氢氧化钠溶液调节PH至6. 0，加注射用水之全量，以0. 22 ii m微孔滤膜过滤，检查合格后无菌封装即得。对比例2处方
盐酸洛美沙星3. 32g
羟丙基甲基纤维素2. OOg
硼酸12. Og
「■w硼砂L90g其制备方法为(I)将处方量的羟丙基甲基纤维素分散于适量40°C 55°C注射用水中，使溶胀，制成透明溶液；(2)将处方量的主药盐酸洛美沙星溶于适量60V 70°C注射用水中，加入处方量的硼酸、硼砂、氯化钠、苯扎氯铵、甘油的混合溶液，搅拌混合后，再转入(I)中，以0. lmol/L氢氧化钠溶液调节PH至6. 0，加注射用水之全量，以0. 22 y m微孔滤膜过滤，检查合格后无菌封装即得。对比例3处方盐酸洛美沙星3. 32g
羧甲纤维素钠2. OOg
硫柳汞0.01g
_」泊洛沙姆I-OOg
甘露醇 3. OOg 注射用水_至IOOOml其制备方法为(I)将处方量的羟基丙甲基纤维素分散于适量40°C 55°C注射用水中，使溶胀，制成透明溶液；(2)将处方量的主药盐酸洛美沙星溶于适量60V 70°C注射用水中，加入处方量的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、氯化钠、苯扎氯铵、甘油的混合溶液，搅拌混合后，再转入(I)中，以0. lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至6. 0，加注射用水之全量，以0. 22 y m微孔滤膜过滤，检查合格后无菌封装即得。对比性研究 一、稳定性比较取实施例I 4和对比例I 3组配方及市售品，市售包装，于40°C，相对湿度65%条件下放置6个月，于第I个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次进行检测，并与0月结果相比较，试验结果见表I.表I盐酸洛美沙星滴眼液实施组与对照组加速稳定性考察结果
权利要求
1.一种盐酸洛美沙星滴眼液，其包含，按重量计算，作为活性成分的O. 3-0. 5%洛美沙星或盐酸洛镁沙星，O. 03-0. I %增黏剂、O. 1-0. 3%润湿剂、O. 01-0. 03%缓冲盐体系、O. 4-0. 7%渗透压调节剂、O. 01-0. 03%抑菌剂，98. 5-99%注射用水。
2.根据权利要求I所述的滴眼液，其特征在于增黏剂 为玻璃酸钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、海藻酸纳及卡波姆中的ー种、ニ种或ニ种以上混合物，特别优选玻璃酸钠。
3.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于缓冲液包括磷酸ニ氢钠-磷酸氢ニ钠、硼酸-硼砂、醋酸-醋酸铵、醋酸-醋酸钠缓冲液及枸櫞酸缓冲液中的ー种、ニ种或ニ种以上混合物，特别优选磷酸ニ氢钠-磷酸氢ニ钠。
4.根据权利要求3所述的滴眼液，其特征在于润湿剂为甘油、聚こニ醇及泊洛沙姆中的ー种、ニ种或ニ种以上混合物，特别优选甘油。
5.根据权利要求4所述的滴眼液，其特征在于渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇、乳酸钠及葡萄糖中的ー种、ニ种或ニ种以上混合物，特别优选氯化钠。
6.根据权利要求5所述的滴眼液，其特征在于pH调节剂为氢氧化钠试液；抑菌剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、羟苯甲酷、羟苯こ酷、羟苯丙酷、羟苯丁酷、苯丙醇、山梨醇及硫柳汞中的ー种、ニ种或ニ种以上混合物，特别优选苯扎溴铵。
7.根据权利要求I所述滴眼液，其特征在于洛美沙星或盐酸洛美沙星为O.3%，玻璃酸钠为O. 04%，磷酸ニ氢钠-磷酸氢ニ钠为O. 02%，甘油为O. 2 %，氯化钠为O. 48 %，苯扎溴铵为O. 02%，氢氧化钠适量，余量为注射用水。
8.根据权利要求I 6所述滴眼液，其特征在于制备方法为 (1)将处方量的增黏剂，优选玻璃酸钠分散于适量40°C 55°C注射用水中，使溶胀，制成透明溶液； (2)将处方量的主药洛美沙星或盐酸洛美沙星溶于适量60°C 70°C注射用水中，カロ入处方量的缓冲盐体系、渗透压调节剂、抑菌剂、润湿剂，搅拌混合后，再转入(I)中，以O.lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至6. 0，加注射用水之全量，以O. 22 μ m微孔滤膜过滤，检查合格后无菌封装即得。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸洛美沙星滴眼液及其制备方法与应用，其活性成分以洛美沙星计占0.3％；该制剂还包括增黏剂、缓冲盐体系、润湿剂、等渗调节剂、pH调节剂及其抑菌剂；该制剂适用于治疗敏感致病菌引起的急、慢性细菌性结膜炎、睑缘炎、麦粒肿、睑板腺炎、泪囊炎、角膜炎和角膜溃疡等外眼部感染。本品的特点是通过加入具有增黏作用和保湿作用的玻璃酸钠，改善盐酸洛美沙星滴眼液的黏度，使其流体学性质发生变化，延长药液在眼部滞留时间，保证药物充分吸收，提高生物利用度，减少用药次数，提高患者顺应性，达到有效地治疗效果。
文档编号A61K47/32GK102670493SQ20121015906
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月22日 优先权日2012年5月22日
发明者杨亚军, 马永付 申请人:宁夏康亚药业有限公司