一种异甜菊醇衍生物及其制备方法与应用的制作方法

文档序号:811420阅读:272来源:国知局
专利名称:一种异甜菊醇衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域
本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的化合物一异甜菊醇衍生物和该类化合物的制备方法,及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病,据报道,全世界有4000多万人患恶性肿瘤,其中每年新增患者900多万、死亡700多万,我国年均癌症发病人数约180万 200万,死亡人数约140万 150万。目前恶性肿瘤发生与死亡还有日趋严重的趋势,有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此,开发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。由于从天然植物中提取的含有a-亚甲基环戊酮活性基团的二萜类化合物具有抗肿瘤活性,化合物分子中的a,¢-不饱和酮结构片断是其活性中心,其作用机制是通过 一个类似于迈克尔加成的反应,使活性中心与肿瘤细胞中的巯基酶相结合而发生作用。甜菊糖是从甜叶菊的叶子中提取的一类天然甜味剂,对自发性高血压大鼠和麻醉犬具有降血压作用;也可促进II型糖尿病患者胰岛素的释放,从而具有降血糖作用,另外甜菊糖苷还具有抗心肌缺血损伤及抗菌抗炎的作用。异甜菊醇可由甜菊糖在酸性条件下水解得到,用酸水解甜菊糖苷时,在糖苷键水解的同时甜菊糖苷元发生Wagner - Meerwein重排,结构骨架由贝壳杉烯型二萜骨架转变成贝叶烷型二萜骨架。异甜菊醇有降低血糖、心肌保护、降低血压、抑制癌细胞生长及可用于II型糖尿病的治疗的作用,通过对异甜菊醇分子进行结构改造,向其分子中引入a-亚甲基环戊酮活性基团,可增强其抗菌、抗肿瘤活性,获得新的抗肿瘤化合物。因此对异甜菊醇进行结构修饰,制备具有抗肿瘤活性的二萜化合物新药,具有非常重要的意义。

发明内容
本发明目的是提供一类新的具有抗肿瘤活性的化合物一异甜菊醇衍生物和该类化合物的制备方法,及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明采用的技术方案是本发明提供一种式(I)所示的异甜菊醇衍生物,
=
Z I oor1
(I)式(I)中,R1为丙基、异丙基、正丁基、2-漠丙基、仲丁基、乙稀基、异丁基或正戊基。
进一步,所述异甜菊醇衍生物优选为下列之一
权利要求
1.一种式(I)所示的异甜菊醇衍生物,
2.—种式(VII)所示的制备式(I)所示异甜菊醇衍生物的中间体,
3.—种如权利要求I所述的异甜菊醇衍生物的制备方法,其特征在于所述的方法为将式(VII)所示化合物用有机溶剂溶解,在1,8- 二氮杂二环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯催化剂作用下,于6(T90°C温度下连续反应8 24小时,反应结束后将反应液pH值调节至中性后用乙酸乙酯萃取,然后取乙酸乙酯层浓缩后进行硅胶柱层析,收集洗脱液用重结晶溶剂重结晶,得到式(I)所示的具有a-亚甲基环戊酮活性结构的异甜菊醇衍生物;所述有机溶剂为吡啶、三乙胺或甲苯中的一种。
4.如权利要求3所述的异甜菊醇衍生物的制备方法,其特征在于所述催化剂的体积用量以式(VII)所示化合物物质的量计为0. 3 2mL/mmol。
5.如权利要求3所述的异甜菊醇衍生物的制备方法,其特征在于所述有机溶剂体积用量以式(VII)所示化合物物质的量计为2. 5"l0mL/mmol。
6.如权利要求3所述的异甜菊醇衍生物的制备方法,其特征在于所述反应液处理的方法为反应结束后,将反应液加水稀释,用酸调节pH=7,再用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯层用水洗涤后再用干燥剂干燥、过滤,取滤液浓缩至干,获得浓缩物,将浓缩物以体积比5 13 1的石油醚与乙酸乙酯混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析,TLC跟踪收集Rf值为0. 3^0. 4时的洗脱液,将洗脱液浓缩至干后再用石油醚重结晶,取晶体自然挥发干燥即制得式(I)所示的具有a-亚甲基环戊酮活性结构的异甜菊醇衍生物。
7.如权利要求3所述的异甜菊醇衍生物的制备方法,其特征在于所述的式(VII)所示的化合物按如下步骤制得(I)将式(II)所示的甜菊糖苷溶于质量浓度10%的硫酸水溶液中,75°C反应5小时后,将反应液过滤,滤饼用丙酮重结晶,滤除母液,取晶体自然挥发干燥自然挥发干燥,得到式(III)所示的异甜菊醇;所述硫酸水溶液的体积用量以甜菊糖苷质量计为60mL/g ; (2)将式(III)所示的异甜菊醇与NaOH以物质的量之比1:1混合并溶于体积浓度40%的乙醇水溶液中,搅拌下加入体积浓度37%的甲醛水溶液,60°C反应4小时后,调节反应液PH值至7后抽滤,滤饼用甲醇加热溶解,静置自然冷却析晶,取晶体自然挥发干燥即得到式(IV)所示化合物;所述乙醇水溶液的体积用量以式(III)所示的异甜菊醇物质的量计为5mL/mmol,所述甲醛水溶液的体积用量以式(III)所示的异甜菊醇物质的量计为lmL/mmol ;(3)将式(IV)所示的化合物与碳酸钾以物质的量之比1:2混合后用二甲基亚砜溶解,搅拌下加入溴代烷烃,40°C反应6小时,将反应液加水稀释,用乙酸乙酯萃取,取上层有机相用水洗涤后加入无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,将浓缩物用乙酸乙酯溶解,静置自然挥发析晶,滤除母液,取晶体自然挥发干燥即得到式(V)所示化合物;所述二甲基亚砜的体积用量以式(IV)所示的化合物物质的量计为lOmL/mmol,所述溴代烷烃与式(IV)所示的化合物物质的量之比为1:1,所述溴代烷烃中的烷烃基为丙基、异丙基、正丁基、2-溴丙基、仲丁基、2-溴乙基、异丁基或正戊基;(4)将式(V)所示的化合物用冰乙酸溶解,再加入质量浓度10%的盐酸水溶液,室温搅拌反应4 16小时,将反应液加水稀释,乙酸乙酯萃取,取有机相用水洗涤后加入无水硫酸镁干燥,过滤,取滤液浓缩至干,将浓缩物进行硅胶柱层析,TLC跟踪收集含目标组分的洗脱液,洗脱液浓缩至干,用石油醚结晶,滤除母液,取晶体自然挥发干燥即获得式(VI)所示化合物;所述冰乙酸的体积用量以式(V)所示的化合物物质的量计为2 lOmL/mmol,所述盐酸水溶液的体积用量以式(V)所示的化合物物质的量计为0. lmL/mmol ;(5)将式(VI)所示的化合物用二氯甲烷溶解,再加入重铬酸钾吡啶盐,室温下搅拌反应3 12小时,将反应液用硅胶与乙酸乙酯以质量体积比1:2的混合物作为介质进行抽滤,获得滤饼a和滤液a,取滤饼a用乙酸乙酯洗涤,抽滤,获得滤液b,合并滤液a和滤液b并浓缩至干,浓缩物以体积比6:1的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析,TLC跟踪收集含目标组分的洗脱液,将洗脱液浓缩至干,获得式(VII)所示化合物;所述二氯甲烷的体积用量以式(VI)所示的化合物物质的量计为l(T50mL/mmOl,所述式(VI)所示的化合物与重铬酸钾吡啶盐物质的量之比为1:广10 ;、
8.如权利要求I所述的异甜菊醇衍生物在抑制A549肺癌细胞株、HL-60人白血病细胞株、Bewo人绒毛膜癌细胞株或Hela人子宫颈癌细胞株活性中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种式(Ⅰ)所示的异甜菊醇衍生物及其制备方法和在抑制A549肺癌细胞株、HL-60人白血病细胞株、Bewo人绒毛膜癌细胞株或Hela人子宫颈癌细胞株活性中的应用,式(I)中,R1为丙基、异丙基、正丁基、2-溴丙基、仲丁基、乙烯基、异丁基或正戊基。
文档编号A61P35/02GK102718658SQ20121019316
公开日2012年10月10日 申请日期2012年6月8日 优先权日2012年6月8日
发明者吴婷婷, 石浩 申请人:浙江工业大学
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