专利名称：一种防治代谢性疾病的中药组合物及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种防治代谢性疾病的中药组合物，以及该组合物的制备方法和用途，属于中药技术领域。
背景技术：
代谢综合征，是一种合并有高血压以及葡萄糖与脂质代谢异常的综合征。伴有低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白胆固醇降低。其常见的症状为肥胖、糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化。 闻血脂症包括闻胆固醇血症、闻甘油二脂血症及_■者都闻的复合性闻血脂症。闻胆固醇是导致动脉粥样硬化症，进而导致冠心病和脑中风；而高甘油三酯血症则与肥胖症、脂肪肝及II型糖尿病等疾病的发生密切相关。代谢综合征最初的发病原因为肥胖和体重增加。目前市场的减肥药大多数都因会引起严重的不良反应和药效较差而相继退市或遭限用，因此，用药的安全性与有效性则是首要考虑因素。天然植物来源的中药复方提取物的安全性比西药具有明显的优势。传统医学中虽没有对代谢综合征的记载，但中医药治疗糖尿病(消渴)历史悠久。黄芪、葛根、桑白皮均为治疗消渴病(糖尿病)的经典药物。黄芪，味甘、性温、乃补气之圣药。其治疗糖尿病基本病机为阴虚燥热。古今中医治疗本病，大多以黄芪为君药。有人对古今治疗糖尿病的方剂进行统计分析，发现黄芪的应用频率非常高。其有效成分黄芪多糖具有降血糖、抗肿瘤、增加机体免疫力等作用。葛根，据《本草纲目》中记载“性甘、辛、平、无毒，主治消渴、身大热、呕吐、诸弊，起阴气，解诸毒”。葛根单独治疗消渴的记录较少，现代药理学研究，葛根中所含葛根素具有降糖、改善胰岛素抵抗、降血脂、扩血管等作用。桑白皮含有生物碱，黄酮及多糖类等有效成分，在中医中有泻肺平喘，利水消肿之功效，主治肺热平喘，水肿胀满等。据报道，桑白皮中提取的moran A对四氧嘧啶诱发的高血糖小鼠有剂量依赖的降血糖效果，而其水提物、总黄酮和生物碱类成分也具有降血糖的作用。在现代医学研究中，尽管对黄芪、葛根、桑白皮及其提取物治疗糖尿病作用有临床和实验研究报道，但无三味药物提取物配比治疗代谢综合征的研究。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一是提供一种具有防治代谢性疾病的中药组合物；本发明的目的之二是提供该具有防治代谢性疾病的中药组合物的制备方法和用途。本发明采取以下技术方案实现上述目的防治代谢性疾病的中药组合物，是由中药材黄芪、葛根、桑白皮为原料制成。所述防治代谢性疾病的中药组合物，是由中药材黄芪、葛根、桑白皮按质量比1:1:1或1:2:1为原料制成。
所述防治代谢性疾病的中药组合物的制备方法，其特征是按如下方法制备取干燥的黄芪、葛根、桑白皮，粉碎，过5 20目筛；用水或50% 95%乙醇，固液比为1:6 1:10,煎煮或加热回流2 3次，每次I 5小时，合并提取液，减压干燥得提取物浸膏。所述固液比是指生药重量与提取溶剂体积的比。所述防治代谢性疾病的中药组合物的应用，该组合物与可接受载体制成可接受的制剂在制备预防或治疗代谢性疾病的药物或保健品中的应用。所述的制剂，是指汤剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、酊剂、口服液或片剂。
所述的代谢性疾病包括代谢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、脂肪肝。为进一步说明本专利所得提取物在制备减肥降糖降脂药物中的应用，首先对所得部位及成分进行了动物实验以C57BL/6小鼠、基因缺陷db/db、LDLR-/-小鼠为研究对象，以其体重、脂肪、血糖、血脂、血管为指标，研究本发明提取物对代谢性疾病的预防(给药同时喂食高脂饲料)和治疗作用(先喂食高脂饲料造模成功后给药)。通过RT-PCR、报告基因、Western blot等分子生物学手段研究本发明提取物的作用靶点。实验结果显示，本发明组合物能够有效降低C57BL/6、db/db小鼠血糖、血脂水平，抑制高脂饮食造成的体重增加，缩小脂肪细胞的体积，提高PPAR Y及其靶基因的mRNA水平。本发明的主要优点在于本发明的黄芪、葛根、桑白皮水性或有机溶剂提取物或活性化合物为纯天然成分，更安全，无明显的副作用。与单独应用黄芪或葛根或桑白皮治疗代谢性疾病相比，本配伍所得提取物对代谢性疾病尤其是代谢综合征、肥胖、糖尿病、高脂血症及动脉粥样硬化的防治作用明显优于上述单味药。本发明的水或醇提取物制备工艺经济、简便、适用于工业化大规模生产，所得提取物具有显著的抑制脂肪细胞增殖、降低血脂血糖的作用，可应用于制备防治代谢性疾病的药品或保健品。为了表述简洁，本发明组合物简称为AMP-1915。
图1AMP-1915对高脂饮食诱导肥胖小鼠体重的治疗作用图2AMP-1915对高脂饮食诱导肥胖小鼠葡萄糖耐受的治疗作用图3AMP-1915对高脂饮食诱导肥胖小鼠血脂的治疗作用图4AMP-1915对db/db肥胖小鼠体重的治疗作用图5AMP-1915对db/db肥胖小鼠空腹血糖的治疗作用图6AMP-1915对db/db肥胖小鼠葡萄糖耐受的治疗作用图7AMP-1915对db/db肥胖小鼠血脂的治疗作用图8AMP-1915对高脂饮食诱导肥胖小鼠体重的预防作用图9AMP-1915对高脂饮食诱导肥胖小鼠葡萄糖耐受的预防作用图10AMP-1915对高脂饮食诱导肥胖小鼠高脂血症的预防作用图11AMP-1915对高脂饮食诱导肥胖小鼠肝脏相关基因表达的影响。图12AMP-1915对高脂饮食诱导肥胖小鼠肝脏中甘油三酯的影响
具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。通过下面给出的具体实施例可以进一步清楚地了解本发明，但它们不是对本发明的限定。实施例I取干燥的黄苗、葛根、桑白皮，各600g,粉碎,分为三分,分别用用体积分数50%、75%和95%乙醇，固液比为1:6 1:10 (即600g药材加入3. 6 6L不同体积的乙醇)，加热回流2 3次，每次I 5小时，合并提取液，减压干燥得提取物浸膏，重量分别为120g、150g 和 90g。实施例2 干燥黄苗、桑白皮饮片各200g,葛根400g,粉碎,加水5 8L煎煮I 5h,过滤,重复煎煮2 3次，合并水煎液，适量浓缩得汤剂，或在此基础上通过醇沉、过滤等工艺加工成口服液。所述剂型可采用以下方法提取物合并后，加入糊精，喷雾干燥使成细粉，制成粉剂或干法制粒成颗粒剂；或加入羟甲基淀粉钠、微分硅胶、可溶性淀粉、乳糖、硬脂酸镁等，混合均匀，以95%乙醇制颗粒剂或80°C干燥后压片剂；或加入适量微分硅胶，混匀后，装入胶囊，制成胶囊剂；或部分细粉加入枸橼酸、淀粉制成颗粒，其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒，两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片。取浓缩所得浸膏，加50% 85%乙醇适量，并用水稀释，使乙醇量符合规定，静置，待澄清，滤过，即得酊剂。实施例33. I实验目的AMP-1915对高脂饮食诱导肥胖小鼠代谢性疾病治疗作用的研究3. 2实验方法3. 2. I动物模型的制备取C57BL/6小鼠高脂饲料诱导3个月后，测空腹血糖和体重，较阴性对照组(喂食低脂饲料)均有明显的提高，证明造模成功。3. 2. 2实验分组C57BL/6雌性小鼠，21只，自造模之日起，根据体重随机分为3组，阴性对照组I只(Chow)，造模组14只。造模3个月后，将造模组随机分为阳性模型组(HF)，AMP-1915药物治疗组(HF+AMP)各7只。3. 2. 3 给药将AMP-1915按一定剂量混入高脂饲料，给予低脂饲料于阴性对照组，高脂饲料于阳性模型组，而混入AMP-1915的高脂饲料于药物治疗组。小鼠自由进食，饮水，治疗期2至6周。3. 2. 4体重观察每2 3天测量小鼠体重和进食量，结果发现，在不影响摄食量的情况下，AMP-1915能够明显控制高脂饮食诱导的体重的增加，结果如图I (*与阳性模型组比较，P〈0.05)。
3.2.5葡萄糖耐受试验(IPGTT )实验治疗结束后，禁食12小时，测量空腹血糖，之后腹腔注射胰岛素(lg/kg)，观察IPGTT指数的变化。于15min、30min、60min、90min测量小鼠血糖，结果如图2 (*与阳性模型组比较，P〈0. 05)。3. 2. 6血脂四项测试IPGTT实验结束后2 3天，进行血脂四项和脂肪细胞形态学考察实验。小鼠取血后，处死，解剖，取肝脏、白脂肪、黄脂肪。血液离心，取上层血清，供血脂四项测试使用，结果如图3 (*与阳性模型组比较，P〈0. 05)。3. 3实验结果高脂饮食诱导的阳性对照组小鼠体重明显增加，而给药组(AMP-1915)虽喂食高脂饲料，但体重却有所下降，在治疗第8天开始给药组小鼠体重与高脂组体重呈显著性差异。 IPGTT实验发现，高脂组和给药组空腹血糖具有显著性差异。腹腔注射葡萄糖后，15min 60min时高脂组血糖上升明显，给药组血糖上升趋势平缓且与高脂组呈显著性差异；给药组小鼠的总胆固醇和低密度脂蛋白水平明显较高脂组低，低密度脂蛋白甚至较低脂组低。3. 4实验结论通过上述实验发现，AMP-1915能够显著降低小鼠体重、血糖和血脂，提高小鼠葡萄糖耐受能力。证明AMP-1915能够治疗代谢性疾病。实施例44. I实验目的AMP_1915对基因缺陷db/db小鼠代谢性疾病治疗作用的研究4. 2实验方法4. 2. I动物模型 基因缺陷db/db小鼠,在4周时开始表现出肥胖，闻脂血症、膜岛素抵抗、闻血糖等症状，为理想的肥胖、高脂血症及2型糖尿病的小鼠动物模型。4. 2. 2动物实验模型小鼠称重，禁食12小时，测空腹血糖，按体重和血糖值分组阴性对照组、AMP-1915低剂量组和AMP-1915高剂量组。AMP-1915溶解于水，小鼠按0. 35g/kg体重/天(AMP low-dose)和I. 05g/kg体重/天(AMP high-dose)灌胃。生理盐水为阴性对照组(Control)。小鼠共治疗2-4周。4. 2. 3体重观察每天测量db/db小鼠体重,取治疗前一天的体重与治疗结束当天的体重相比较，以观察药物对小鼠体重的影响，结果见图4。4. 2. 4IPGTT 实验治疗结束后，禁食12h，测量空腹血糖，之后腹腔注射胰岛素(lg/kg)，观察葡萄糖耐受试验指数的变化。于15min、30min、60min、90min测量小鼠血糖及IPGTT。结果如图5和图6。4. 2. 5血脂四项测试IPGTT实验结束后2 3天，进行血脂四项和脂肪细胞形态学考察实验。小鼠取血后，处死，解剖，取肝脏、白脂肪、黄脂肪。血液离心，取上层血清，供血脂四项测试使用。结果如图7。
4. 3实验结果对照组小鼠体重有所增加，而灌服AMP-1915小鼠体重均有所下降。治疗先后的空腹血糖值也发生了变化生理盐 水组小鼠血糖在2周后升高，低剂量组血糖虽有所升高但升高幅度较小，而高剂量组则降低小鼠的空腹血糖值。IPGTT实验发现，低剂量组和高剂量组小鼠血糖水平均较生理盐水组低，在90min、120min时呈显著性差异。血脂四项结果发现，低剂量组和高剂量组均能够降低小鼠血脂中总胆固醇、总甘油三酯水平，低剂量升高高密度脂蛋白并降低低密度脂蛋白水平，且低剂量AMP-1915降低总胆固醇较生理盐水组具显著性差异，而高剂量AMP-1915降低总甘油三酯较生理盐具显著性差异。4. 4实验结论通过述实验发现，AMP-1915低剂量和高剂量均能降低db/db小鼠体重、血糖和血月旨，提闻小鼠匍萄糖耐受能力。实施例55. I实验目的AMP_1915对高脂饮食诱导肥胖小鼠代谢性疾病预防作用的研究5. 2实验方法5. 2. I动物模型C57BL/6雌性小鼠，适应性饲养3天后，根据体重随机分组，每组7只。此时小鼠并未出现代谢性疾病症状。5. 2. 2实验分组C57BL/6雌性小鼠，21只，根据体重随机分为4组，阴性对照组(Chow)、阳性模型组(HF)、AMP-1915 低剂量组(AMP low-dose)和 AMP-1915 高剂量组(AMP high-dose)5. 2. 3动物实验将AMP-1915按0. 35g/kg体重/天和I. 05g/kg体重/天比例混入高脂饲料中喂养小鼠，小鼠自由进食、饮水。并设有阴性对照组(低脂饲料)和阳性对照组(高脂饲料)，治疗期45天。5. 2. 4体重观察每2 3天测量小鼠体重和进食量，结果如图8 (*与阳性模型比较，P〈0. 05)。5. 2. 5IPGTT 实验治疗结束后，禁食12小时，测量空腹血糖，之后腹腔注射胰岛素(lg/kg)，观察IPGTT指数的变化。于15min、30min、60min、90min测量小鼠血糖，结果如图9 (*与阳性模型比较，P〈0. 05)。5. 2. 6血脂四项测试IPGTT实验结束后2 3天，进行血脂四项和脂肪细胞形态学考察实验。小鼠取血后，处死，解剖，取肝脏、白脂肪、黄脂肪。血液离心，取上层血清，供血脂四项测试使用，结果如图10 (*与阳性模型比较，P〈0. 05)。5. 3实验结果通过为期45d的预防实验发现，喂食高脂饮食能够明显增加小鼠体重，而低剂量和高剂量给药组小鼠体重与低脂对照组相比却没有明显变化，并且在给药5d时两组给药组体重与高脂对照组相比具有显著性差异。IPGTT发现，低剂量和高剂量组小鼠的葡萄糖耐受能力均有所上升，高剂量组更为显著。血脂结果表明，低剂量组和高剂量组均能够降低小鼠血脂中总胆固醇、总甘油三酯水平，而高剂量AMP-1915降低总胆固醇较阳性对照组具显著性差异。5. 4实验结论由上述结果可知，AMP-1915低剂量和高剂量均能有效控制进食高脂餐小鼠的体重、血糖和血脂，提高小鼠葡萄糖耐受能力。证明AMP-1915具有预防代谢性疾病的作用。实施例6 6. I实验目的比较AMP-1915与组方中单味中药对高脂饮食诱导肥胖小鼠代谢性疾病治疗作用6. 2实验方法6. 2. I动物模型的制备取C57BL/6小鼠高脂饲料诱导3个月后，测空腹血糖和体重，较阴性对照组(喂食低脂饲料)均有明显的提高，证明造模成功。6. 2. 2实验分组为比较AMP-1915是否具有比单味药更好的降糖效果，本实验取造模成功的C57BL/6小鼠，从造模之日起，分为6组阴性对照组(Chow)、阳性模型组(HF)、AMP-1915组(HF+AMP-1915 )、黄芪组(HF+黄芪)、葛根组(HF+葛根)、桑白皮组(HF+桑白皮)，治疗期2至6周。6. 2. 3实验用药取AMP-1915、黄芪、葛根、桑白皮提取物适量，混入高脂饲料给药。小鼠自由进食、饮水。并设有阴性对照组(低脂饲料)和阳性对照组(高脂饲料)，治疗期2 4周。6. 2. 4体重观察每天测量小鼠体重和进食量，结果发现，在不影响摄食量的情况下，黄芪、葛根、桑白皮并不具有控制高脂诱导小鼠体重的作用，反而有所上升。而AMP-1915能够明显控制高脂饮食诱导的体重的增加。结果如表I。表I.药物对小鼠体重的影响
'组别治疗前斿藤 —
Chow26. 50± 1. 88*24. 83+1 28*
HF38.28±；i. 5844. 14±4.37
_IIH十贫民__37. ()0±2. 78_37.71+4.05
HF+葛根 31. 71±4. 49 37. 29+2. 82HF+桑白皮 36. 86±8. 31 39. 71±3. 72__AMP^1915__38. 33±2. 62_32. 43±2. 07 *与阳性模型组比较，P < 0. 056.2. 5IPGIT 实验治疗结束后，禁食12h，测量空腹血糖，之后腹腔注射胰岛素(lg/kg)，观察IPGTT指数。于15min、30min、60min、90min测量小鼠血糖,结果发现，与高脂对照组相比，黄苗、葛根对小鼠葡萄糖耐量具有一定作用，但AMP-1915作用更为明显，结果如表2。表2葡萄糖耐受实验
权利要求
1.一种防治代谢性疾病的中药组合物，其特征是由中药材黄芪、葛根、桑白皮为原料制成。
2.根据权利要求I所述的ー种防治代谢性疾病的中药组合物，其特征是由中药材黄芪、葛根、桑白皮按质量比1:1:1或1:2:1为原料制成。
3.根据权利要求I或2所述的防治代谢性疾病的中药组合物的制备方法，其特征是按如下方法制备取干燥的黄芪、葛根、桑白皮，粉碎；用水或50% 95%こ醇，固液比为1:6 1:10，煎煮或加热回流2 3次，毎次I 5小时，合并提取液，减压干燥得提取物浸膏。
4.一种防治代谢性疾病的中药组合物的应用，其特征是该组合物与可接受载体制成可接受的制剂在制备预防或治疗代谢性疾病的药物或保健品中的应用。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征是指汤剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、酊剂、ロ服液或片剂。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的代谢性疾病包括代谢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、脂肪肝。
全文摘要
本发明涉及一种防治代谢性疾病的中药组合物，以及该组合物的制备方法和用途，属于中药技术领域，具体涉及黄芪、葛根、桑白皮为原料制成。本发明组合物具有抑制脂肪细胞增殖、降低血脂血糖的作用，可应用于制备防治代谢性疾病的药品或保健品。
文档编号A61P9/10GK102688295SQ20121019705
公开日2012年9月26日 申请日期2012年6月14日 优先权日2012年6月14日
发明者刘改改, 张玉, 张璐, 范圣洁, 郭露, 陆雄, 顾明, 黄诚 申请人:上海中医药大学