曲札茋苷在制备改善微循环障碍药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种曲札茋苷在制备改善微循环障碍药物中的应用，以曲札茋苷作为有效活性成分，其结构式为：再添加药学上可以接受的一种或多种助剂，特别是天麻素和/或水溶性环糊精衍生物以及PEG400和甘露醇。以曲札茋苷作为有效活性成分，用于改善脑微血管损伤所致的障碍和/或缺血再灌注损伤所致的障碍和/或白细胞粘附损伤所致的障碍和/或过氧化物所致的障碍药物中的应用。本发明用昆明种正常小鼠和人工诱导微循环障碍模型小鼠，尾静脉注射给药，微循环显微仪下观察微动脉和微静脉收缩及毛细血管网表明：对正常小鼠血管均有明显扩张作用，可明显对抗微循环障碍模型小鼠微动脉和微静脉收缩及毛细血管网开放数的减少，并能明显对抗血流速度的减慢。
【专利说明】曲札芪苷在制备改善微循环障碍药物中的应用【技术领域】[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种曲札芪苷在制备改善血液微循环障碍药物中的应用。【背景技术】[0002]微循环是指微动脉和微静脉之间的血液循环。微循环的基本功能是进行血液和组织液之间的物质交换。正常情况下，微循环的血流量与组织器官的代谢水平相适应，保证各组织器官的血液灌流量并调节回心血量。如果微循环发生障碍，将会直接影响各器官的生理功能。微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌和微静脉的管壁主要含有平滑肌，它们的舒缩活动直接影响到微循环的血流量。由于病变造成微动脉和微静脉收缩及毛细血管网开放数的减少，将阻碍微循环血流的正常流动，造成组织缺血而病变。[0003]微循环障碍是血液成份的改变或血管病变，使管腔狭窄，血液流速或减慢或血栓形成，使局部组织缺血缺氧甚至坏死，引起的一系列临床症状。如果微循环内的血小板、白细胞或纤维蛋白相互粘集形成微血栓，随着血液流向全身，或沉积在血管内膜上，当拴子导致局部血流障碍后就会引起一系列症状，其相应的组织系统或内脏器官就会受到影响而不能发挥正常功能，就容易导致人体的衰老、免疫功能的紊乱以及疾病的发生。研究表明，改善微循环在防治短暂性脑缺血的事实上有较好作用，改善微循环与溶栓、抗氧化、抗兴奋氨基酸毒性、抗钙超载、抗炎、抗凋亡等密切相关。《素问.五脏生成论》中记载:“眼受血而能视，足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能摄”，说明器官只有得到健康的血液供应才能发挥正常的功能。俗话说:“微循环通，人不得中风；微循环好，心肌梗塞少；微循环流畅，全身健康。”微循环几乎是百病之源，健全的微循环功能是保证体内重要器官执行正常功能的首要前提。现代医学已证明:人体的衰老，肿瘤的发生，高血压、糖尿病及许多心脑血管等疾病，主要是微循环障碍所致，因此微循环正常与否，是人体是否健康的重要标志。[0004]目前，针对微 循环障碍临床主要采用药物治疗和非药物治疗方法。药物主要有:微循环血管保护药，如2，5- 二羟基苯磺酸钙、恩必普、递法明等；抗凝血药，如肝素、速碧林、 华法林等；溶栓去纤药,如链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活物等；抗血小板药,如阿司匹林、潘生丁、噻氯匹定等；血管扩张药，如己酮可可碱、马来酸桂哌齐特、胰激肽原酶等； 降低血粘度药，如低分子右旋碳酐、洛伐他汀、辛伐他汀等；中药制剂，如地奥心血康、步长脑心通、复方丹参滴丸、血栓通等。无论是西药，还是中药制剂，大多只能治疗特定部位微循环障碍形成的症状，如脑部、心脏等器官的微循环障碍症状，虽然已有能够改善全身微循环障碍症状的药物，但容易顾此失彼，或者作用不明显，或者毒副作用大。由于微循环障碍大多中早期无症状或症状不明显，一般情况下容易忽略，但形成微循环障碍的诱因又是对整个人体微循环系统都有潜在的影响，只不过部分部位的微循环障碍表征的症状较明显，因此，容易形成“头痛医头、脚痛医脚”的应付式治疗，只有针对整个人体微循环系统都有效的药物，才是治疗和预防微循环障碍的优先选择。[0005]曲札芪苷，化学名为(E)-1- (3，5_ 二羟苯基)-2_ (3-羟基-4-0-β-?-吡喃葡萄糖苯基)乙烯或3，5，3’，4’ -四羟基芪-3’ -O-β -葡萄糖苷(又有称3，5，4’ -三羟基-芪-3’ -O-葡萄糖苷)，因其植物来源拉萨大黄根茎，拉萨大黄在藏药中又名曲札(《新修晶珠本草》，罗达尚主编，四川科学技术出版社，2004)，故称该化合物为曲札芪苷。安全性研究表明曲札芪苷安全性良好，急性毒性试验中，24小时内给小鼠单次灌胃最大给药量为13.33g/kg.bw,比格犬为5g/kg.bw,未见动物出现毒副反应和死亡。遗传毒性试验中未见致染色体畸变、致突变作用。专利申请号:201010116358.2公开了名称为“曲札芪苷在制备防治心脑缺血疾病制剂中的应用及其制备方法”，认为曲札芪苷能够缩小心肌梗死， 抑制血小板聚集，对心肌缺血具有保护作用，同时能够减少大鼠脑梗塞范围；专利申请号: 201110166486.2公开了名称为“一种曲札芪苷晶体及其制备方法与应用”，实验表明曲札芪苷能够改善大鼠神经功能障碍和减少脑梗塞范围，并且认为曲札芪苷具有较强的自由基清除活性，对预防和治疗心脑缺血方面具有应用价值；专利申请号:02134928.2公开了名称为“含虎杖甙或其盐的药用组合物及其在药物制备中的用途”，认为虎杖甙或其盐具有治疗和预防微循环障碍的作用。由于曲札芪苷的水溶性较差，因此虽然有曲札芪苷的应用报道， 但都没有很好的解决曲札芪苷在药品中及人体吸收过程中的溶解问题。本发明经研究证实，天麻素和/或水溶性环糊精衍生物能够大幅提高曲札芪苷的溶解度，有助于药品的制备过程及人体的溶解吸收。[0006]现有公开资料均指向曲札芪苷等芪类化合物具有抗炎、抗HIV、抗氧化、抗癌和治疗心脑血管疾病等多方面的活性应用，对于心脑血管疾病的预防与治疗，虽然有具体的实验结论，但未见揭示对微循环系统的影响。虽然有虎杖甙或其盐对治疗和预防微循环障碍的应用公开，但对于曲札芪苷对除心脑血管以外的微循环障碍药物中的用途未见报道。[0007]针对目前治疗微循环障碍药物功能单一、疗效差、毒副作用大的缺陷，人们更加关注从传统医学的植物药中寻找、研究和开发治疗微循环障碍的理想药物。虽然近年来也陆续开发了虎杖甙或其盐、三七总皂苷、人参皂苷单体Rb2、羟苯磺酸钙和葛根黄酮组合物、人参皂苷和灯盏花素组合物等在治疗微循环障碍药物中的用途，但仍然存在临床治疗效果不明显、副作用大、成瘾性难控制等方面的不足。如果能够从中华传统药物中寻找到一种药理明确、治疗效果明显、适应症广、无毒副作用或低毒副作用的化合物，将能够展示中华传统医学的魅力，为预防和治疗微循环障碍开辟新的治疗途径。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于提供一种具有药理明确、治疗效果明显、适应症广、无毒副作用或低毒副作用的曲札芪苷在制备改善微循环障碍药物中的新应用。[0009]本发明的曲札芪苷在制备改善微循环障碍药物中的应用，所述的曲札芪苷为具有如下结构的(E)-1-(3，5- 二羟苯基)-2-(3-羟基-4-0-β -D-吡`喃葡萄糖苯基)乙烯:
【权利要求】
1.曲札芪苷在制备改善微循环障碍药物中的应用，所述的曲札芪苷为具有如下结构的 (E)-1-(3，5- 二羟苯基)-2- (3-羟基-4-0- β -D-吡喃葡萄糖苯基)乙烯:
2.根据权利要求1所述的曲札芪苷在制备改善微循环障碍药物中的应用，其特征在于:所述的改善微循环障碍药物是包括曲札芪苷和药学上可以接受的一种或多种助剂组成的制剂。
3.根据权利要求2所述的曲札芪苷在制备改善微循环障碍药物中的应用，其特征在于:所述的改善微循环障碍药物中曲札芪苷含量按质量比为1:0.1~80。
4.根据权利要求2所述的曲札芪苷在制备改善微循环障碍药物中的应用，其特征在于:所述的改善微循环障碍药物中包括曲札芪苷与天麻素和/或水溶性环糊精衍生物或与 PEG400和甘露醇。
5.根据权利要求4所述的曲札芪苷在制备改善微循环障碍药物中的应用，其特征在于:所述的水溶性环糊精衍生物包括各种取代度的α-环糊精衍生物、β_环糊精衍生物、 Y-环糊精衍生物中的一种或几种的组合。
6.根据权利要求5所述的曲札芪苷在制备改善微循环障碍药物中的应用，其特征在于:所述的水溶性环糊精衍生物包括甲基-环糊精、羟丙基-环糊精、硫醚基-环糊精、磺丁基醚-β -环糊精中的一种或几种的组合。
7.根据权利要求4所述的曲札芪苷在制备改善微循环障碍药物中的应用，其特征在于:所述的水溶性环糊精衍生物在药物配制溶液中的浓度为(质量体积比)2%~60% ;所述天麻素在药物配制溶液中的浓度为(质量体积比)2%~60%。
8.根据权利要求4所述的曲札芪苷在制备改善微循环障碍药物中的应用，其特征在于:所述的水溶性环糊精衍生物在药物配制溶液中的浓度为(质量体积比)3%~45% ;所述天麻素在药物配制溶液中的浓度为(质量体积比)3%~50%。
9.根据权利要求4所述的曲札芪苷在制备改善微循环障碍药物中的应用，其特征在于:所述的PEG400在在药物配制溶液中的浓度为(质量体积比)0.1%~20% ;所述的甘露醇在药物配制溶液中的浓度为(质量体积比)1%~20%。
10.根据权利要求1至9任意一项所述的曲札芪苷在制备改善微循环障碍药物中的应用，其特征在于:所述的微循环障碍包括脑微血管损伤所致的障碍和/或缺血再灌注损伤所致的障碍和/或白细胞粘附损伤所致的障碍和/或过氧化物所致的障碍。
【文档编号】A61P9/14GK103505468SQ201210202957
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月19日 优先权日:2012年6月19日
【发明者】陈云建, 刘一丹, 朱泽, 杨兆祥, 尚建华, 杨旭娟 申请人:昆明制药集团股份有限公司