专利名称：一种纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及ー种抗高血压药物納多洛尔和苹果籽油的新剂型，特别涉及ー种纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物。
背景技术：
纳多洛尔(Nadolol)，CAS号42200-33-9，分子式C17H27NO4，为 β 受体阻滞药。针对高血压，本品的降压机制与其他β受体阻滞剂相似，并可使血液肾素活性下降50 %，且对骨骼肌与皮肤的静脉系统也有一定扩张作用，有助于前负荷的降低。一般在用药24-28小时后收缩压与舒张压即开始下降，静脉注射后数小时内奏效。连续用药，可使血压维持稳定。通常血压下降(1.5-2. 9) /(1.3-2. 0)kPa，或较治疗前降低14%-20%。一般轻、中度高血压，每天用少量即可奏效，对少数重症或血压顽固升高者，本品宜与其他降压药联用。其治疗高血压的主要优点是疗效肯定，降压作用温和持久、服用方便，半衰期长，降压幅度和血压在一天内的生理波动相适应，不致引起血压的过大波动和体位性低血压；扩张肾血管，增加肾血流量，不致引起水钠储留。但无法通过血脑屏障，降压效果大打折扣。苹果籽油主要由不饱和脂肪酸组成，苹果籽油不饱和脂肪酸含量约为90 %，其中包括油酸、亚油酸、亚麻酸、花生-烯酸和棕搁-烯酸。亚油酸，尤其是共扼亚油酸，对人体具有极高的营养保健作用。亚油酸必须由食物中摄取，而不能由机体自行合成，故而被称为必需脂肪酸。亚油酸为9，12-十八碳ニ烯酸，是分布最广，资源最为丰富的多不饱和脂肪酸。现在市场上已有如纳多洛尔片剂的降压药物，也有苹果籽油的使用，虽然ロ服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上納多洛尔作用缓慢，而且无法通过血脑屏障，使得纳多洛尔和苹果籽油的药效均无法得到充分利用。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种能将高效降压的水溶性药物纳多洛尔和脂溶性苹果籽油结合起来，新剂型使得那多洛尔能通过血脑屏障，并且药物分布均匀、稳定性好、渗透性高、溶解度好、生物利用度高的纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物。实现上述发明目的的技术方案是ー种纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于25. 8 61. Onm之间，平均粒径为43. 5nm，其原料及各原料质量百分比为
纳多洛尔1% 20% 表面活性剂5% 40%
助表面活性剂I 15%
苹果籽油1% 25%其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。所述的表面活性剂为聚氧こ烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧こ烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与spanSO的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。所述的助表面活性剂为无水こ醇、1，2-丙ニ醇、聚こニ醇400或丙三醇中的任意ー种或几种的混合物。本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如こ醇、1，2-丙ニ醇、丙三醇或聚こニ醇400，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)，使得油水界面张カ进一歩降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积。本发明的ー种纳多洛尔、苹果籽油纳米乳通过ロ服给药，极大的提高了苹果籽油的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进苹果籽油的的胃肠道吸收，并创新性的将水溶性药物和脂溶性药物有机的结合起来，提高了药物的治疗能力。苹果籽油为脂溶性植物油，人体对药物的转运及吸收极其困难，纳米乳基质为苹果籽油提供良好的溶解环境，ロ服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。通过加入苹果籽油，另ー方面还提高了纳多洛尔的降压能力，使降压更稳定、效果更好。本发明的纳多洛尔、苹果籽油纳米乳与现有技术相比，具有以下优点
I.本发明的纳多洛尔、苹果籽油抗高血压纳米乳的药物粒径在25. 8 61. Onm之间，平均粒径为43. 5nm，是将苹果籽油中加入表面活性剂和助表面活性剤，用溶解有纳多洛尔的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的纳米乳含纳多洛尔达8. 1%以上，苹果籽油达7.3%以上。2.本发明的纳多洛尔、苹果籽油抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的流动性，服用方便。3.本发明的纳多洛尔、苹果籽油抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，增强药效、減少药物的用量和使用次数。4.本发明的纳多洛尔、苹果籽油抗高血压纳米乳药效稳定，耗能低。5.本发明制成纳米乳后可制成ロ服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术
等处理。
具体实施例方式发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效
果O试验例I本发明纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物粒径大小分析
本发明经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连。经马尔文粒度分析仪检测其直径分布在25. 8 61. Onm之间，平均粒径为43. 5nm。试验例2本发明纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物稳定性分析
通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。、
I.高速离心试验
取适量制备好的本发明纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物于离心管中，以15000r/min的转速离心10 min,离心试验后,本发明纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。2.光稳定性试验
将适量制备好的纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于ld、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。3.温度稳定性试验
将适量制备好的纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物装入透明度好的无色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室温(25°C)和40°C三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。4.长期稳定性试验
将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)°C、相対湿度(60±5)%条件下12个月，分别于0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并參考文献统计分析方法，计算纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的纳多洛尔和苹果籽油含量随时间延长而逐渐降低，其含量一时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物的有效期为35. 25个月(以时间短者为标准)。试验例3大鼠尾部测压法测定纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物(实施例O的药效(与苹果籽油和市售纳多洛尔片对比)
SHR大鼠40只随机分为4组，每组10只，分别设为纳多洛尔片，苹果籽油组，纳多洛尔、苹果籽油纳米乳组和阳性空白组，前三组分别给予纳多洛尔片混悬液、苹果籽油和纳多洛尔、苹果籽油纳米乳各15mg/kg*d，溶于饮水中给药，I次/d，连续12周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只阳性对照组不给药物，正常饮水。測量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前)测压I次，鼠龄7周(用药后I周)测压I次，以后每隔一周测I次血压，直到实验结束。结果见表I。表I各组大鼠SBP的比较(X土s，_n=10) _
权利要求
1.一种纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，其原料及其质量百分比为 纳多洛尔1% 20% 表面活性剂5% 40% 助表面活性剂I 15% 苹果籽油1% 25% 其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100% ； 所述的表面活性剂是聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物； 所述的助表面活性剂是无水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。
2.根据权利要求I所述的纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，该药的粒径介于25. 8 61. Onm之间。
全文摘要
本发明公开了一种纳多洛尔、苹果籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于该纳米乳抗高血压药物的粒径在25.8～61.0nm之间，其原料及各原料的质量百分比为纳多洛尔1％～20％，表面活性剂5％～40％，助表面活性剂1～15％，苹果籽油1％～25％，其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本纳米乳乳滴颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。纳米乳剂型将水溶性药物纳多洛尔和脂溶性的苹果籽油有机的结合起来，提高了苹果籽油的溶解及渗透能力，增加了纳多洛尔的稳定性和药效。纳多洛尔和苹果籽油制备成纳米乳剂型后，结合了两者的优点，明显增加了抗高血压的效果，延长其药物的半衰期，减少了给药次数。
文档编号A61K31/131GK102727608SQ20121022152
公开日2012年10月17日 申请日期2012年6月30日 优先权日2012年6月30日
发明者向高青, 孙江宏, 曹统, 欧阳五庆 申请人:西北农林科技大学