一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜及其制备方法

文档序号:915710阅读:330来源:国知局
专利名称:一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜及其制备方法
技术领域
本发明属于药用生物可降解高分子材料及其制备领域,特别涉及一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜及其制备方法。
背景技术
随着药用生物可降解高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入,缓释、控释药物制剂日益增多。该制剂具有的给药次数少、峰谷血药浓度波动小、胃肠道刺激轻、疗效长、安全等特点使其越来越受到临床重视,因此近年来,不同的生物可降解的高分子材料被制成了水凝胶、微球及纳米纤维作为药物载体。但是水凝胶与微球制备过程相当复杂,而且水凝胶或微球受到破坏后,药物会快速释放,缓释效果还是不够理想,而只需将药物加入聚合基体中就可以通过静电纺丝制成药物缓释膜的方法受到广泛关注(Cui W,Li X, ZhuX,Yu Gj ZhouSj Weng J. Investigation of drug release and matrix degradation ofelectrospun poly (DL-Iactide) fibers with paracetanol inoculation. Biomacromolecules2006, 7,1623-1629),此外,载入药物的纤维可以制成各种尺寸的纳米纤维,制成的纳米纤维膜也可以根据受伤部位形状任意裁剪对某一受伤部位进行定点释放药物。载药纳米纤维相比其他缓释材料虽展示出了无可比拟的优势,但是由于其载药量较低、药物缓释受聚合物基体控制及纺丝液与药物匹配问题一直制约其广泛应用,这主要是由于静电纺丝的成功与否取决于静电纺丝液的可纺性,药物缓释取决于药物是否与基体相容性以及纯聚合物基体的疏水性与结晶性能相关。研究表明通过加入纳米粒子、聚合物或接枝共聚物在一定程度通过改变其载药纳米纤维的亲/疏水性能来调控药物的释放量及释放速率。如Wang等人将药物载入亲水性较好的PHBV/聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)接枝共聚物纳米纤维中,发现接枝共聚物的药物释放量要高于纯PHBV纳米纤维,这是由于纯PHBV结晶度较高且疏水,影响药物从其分子链中释放出来,但其药物载药量较低,仅为5% (Wang W,Cao J, Lan P,Wu ff. Drugrelease from electrospun fibers of poly (3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate)grafted with poly(N-vinylpyrrolidone). Journal of Applied Polymer Science2012,124,1919-1928)。为了提高纳米纤维的载药量,Kenawy等人将氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物与药物同时添加入纯PLA纳米纤维中来提高药物与聚合物基体的相容性,其载药量可达到25%,但其药物会团聚在纤维中,影响其缓释效果,易造成“突释”现象(KenawyER, Bowlin GL, Mansfield K, Layman J, Simpson DG,Sanders EH, Wnek GE. Release oftetracycline hydrochloride from electrospun poly (ethylene-co-vinylacetate), poly(lactic acid), and a blend. Journal of Controlled Release 2002,81,57-64)。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜及其制备方法,该纤维膜为全生物降解产品,生物相容性好,特别是载药纳米纤维的固-固相变特性会随病变组织发热的高与低(病变严重情况)进行自调节控释药物,简便且治疗效果好,应用前景广阔;该方法简单快捷、廉价高效,适合于工业化批量生产。本发明的一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜,其组成包括生物降解聚合物、纤维素纳米晶/聚乙二醇接枝共聚物CNC-g-PEG和活性药物;其中,生物降解聚合物与CNC-g-PEG的质量比为4 - 99:1,活性药物的质量为生物降解聚合物与CNC-g-PEG总质量的5 - 50%。该药物缓释纳米纤维膜的活性药物实际负载量为50 - 600 μ g/mg。所述生物降解聚合物为聚羟基丁酸戊酸酯(PHBV)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)或聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)。所述活性药物为盐酸四环素、四环素碱类、盐酸二甲胺四环素、甲硝唑、甲硝唑苯甲酸或布洛芬。所述纳米纤维药物缓释膜的尺寸为100 - 2000nm,膜厚为50nm - 800 μ m。所述的纤维素纳米晶/聚乙二醇接枝共聚物(CNC-g-PEG)的制备方法见中国发明 专利《一种无溶剂固-固相变储能材料的制备方法》,公开号0附02276843八,
公开日2011年12月14日。本发明的一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜的制备方法,包括(I)搅拌下,将含有CNC-g-PEG的有机溶剂A加入到含有生物降解聚合物的有机溶剂B中,得到混合液,其中生物降解聚合物与CNC-g-PEG在混合液中的质量分数之和为5-25%,有机溶剂A与有机溶剂B的质量比为1:19 ;(2)将上述混合液升温到40 - 70°C,充分搅拌、溶胀,待混合均匀后降至室温,然后将活性药物加入混合液中,得到稳定均一的静电纺丝原液;(3)对上述静电纺丝原液进行静电纺丝,然后将收集到的产物真空干燥,即得。所述步骤(I)中的有机溶剂A为N,N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙醇或甲醇。所述步骤(I)中的有机溶剂B为二氯甲烷、1,2-氯乙烷、氯仿、丙酮、二乙二醇二甲
醚或乙酸乙酯。所述步骤(3)中的静电纺丝的工艺参数为针管内径为O. 7mm,电压为10_20kV,接受距离为10-20cm,流动速率为O. 8-5mL/h,采用旋转滚筒收集高度取向纳米纤维或纤维膜,采用平板电极收集微孔结构的纳米纤维或纤维膜。所述步骤(3)中的真空干燥具体为于室温真空干燥12 - 24h。有益效果(I)本发明所采用的原料聚合物和CNC-g-PEG均为生物可降解材料,所需要的化学药品种类少且成本低廉,制备过程简单、可控、快捷、高效;纳米纤维膜的制备是在常规静电纺丝装置上实施的,不需要特别的昂贵的设备,适合于纳米纤维膜的批量生产。(2)与传统药物缓释纳米纤维膜相比,本发明制备的药物缓释纳米纤维膜为全生物降解产品,生物可降解与生物相容性好,载药量高达50%,活性药物释放量可根据病变组织发热的高与低(病变严重情况)进行自适应调控。这有利于及时对病变组织的治疗,提高药物的利用率。而且本产品具有较好的力学性能和适宜的亲水性能,其中抗拉强度最大可达9.6Mpa,接触角最低可达30°,这避免了纳米膜在早期释放易崩坍的问题,同时亲水性表面利于正常组织细胞的再生。
(3)本发明所制备的药物缓释纳米纤维膜形状可根据病变组织进行任意的调节或设计,其微孔结构、力学性能、亲水性能与缓释功能都可以可通过纺丝液的浓度、溶剂体系和纺丝工艺进行调节。特别是这种多功能性的纳米纤维膜在新型多功能性纳米药物载体、牙周再生膜材料、湿性伤口敷料等等领域展示出了巨大的应用前景。


图I为载药量为45%的药物缓释纳米纤维膜的扫描电镜图(SEM);图2为本发明药物缓释纳米纤维膜在不同的CNC-g-PEG与活性药物含量的活性药物缓释图;图3为本发明药物缓释纳米纤维膜在正常体温、病发严重与病发恢复后的活性药物缓释图。
具体实施例方式下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例I将分散在N,N- 二甲基甲酰中的CNC-g-PEG边搅拌边缓慢加入聚羟基丁酸戊酸酯(PHBV)的氯仿溶液中,其中PHBV与CNC-g-PEG在混合液中的质量分数之和为9%,PHBV与CNC-g-PEG的质量比为9:1,N,N-二甲基甲酰胺与氯仿的质量比为1:8 ;将混合液升温到70°C,充分搅拌、溶胀,待混合均匀后降至室温;随后将盐酸四环素加入混合液中,其中盐酸四环素的质量为PHBV与CNC-g-PEG的总质量的45%,得到稳定均一的静电纺丝原液;将上述配制的纺丝液,在针管内径为O. 7mm、流动速率为lmL/h、电压为18kV和接收距离为16cm的纺丝条件下进行静电纺丝,采用平板电极收集,将上述产物室温下真空干燥24h,得到载药的PHBV/CNC-g-PEG纳米纤维膜。纳米纤维膜经扫描电镜观察获得其纤维直径为220nm(见图1),产品再经微控电子万能试验机测得其抗拉强度为7. 8Mpa,接触角测试后得其接触角为62°,紫外分光光度计测试得其实际载药量为500 μ g/mg,包封率为92%,活性药物持续释放时间能达到456h。实施例2将分散在N,N - 二甲基乙酰胺中的CNC-g-PEG边搅拌边缓慢加入聚乳酸(PLA)的氯仿溶液中,其中PLA与CNC-g-PEG在混合液中的质量分数之和为16%,PLA与CNC-g-PEG的质量比为5:1,N,N - 二甲基乙酰胺与氯仿的质量比为1:7 ;将混合液升温到60°C,充分搅拌、溶胀,待混合均匀后降至室温;随后将盐酸二甲胺四环素加入混合液中,其中盐酸二甲胺四环素的质量为PLA与CNC-g-PEG的总质量的20%,得到稳定均一的静电纺丝原液;将上述配制的纺丝液,在针管内径为O. 7mm、流动速率为I. 5mL/h、电压为15kV和接收距离为18cm的纺丝条件下进行静电纺丝,采用旋转滚筒收集,将上述产物室温下真空干燥20h,得到载药的PLA/CNC-g-PEG纳米纤维膜。纳米纤维膜经扫描电镜观察获得其纤维直径为150nm,微控电子万能试验机测得其抗拉强度为8. 2MPa,接触角测试后得其接触角为40°,紫外分光光度计测试得其实际载药量为292 μ g/mg,包封率为92%,活性药物持续释放时间能达到336h。实施例3将分散在四氢呋喃中的CNC-g-PEG边搅拌边缓慢加入聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)的丙酮溶液中,其中PLGA与CNC-g-PEG在混合液中的质量分数之和为7%,PLGA与CNC-g-PEG的质量比为49:1,四氢呋喃与丙酮的质量比为1:2 ;将混合液升温到58°C,充分搅拌、溶胀,待混合均匀后降至室温;随后将甲硝唑苯甲酸加入混合液中,其中甲硝唑苯甲酸的质量为PLGA与CNC-g-PEG的总质量的49%,得到稳定均一的静电纺丝原液;将上述配制的纺丝液,在针管内径为O. 7mm、流动速率为I. OmL/h、电压为18kV和接收距离为14cm的纺丝条件下进行静电纺丝,采用旋转滚筒收集,将上述产物室温下真空干燥15h,得到载药的PLGA/CNC-g-PEG纳米纤维膜。纳米纤维膜经扫描电镜观察获得其纤维直径为860nm, 微控电子万能试验机测得其抗拉强度为4. 2Mpa,接触角测试后得其接触角为75°,紫外分光光度计测试得其实际载药量为260 μ g/mg,包封率为95%,活性药物持续释放时间能达到288h。实施例4将分散在四氢呋喃中的CNC-g-PEG边搅拌边缓慢加入聚己内酯(PCL)的二氯甲烷溶液中,其中PCL与CNC-g-PEG在混合液中的质量分数之和为12%,PCL与CNC-g-PEG的质量比为18:1,四氢呋喃与二氯甲烷的质量比为1:3;将混合液升温到45°C,充分搅拌、溶胀,待混合均匀后降至室温;随后将甲硝唑加入混合液中,其中甲硝唑的质量为PCL与CNC-g-PEG的总质量的40%,得到稳定均一的静电纺丝原液;将上述配制的纺丝液,在针管内径为O. 7mm、流动速率为4. OmL/h、电压为16kV和接收距离为16cm的纺丝条件下进行静电纺丝,采用旋转滚筒收集,将上述产物室温下真空干燥12h,得到载药的PCL/CNC-g-PEG纳米纤维膜。纳米纤维膜经扫描电镜观察获得其纤维直径为350nm,微控电子万能试验机测得其抗拉强度为8. 5Mpa,接触角测试后得其接触角为82°,紫外分光光度计测试得其实际载药量为580μ g/mg,包封率为98%,活性药物持续释放时间能达到408h。实施例5将分散在N,N - 二甲基乙酰胺中的CNC-g-PEG边搅拌边缓慢加入聚己内酯(PCL)的乙酸乙酯溶液中,其中PCL与CNC-g-PEG在混合液中的质量分数之和为20%,PCL与CNC-g-PEG的质量比为90:1,N, N - 二甲基乙酰胺与乙酸乙酯的质量比为1:8 ;将混合液升温到62°C,充分搅拌、溶胀,待混合均匀后降至室温;随后将甲硝唑加入混合液中,其中甲硝唑的质量为PCL与CNC-g-PEG的总质量的10%,得到稳定均一的静电纺丝原液;将上述配制的纺丝液,在针管内径为O. 7mm、流动速率为I. 8mL/h、电压为16kV和接收距离为17cm的纺丝条件下进行静电纺丝,采用旋转滚筒收集,将上述产物室温下真空干燥24h,得到载药的PCL/CNC-g-PEG纳米纤维膜。纳米纤维膜经扫描电镜观察获得其纤维直径为68nm,微控电子万能试验机测得其抗拉强度为3. 5Mpa,接触角测试后得其接触角为42°,紫外分光光度计测试得其实际载药量为180μ g/mg,包封率为91%,活性药物持续释放时间能达到432h。实施例6将分散在N,N- 二甲基甲酰胺中的CNC-g-PEG边搅拌边缓慢加入聚羟基丁酸戊酸酯(PHBV)的氯仿溶液中,其中PHBV与CNC-g-PEG在混合液中的质量分数之和为8%,PHBV与CNC-g-PEG的质量比为4:1,N,N-二甲基甲酰胺与氯仿的质量比为1:8. 5 ;将混合液升温到61°C,充分搅拌、溶胀,待混合均匀后降至室温;随后将布洛芬加入混合液中,其中布洛芬的质量为PHBV与CNC-g-PEG的总质量的15%,得到稳定均一的静电纺丝原液;将上述配制的纺丝液,在针管内径为O. 7mm、流动速率为I. 2mL/h、电压为20kV和接收距离为18cm的纺丝条件下进行静电纺丝,采用旋转滚筒收集,将上述产物室温下真空干燥20h,得到载药的PHBV/CNC-g-PEG纳米纤维膜。纳米纤维膜经扫描电镜观察获得其纤维直径为122nm ;微控电子万能试验机测得其抗拉强度为9. 2Mpa,接触角测试后得其接触角为32°,紫外分光光度计测试得其实际载药量为280μ g/mg,包封率为95%,活性药物持续释放时间能达到 360h。
权利要求
1.一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜,其组成包括生物降解聚合物、纤维素纳米晶/聚乙二醇接枝共聚物CNC-g-PEG和活性药物;其中,生物降解聚合物与CNC-g-PEG的质量比为4 - 99:1,活性药物的质量为生物降解聚合物与CNC-g-PEG总质量的5 - 50%。
2.根据权利要求I所述的一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜,其特征在于所述生物降解聚合物为聚羟基丁酸戊酸酯、聚乳酸、聚己内酯或聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物。
3.根据权利要求I所述的一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜,其特征在于所述活性药物为盐酸四环素、四环素碱类、盐酸二甲胺四环素、甲硝唑、甲硝唑苯甲酸或布洛芬。
4.根据权利要求I所述的一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜,其特征在于所述纳米纤维药物缓释膜的尺寸为100 - 2000nm,膜厚为50nm - 800 μ m。
5.一种如权利要求I所述的自调节高载药纳米纤维药物缓释膜的制备方法,包括 (1)搅拌下,将含有CNC-g-PEG的有机溶剂A加入到含有生物降解聚合物的有机溶剂B中,得到混合液,其中生物降解聚合物与CNC-g-PEG在混合液中的质量分数之和为5 - 25%,有机溶剂A与有机溶剂B的质量比为1:1-9; (2)将上述混合液升温到40- 70°C,充分搅拌、溶胀,待混合均匀后降至室温,然后将活性药物加入混合液中,得到稳定均一的静电纺丝原液; (3)对上述静电纺丝原液进行静电纺丝,然后将收集到的产物真空干燥,即得。
6.根据权利要求5所述的一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜的制备方法,其特征在于所述步骤(I)中的有机溶剂A为N,N- 二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙醇或甲醇。
7.根据权利要求5所述的一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜的制备方法,其特征在于所述步骤(I)中的有机溶剂B为二氯甲烷、1,2-氯乙烷、氯仿、丙酮、二乙二醇二甲醚或乙酸乙酯。
8.根据权利要求5所述的一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜的制备方法,其特征在于所述步骤(3)中的静电纺丝的工艺参数为针管内径为O. 7mm,电压为10_20kV,接受距离为10 - 20cm,流动速率为O. 8-5mL/h,采用旋转滚筒收集高度取向纳米纤维或纤维膜,采用平板电极收集微孔结构的纳米纤维或纤维膜。
9.根据权利要求5所述的一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜的制备方法,其特征在于所述步骤(3)中的真空干燥具体为于室温真空干燥12-24h。
全文摘要
本发明涉及一种自调节高载药纳米纤维药物缓释膜及其制备方法,缓释膜包括生物降解聚合物、CNC-g-PEG和活性药物。制备方法包括(1)搅拌下,将分散在有机溶剂A中的CNC-g-PEG加入到生物降解聚合物的有机溶液B中,得到混合液;(2)将上述混合液中加入活性药物,得到静电纺丝原液;(3)对上述静电纺丝原液进行静电纺丝,将产物干燥,即得。本发明制备工艺简单快捷、廉价高效,适合于工业化批量生产;所得的纤维膜生物相容性好、载药量高、活性药物可根据环境变化进行药物缓释,在高成本及慢性病药物治疗、湿性伤口敷料等领域应用前景广阔。
文档编号A61K47/34GK102772828SQ201210238100
公开日2012年11月14日 申请日期2012年7月10日 优先权日2012年7月10日
发明者余厚咏, 周哲, 秦宗益, 陈淼, 陈龙 申请人:东华大学
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