三唑并吡嗪（酮）以及异噁唑并哌啶酮类化合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类三唑并吡嗪（酮）以及异噁唑并哌啶酮类化合物，及其其制法和其药物组合物与用途。这三类化合物可以利用分子内3+2环加成反应和必要的其它步骤进行制备的杂环化合物。这些化合物对热休克蛋白90（Hsp90）具有抑制作用，因而可用于恶性肿瘤的治疗，尤其是能用于黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌的治疗。
【专利说明】三唑并吡嗪(酮)以及异噁唑并哌啶酮类化合物【技术领域】
[0001]本发明涉及三类可以利用分子内3+2环加成反应和必要的其它步骤进行制备的杂环化合物。这些化合物对热休克蛋白90 (Hsp90)具有抑制作用，因而可用于恶性肿瘤的治疗，属于医药【技术领域】。
[0002]发明背景
[0003]肿瘤细胞存在着多种区别于正常细胞的癌性特征(Hallmark traits ofcancer),而每一种癌性特征的背后又有特定的原癌信号通路(oncogenic signalingpathways)与之对应(表1) [I]。这类信号通路的活跃实际上也构成了肿瘤细胞特有的生存基础，因此以它们作为药物作用靶标就可能大幅减少化疗药物对正常细胞和组织的影响。酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的成功上市和临床应用就是一个非常说明问题的例子[2]。在对症使用的情况下，这类药物不仅疗效好，而且毒副作用很小。
[0004]表1癌性特征与原癌信号通路举例
【权利要求】
1.如1、I1、III所示的化合物及其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1的的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于， R1选自H、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基； 取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基选自:羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。
3.根据权利要求1的的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，X选自氧原子。
4.根据权利要求1的的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，η选自I。
5.根据权利要求1的的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R基团选自Cl、乙基、异丙基°
6.根据权利要求1的的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选白 1)5- (2- (2-(甲硫基)苯氧基)乙基)-4, 5- 二氧-3- (2, 4- 二羟基-5-异丙基苯基)-[1，2，3]三唑并[I, 5-a]哌嗪-6(7H)_ 酮 2)5-(2-(4-(硝基)苯氧基)乙基)_4，5-二氢-3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-[1，2，3]三唑并[I, 5-a]哌嗪-6(7H)_ 酮3)5- (2- (4-(臆基)苯氧基)乙基)-4, 5- 二氢-3- (2, 4- 二羟基-5-异丙基苯基)-[1，2，3]三唑并[I, 5-a]哌嗪-6(7H)_ 酮 4)5- (2- (3-(臆基)苯氧基)乙基)-4, 5- 二氢-3- (2, 4- 二羟基-5-异丙基苯基)-[1，2，3]三唑并[I, 5-a]哌嗪-6(7H)_ 酮 5)4-(5-(2-(4-(甲基)苯氧基)乙基)-4，5，6，7_四氢-[1，2，3]三唑并[I, 5-a]哌嗪-3-基)-6-氯代苯-1，3- 二酚 6)4-(5-(2-(3-(氯)苯氧基)乙基)-4，5，6，7_四氢-[1，2，3]三唑并[I, 5-a]哌嗪-3-基)-6-异丙基苯-1，3- 二酚 7)4-(5-(2-(3-(甲氧基)苯氧基)乙基)_4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[I,5-a]哌嗪-3-基)-6-异丙基苯-1，3- 二酚 8)4-(5-(2-(4-(腈基)苯氧基)乙基)-4，5，6，7_四氢-[1，2，3]三唑并[I, 5-a]哌嗪-3-基)-6-异丙基苯-1，3- 二酚
9)4-(5-(2-(4-(腈基)苯氧基)乙基)-4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[I,5-a]哌嗪-3-基)-6-氯代-苯-1，3- 二酚 10)4-(5-(2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙基)-4，5，6，7_四氢-[1，2，3]三唑并[I, 5-a]哌嗪-3-基)-6-异丙基苯-1，3- 二酚 11)4-(5-(2-(3-(氯)苯氧基)乙基)-4，5，6，7_四氢-[1，2，3]三唑并[I, 5-a]哌嗪-3-基)-6-氯代-苯-1，3- 二酚 12)4-(5-(2-(3-(腈基)苯氧基)乙基)-4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[I, 5-a]哌嗪-3-基)-6-异丙基苯-1，3- 二酚 13)4-(5-(2-(4-(氨基甲酰基)苯氧基)乙基)-4，5，6，7_四氢-[1，2，3]三唑并[I, 5-a]哌嗪-3-基)-6-异丙基苯-1，3- 二酚 14)5- (2- (3-氯苯氧基)乙基)-4，5- 二氢-3- (2，4- 二羟基-5-异丙基苯基)-异噁唑并[4，3-c]哌啶-6(7H)_ 酮 15)5-(2-(3-氯苯氧基)乙基)_4，5-二氢-3-(2，4- 二羟基_5_氯苯基)_异噁唑并[4，3-c]哌啶-6 (7H)-酮 16)5- (2- (4-氯苯氧基)乙基)-4，5- 二氢-3- (2，4- 二羟基-5-乙基苯基)-异噁唑并[4，3-c]哌啶-6(7H)_ 酮 17)5-(2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙基)-4, 5- 二氧-3-(2, 4- 二羟基-5-异丙基苯基)-异噁唑并[4，3-c]哌啶-6 (7H)-酮 18)5-(2-(4-(甲氧基)苯氧基)乙基)-4,5-二氢-3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-异噁唑并[4，3-c]哌啶-6 (7H)-酮。
7.—种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1-6中任一项的化合物及其盐和药效学上可接受的载体。
8.权利要求1-6中任一项的化合物及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。
10.权利要求1-6中任一项的化合物及其盐在制备预防和治疗与热休克蛋白90相关的疾病中的应用。
【文档编号】A61K31/437GK103570721SQ201210250715
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月19日 优先权日:2012年7月19日
【发明者】俞晓明, 陈晓光, 刘迪, 吕春婉, 李永强, 周玉美, 马良 申请人:中国医学科学院药物研究所