一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种美罗培南原料药，其特征在于，以重量百分比计，所述原料药中美罗培南的含量为98.0%～101.0%，以无水物计算；所述原料药的有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.2%；丙酮残留不大于500ppm。本发明还公开了一种注射用的美罗培南药物组合物，该药物组合物以本发明提供的美罗培南原料药为活性成分，具有很好的稳定性。本发明提供的美罗培南原料药纯度高、杂质状况清晰、溶媒残留低、溶解性好、长期储存稳定性好，能够保证药品有效、安全。本发明工艺简单、成本极低、工艺紧凑、控制简单，适用于工业大规模无菌的美罗培南原料药及药物制剂生产。
【专利说明】一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及一种美罗培南原料药、其制备方法、以及包含该美罗培南原料药的药物组合物。
【背景技术】
[0002]美罗培南(Meropenem),化学名称为(_)_ (4R, 5S, 6S) _3_[ (3S, 5S) _5_ ( 二甲基胺酰基)-3_吡咯烷]硫-6_[(1R)-1-羟乙基]-4_甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸三水合物，是一种β -甲基碳青霉烯类抗生素，具有广谱抗菌性并且可供注射，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎，其在常态下是以三水合物的形式存在的，CAS登记号为【119478~56~7】，具体结构式如式(I)所示。
[0003]
【权利要求】
1.一种美罗培南原料药，其特征在于，以重量百分比计，所述原料药中美罗培南的含量为98.0%~101.0%，以无水物计算；有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25% ;任何未知单个杂质不大于0.05% ;除A和B外其它杂质总和不大于0.2% ;丙酮残留不大于500ppm ； 其中所述杂质A为:
2.根据权利要求1所述的美罗培南原料药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤: O使美罗培南粗品溶解在温度为50°C~80°C的水中，再将所得溶液的温度降至10°C~30°C得溶液I ;其中水与美罗培南粗品的重量比为10~20:1，优选为13~16:1 ; 2)将经步骤I)得到的溶液I在10°C~30°C下经活性炭脱色后过滤，从而得到滤液II； 3)将经步骤2)得到的滤液II的温度降至0°C~20°C析晶，并养晶大于2小时；以及 4)向步骤3)的结晶体系中滴加丙酮，过滤得到美罗培南原料药；其中丙酮与步骤I)所加水量的体积比为0.5~2.5:1，优选为1.5~2.5:1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤I)中，以重量百分比计，所述美罗培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于92%，以无水物计算；杂质A、杂质B均不大于0.8% ；任何未知单个杂质不大于0.3% ;除A和B外其它杂质总和不大于3.0% ； 其中所述杂质A为:
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)包括，将溶液I在15°C~25°C下经采用美罗培南粗品重量1%~20%的活性炭脱色，从而得到滤液II ； 或者，步骤2)中，溶液通过活性炭过滤器在线过滤脱色。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)包括，将滤液II降温至0°C~5°C析晶，并养晶3~20小时，优选8~12小时，更优选10~11小时； 优选地，所述析晶和养晶为搅拌析晶和养晶，其中搅拌速度为100~200转/分钟，优选110~130转/分钟。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)还包括，在析晶前向步骤2)得到的滤液II中添加美罗培南晶种； 其中添加晶种的温度为0°C~20°C，优选(TC~10°C;添加的晶种与美罗培南粗品的质量比为1%:I~10%:1，优选1%:I~2%:lo
7.根据权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，滴加丙酮时控制滤液II的温度为0°C~5°C ;优选地，丙酮预冷至0°C~5°C再滴加。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，滴加完丙酮后先养晶15分钟~2小时、优选30分钟~I小时再过滤； 优选地，过滤后，将得到的滤饼用丙酮淋洗，在20°C~40°C下真空干燥。
9.一种美罗培南药物组合物，其含有根据权利要求1所述的美罗培南原料药和药学上可结合的辅料。
10.根据权利要求9所述的美罗培南药物组合物，其特征在于，所述药学上可结合的辅料为无菌碳酸钠，其中美罗培南原料药与无菌碳酸钠的重量比为1000:195~1000:222 ； 优选地，所述药物组合物为注射剂。
【文档编号】A61P31/04GK103570719SQ201210271259
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月31日 优先权日:2012年7月31日
【发明者】任鹏, 陈与华, 赵鹏, 孙万鹏, 郑君 申请人:深圳市海滨制药有限公司, 新乡海滨药业有限公司