环磷腺苷二葡甲胺化合物及其制备方法

文档序号:815360阅读:422来源:国知局
专利名称:环磷腺苷二葡甲胺化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种环磷腺苷二葡甲胺化合物及其制备方法,属于药物化学合成领域。
背景技术
环磷腺苷是一种蛋白激酶激 活剂,属于核苷酸的衍生物。它是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质,由三磷酸腺苷在腺苷环化酶催化下生成,能调节细胞的多种功能活动。作为激素的第二信使,在细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢的作用,改变细胞膜的功能,促使肌浆质内的钙离子进入肌纤维,从而增强心肌收缩,并促进呼吸链氧化酶的活性,改善心肌缺氧,缓解冠心病症状及改善心电图。此外,对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等起着重要的作用。葡甲胺,分子量为195,易溶于水,具有适当的碱性和一定的还原性,而且安全、无毒,与含有酚羟基的化合物组合,成盐后对皮肤、粘膜、组织无刺激性,故非常适合作为药物的助溶剂,改善主成分的水溶性。环磷腺苷微溶于水,在环磷腺苷中加入葡甲胺可增加其溶解性。环磷腺苷葡胺(环磷腺苷与葡甲胺的I : I化合物,化学名环磷腺苷葡甲胺,简称MCA,商品名,心先安、美乐心)注射液,是一种强心药物,用于治疗心力衰竭、心肌炎、病窦综合征、冠心病、心肌炎,以及心律失常的辅助治疗。近年来因其疗效确切,作用独特,安全性好,广泛应用于临床。但是其水溶性、稳定性依然不足,在长期储藏时杂质明显增多,而且其水溶性不够,不能用于口服制剂等。因此本领域还需要一种稳定的环磷腺苷药物,可以用于环磷腺苷所适用的病症,同时稳定、安全、有效,水溶性好。

发明内容
本发明的目的是解决上述问题,提供一种环磷腺苷与葡甲胺的化合物,即环磷腺苷二葡甲胺化合物,该化合物更安全、稳定、有效,同时具有更好的水溶性。本发明的另一个目的是提供所述化合物的制备方法。本发明还提供一种药物组合物,其包含所述化合物和药学可接受的载体。本发明的另一个目的是提供所述化合物在制备治疗心力衰竭、心肌炎、病窦综合征、冠心病、心肌炎和心律失常药物中的应用。如前所述,环磷腺苷与葡甲胺合用是本领域已知的,它们I : I成盐用于注射剂。然而在环磷腺苷葡胺溶液中,随着保存时间的延长,环磷腺苷会逐渐析出,使药液发生变质、浑浊,如其变化微小则不易被察觉,若给药于病人则会出现严重的不良反应,从而影响药品的疗效,同时影响用药的安全性。环磷腺苷葡胺注射液在溶液状态保存过程中,易遇光发生变化,使药物降解,因其临床过敏反应增加、疗效下降,并且环磷腺苷葡胺溶液易受环境因素的影响氧化、聚合而使药物结构发生变化。本发明人经过潜心研究,发现在60-70°C加热0. 5-2小时下,可以将I分子环磷腺苷与2分子的葡甲胺合成一个化合物。经分析发现,在加热条件下,葡甲胺不但与环磷腺苷的磷酸反应,而且可以与体现弱酸性的酚基反应,这样就形成了环磷腺苷二葡甲胺化合物,所形成的化合物稳定性和水溶性更佳,是更好的环磷腺苷药用形式。而温度的控制是关键性的,温度过低,则不能形成所述化合物,只可能形成I : I化合物;温度过高,则对环磷腺苷和葡甲胺自身的稳定性有影响,杂质过多。基于上述发现,完成了本发明。所述化合物结构如下
权利要求
1.如下式所示的环磷腺苷与葡甲胺的化合物,其由I分子环磷腺苷与2分子的葡甲胺形成
2.权利要求I的化合物的制备方法,包括将葡甲胺加入到环磷腺苷混悬液中搅拌,然后在60-70 V下加热至澄清,冷冻干燥后直接获得所述化合物。
3.权利要求2的制备方法,其中所述环磷腺苷混悬液是将环磷腺苷加入到水、甲醇或乙醇中制备而成的。
4.权利要求2-3的制备方法,其中葡甲胺与环磷腺苷的摩尔比为2-10 I。
5.权利要求2-4的制备方法,其中加热时间为0.5-3小时。
6.一种药物组合物,包含权利要求I的化合物和药学可接受的载体。
7.权利要求I的化合物在治疗心力衰竭、心肌炎、病窦综合征、冠心病、心肌炎和心律失常中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种环磷腺苷二葡甲胺化合物及其制备方法,提供由1分子环磷腺苷与2分子的葡甲胺形成的化合物、其制备方法,以及包含它的药物组合物。所述化合物水溶性、稳定性均优于现有化合物。
文档编号A61K31/7076GK102796156SQ20121031421
公开日2012年11月28日 申请日期2012年8月24日 优先权日2012年8月24日
发明者宁辉 申请人:宁辉
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