阿托伐他汀钙的自纳米乳化软胶囊及其制备方法

文档序号:917627阅读:280来源:国知局
专利名称:阿托伐他汀钙的自纳米乳化软胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体的说它是关于阿托伐他汀钙的新药物剂型一阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊及其制备方法。
背景技术
心血管疾病是危害人类健康(特别是中老年)最常见、最严重的疾病之一,血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其他心脑血管疾病的重要危险因素。调查显示我国中老年人高血脂症已占50%以上,人口总发生率为7-8%,在我国血脂异常的成人中仅10%接受降脂治疗,长期坚持治疗者尚不足3%。因此,开发新的、易于吸收,疗效好的药物剂型将会具有良好的经济效益和社会效益。 阿托伐他汀|丐(Atorvastatin Calcium)是3_轻基_3_甲基戍二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶的选择性、竞争性抑制剂,其化学名称为7- [2- (4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-I-基]_3,5-二羟基庚酸钙,分子式(C33H34FN2O5)2Ca,分子量1155. 36。阿托伐他汀钙是第三代他汀类药物,是全合成单纯光学异构体,由华纳-兰伯特(Warner-Lambert,现并入辉瑞)公司研制。1997年获FDA批准,在英国首次上市,目前已在英国、德国等多个国家和地区上市。在国内,阿托伐他汀钙由红惠制药有限公司于1999年在辉瑞公司获得行政保护前获得了生产批文。商品名“阿乐”、“立普妥(Lipitor )”分别由北京红惠生物制药股份有限公司、大连辉瑞(Pfizer)制药有限公司生产经销。阿托伐他汀钙本身无活性,口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制HMG-CoA还原酶,通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平,并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。也能减少LDL的生成和其颗粒数。还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,而这一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。其分子量较其他他汀类药物大,具有见效快、降脂作用强、持续时间长等优点。阿托伐他汀钙口服吸收良好,但因经肝内广泛的首关代谢,绝对生物利用度较低,大约为12%,其在肝脏经细胞色素P4503A4代谢为多种活性代谢物;平均血浆半衰期大约为14小时,但由于其活性代谢物的影响,实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20 30小时;蛋白结合率为98%,大部分以代谢物的形式经胆汁排出;对人类H印-G2细胞的HMG-COA还原酶的50%抑制浓度(IC50)值为ΙΟηΜ,未见明显的光毒性和致突变性,具有良好的耐受性。自乳化药物传递系统(Self-EmulsifyingDrug Delivery System, SEDDS)是由油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂组成的固体或液体制剂,其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指体温37°C )及温和搅拌的条件下,自发乳化形成粒径在100 500nm左右的乳剂。而当亲水性表面活性剂(HLB > 12)含量较高(40%,W/W)或同时使用助乳化剂时,在轻微搅动下可制得更精细的乳剂(粒径< IOOnm),则被称为自纳米乳化药物传递系统(SNEDDS)。自纳米乳释药系统可作为疏水性、难吸收、易水解药物的载体,口服后与胃肠液接触形成载药小乳滴,增加了药物表面积和溶解度,在胃肠道均匀、快速分布,表面活性剂可降低表面张力,克服了大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍,提高了溶出度和渗透率,提高了药物的生物利用度,降低了药物的不良反应。此外,自纳米乳还具有剂量准确、服用方便、制备简单、性质稳定、适合工业化大规模生产等特点,临床应用前景广阔。目前临床广泛应用的阿托伐他汀钙多为普通片剂,虽然片剂是医药领域应用最广泛的口服固体剂型之一,具有服用、储存方便,和药物稳定等优点,但由于阿托伐他汀钙属难溶性药物,常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物被充分吸收,即普通片剂服用后存在着溶出度低、吸收差、肝首过作用明显、生物利用度低,个体吸收差异较大等不足,影响治疗效果。因此开发新型的阿托伐他汀钙制剂是十分必要的。

发明内容
本发明的目的之一是提供一种用于口服的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,该软 胶囊能提高阿托伐他汀钙的溶出度和生物利用度,使其更安全、有效地发挥临床疗效。根据本发明的技术方案,阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊包括囊壳液和内容物溶液,各组分按重量百分比计所述囊壳液包括以下组分明胶30% 50%甘油15% 30%遮光剂 O. 2% 2%抗氧剂O. 2% O. 5%水45% 65%所述内容物包括以下组分阿托伐他汀钙I % 2 %乳化剂33% 45%助乳化剂 33% 45%油相10% 34%上述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,为提高药物的稳定性,可在囊壳液中加入抗氧剂和遮光剂。上述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,优选地,所述的遮光剂为二氧化钛。上述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,优选地,所述的抗氧剂为焦亚硫酸钠和维生素E中的一种或者以上的混合物。上述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,所述的乳化剂多为亲水亲油平衡(HLB)值较高(一般为9 20)的非离子型表面活性剂。如聚氧乙烯蓖麻油类、聚山梨酯类和中等链长(C8 Cltl)脂肪酸三酰甘油类。优选地,所述的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、山梨醇油酸酯(Tween 80)、Capmul PG8和Capmul MCM C8中的一种或者以上的混合物。上述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,所述的助乳化剂可促进溶解药物、调节HLB值。目前采用的助乳化剂多中、短链的一元或二元醇,如乙醇、丙二醇等。优选地,所述的助乳化剂选自丙二醇和聚乙二醇400中的一种或者以上的混合物。上述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,所述的油相对提高药物的生物利用度有重要影响一方面增加了药物的溶解度和溶出速率,避免受到酶的降解,另一方面可刺激产生脂蛋白和乳糜微粒,促进脂溶性药物经肠道淋巴系统
输送,从而避免肝门静脉的首过效应,增加胃肠道中的吸收。常用的有油酸正丁酯、亚油酸乙酯、月桂酸异丙酯、肉豆蘧酸异丙酯(IPM)、中链脂肪酸三酰甘油(C8 C1(I,MCT),如辛酸/癸酸三酰甘油(商品名=Captex 355,Miglyol 812))及长链脂肪酸三酰甘油(C18),如油酸/亚油酸/亚麻酸三酰甘油等。优选地,所述油相选自蓖麻油(Castor oil)、丙二醇辛酸酯(Sefsol 218)、油酸(Oleic acid)、肉豆蘧酸异丙酯(Isopropyl myristate)、单亚油酸甘油酯(Maisine 35-1)、油酸甘油酯(Peceol)、Capryol 90、Labrafac 1944 和Labrafil CC中的一种或者以上的混合物。·
本发明的另一目的是提供阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊的制备方法,该制备方法相对简单,为设备无特殊要求,制造成本低,具有广阔的工业化应用前景。本发明的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊的制备方法,采用以下工艺步骤
I)将处方量的明胶,置于含明胶、抗氧剂、遮光剂和水的混合溶液中溶胀,60°C
加热至明胶溶解,搅拌均匀后静置脱泡,过筛,保温60 80°C,得囊壳液;2)将处方量的阿托伐他汀钙、乳化剂、助乳化剂和油相混合均匀,加热到37±1°C,加热时间为15 20min,经加热搅拌至形成均一澄明的内容物溶液;3)将步骤I)的囊壳液和步骤2)的内容物溶液按一定重量百分比于HTSYS-5型智能实验软胶囊机中压制成软胶囊,经冷风干燥的胶丸移至干燥室内烘干,用质量百分浓度为95%的乙醇进行表面处理,即得阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊。胶囊含水量为10%左右即为干燥适宜。现有技术相比,本发明涉及的自纳米乳化软胶囊具有以下优势I)生物利用度高。本发明的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,采用合适的乳化剂、助乳化剂和油相制备的胶囊内容物,在水中崩解后均匀分散为几乎透明的微乳溶液,能有效的克服阿托伐他汀钙生物利用度低的问题,尽可能地减少了个体之间生物利用度的悬殊差异等不良性质能有效克服阿托伐他汀钙生物利用度低的问题,尽可能的减少了个体之间生物利用度的差异等不良性质;大大提高了水不溶性药物的溶出,提高了阿托伐他汀钙的生物利用度。2)稳定性高。阿托伐他汀钙稳定性差,对潮湿、热、光和酸性环境都高度敏感。本发明的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,囊壁厚且去透气性,对微量活性药物及遇光、湿、热,不稳定且易氧化的药物,软胶囊可以较好地防止药物被氧化,提高药物的稳定性。3)制备工艺简单。本发明的阿托伐他汀钙软胶囊,所选用辅料廉价易得、制备工艺简单、制造成本较低,适用于工业化的大规模生产,具有广阔的工业化应用前景。


图I为阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊和阿托伐他汀钙原料药在pH = 6. 8的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中的溶出曲线。
图2为阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊稳定性试验的结果。
具体实施例方式实施例I :囊壳液的处方组成如下(重量百分比)
明胶32%
甘油18%
遮光剂1.5%
抗氧剂0.5%
/K_48%_内容物溶液的处方组成如下(重量百分比) 阿托伐他汀钙 1.5%
乳化剂35%
助乳化剂34%
油相_29.5%_阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊的制备工艺
1)将处方量的明胶,置于处方量的甘油、遮光剂、抗氧剂和水的混合溶液中溶胀,60°c加热至明胶溶解,搅拌均匀后静置脱泡,过筛,保温60 80°C,得囊壳液,装入料筒备用;
2)将处方量的阿托伐他汀钙、乳化剂、助乳化剂和油相混合均匀,加热到37土TC,力口热时间为15 20min,经加热搅拌至形成均一澄明的内容物溶液,即得内容物溶液,装入料桶中备用;
3)将步骤I)的囊壳液和步骤2)的内容物溶液按一定重量百分比于HTSYS-5型智能实验软胶囊机中压制成软胶囊,经冷风干燥的胶丸移至干燥室内烘干,用质量百分浓度为95%的乙醇进行表面处理,即得阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊。胶囊含水量为10%左右即为干燥适宜。实施例2:囊壳液的处方组成如下(重量百分比)
明胶34%
甘油17.8%
遮光剂1%
抗氧剂0.2%
水_£7%_内容物溶液的处方组成如下(重量百分比)阿托伐他汀钙 1.2%
乳化剂38%
助乳化剂36%
油相_24.8%_制备工艺同例I。 实施例3囊壳液的处方组成如下(重量百分比)
明胶35%
甘油18%
遮光剂1.2%
抗氧剂0.4%
水_45.4 %_内容物溶液的处方组成如下(重量百分比)
阿托伐他汀钙 1%
乳化剂40%
助乳化剂38%
油相_21%_制备工艺同例I。溶出度对比试验将本发明的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊与阿托伐他汀钙原料药进行了体外溶出度对比试验。以pH = 6. 8的PBS为溶出介质,转速为100r/min,分别于5、10、20、30、120min取样,采用紫外分光光度法测定,计算样品的累计溶出度,结果见附图I。结果表明,与阿托伐他汀钙原料药相比,本发明的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊的溶出度增加,由于本发明的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊较大提高了阿托伐他汀钙难溶性药物的溶出,生物利用度高。故本发明的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊使阿托伐他汀钙的溶出得到了改善,较大限度的发挥了阿托伐他汀钙的降脂效果,提高了效率。稳定性试验将本发明所提供的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,在温度30±2°C,相对湿度65±5% RH条件下,放置30、60、90天,取样进行药物含量、溶出度测定,结果见附图2.与新制备的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊比较,经加速试验的软胶囊基本无变化。结果表明,本发明提供的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊所制备的药物无老化现象,样品稳定性好。通过以上两方面的考察,可以证明,本发明所提供的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,有效地解决了阿托伐他汀钙在溶出度和生物利用度方面的问题,为阿托伐他汀钙提供了一种新型、易于吸收,疗效好的药物剂型。
权利要求
1.一种阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,包括囊壳液和内容物药液,其特征在于按重量百分比计 所述囊壳液包括以下组分明胶 30%~50%甘油 15% 30%遮光剂0.2%~2%抗氧剂0.2%~0.5%水 45%~65% 所述内容物包括以下组分阿托伐他汀钙1% 2%乳化剂33%~45% 助乳化剂 33% 45%油相10%~34%
2.根据权利要求I所述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,其特征在于所述的遮光剂和抗氧剂具有提高药物稳定性的作用。
3.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,其特征在于所述的遮光剂为二氧化钛。
4.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,其特征在于所述的抗氧剂为焦亚硫酸钠和维生素E中的一种或者以上的混合物。
5.根据权利要求I所述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,其特征在于所述的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、山梨醇油酸酯(Tween 80)、Capmul PG8和Capmul MCM C8中的一种或者以上的混合物。
6.根据权利要求I所述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,其特征在于所述的助乳化剂选自丙二醇和聚乙二醇400中的一种或者以上的混合物。
7.根据权利要求I所述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,其特征在于所述油相选自蓖麻油(Castor oil)、丙二醇辛酸酯(Sefsol 218)、油酸(Oleic acid)、肉豆蘧酸异丙酯(Isopropyl myristate)、单亚油酸甘油酯(Maisine 35-1)、油酸甘油酯(Peceol) >CapryoI90、Labrafac 1944和Labrafil CC中的一种或者以上的混合物。
8.根据权利要求I所述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊,其特征在于所述的阿托伐他汀钙、乳化剂、助乳化剂和油相,在室温和温和的搅拌的情况下,能自发乳化形成粒径在10 30nm左右的乳滴。
9.根据权利要求1-7任一所述的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊的制备方法,包括如下步骤 1)将处方量的明胶、甘油、遮光剂、抗氧剂和水混合溶胀,加热至明胶溶解,搅拌均匀后静置脱泡,过筛,保温60 80°C,得囊壳液; 2)将处方量的阿托伐他汀钙、乳化剂、助乳化剂、油相混合均匀,加热到37±1°C,加热时间为15 20min,经加热搅匀至形成均一澄明的内容物溶液;3)将步骤I)的囊壳液和步骤2)的内容物溶液按一定重量百分比于HTSYS-5型智能实验软胶囊机 中压制成软胶囊,将冷风干燥的胶丸移置干燥室内烘干,用质量百分浓度为95%乙醇进行表面处理,即得阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊。
全文摘要
本发明属于医药技术领域,涉及阿托伐他汀钙的自纳米乳化软胶囊及其制备方法,所诉的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊是由乳化剂、助乳化剂和油相形成的均一透明的溶液,在室温和温和的搅拌的情况下,能自发乳化形成粒径在10~30nm左右的乳滴。取明胶,至于含甘油、遮光剂、抗氧剂、和水的混合溶液中溶胀,加热至明胶溶解;搅拌均匀静置脱泡,过筛后备用;将阿托伐他汀钙、乳化剂、助乳化剂、和油相混合均匀,经加热搅匀至形成均一澄明的的内容物溶液;将囊壳液和内容物溶液用HTSYS-5型智能实验软胶囊机压制成软胶囊,经干燥,表面处理,即得成品。本发明能够提高阿托伐他汀钙的生物利用度,且制备方法相对简单,易于生产,具有广阔的应用前景。
文档编号A61P3/06GK102908333SQ20121034160
公开日2013年2月6日 申请日期2012年9月17日 优先权日2012年9月17日
发明者刘建平, 扎琪亚, 张素洋 申请人:中国药科大学
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