专利名称：智能可控释放抗菌成分的牙种植体及制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种智能可控释放抗菌成分的牙种植体及其制备方法。
背景技术：
随着种植技术的发展，牙科种植体已广泛应用于临床牙缺损的治疗。种植体植入后，其周围常伴随产生各种并发症，炎症感染就是其中最严重和最难治疗的并发症之一。炎症常可因术后周围组织的感染引起，因而种植体会时刻受到细菌感染的威胁。另ー方面，种植体炎症感染后的难愈性，还因为细菌会在种植体周围形成ー层生物膜，以阻止宿主的防卫和抗菌剂治疗，而且该生物膜一旦形成将很难去除。因此，最有效的方法是在该生物膜形成之前就阻止细菌在种植体表面的粘附。为此，目前具备抗菌性能的牙种植体主要可有两类。一类是将抗菌剂结合在涂层 中涂覆在种植体表面，并通过优化涂层的结构和抗菌剂的载量及释放率，以使其能具有更长时间的抗菌性能。由于该种植体的抗菌性主要是通过涂层的降解而使抗菌剂持续缓慢地释放，因此在种植初期由于涂层降解的缓慢，使其抗菌性能很弱甚至无有效的抗菌性。另一类具抗菌性能的牙种植体，如 Lingzhou Zhao, et. (Antibacterial nano-structuredtitania coating incorporated with silver nanoparticles Biomaterials. 2011，32，5706-5716)所报道，通过阳极氧化或微弧氧化等方式在种植体的表面形成具有一定孔径的纳米管阵列结构，然后将单质银或银化合物等抗菌成分或药物负载于纳米管中，使抗菌成分逐渐释放而达到抗菌目的。但由于该方式对种植体表面纳米管结构中所负载抗菌剂释放的不可控性，导致了抗菌成分在种植的初期便大量释放，使该种植体的抗菌性能維持的时间很短。
发明内容
针对上述情况，本发明首先提供了一种能根据种植体周围环境的变化，对抗菌成分进行自动控释或缓释的牙种植体，满意地解决了目前存在的上述问题。在此基础上，本发明还提供了ー种所述该智能可控释放抗菌成分的牙种植体的制备方法。本发明智能可控释放抗菌成分的牙种植体，是在目前已有报道的在牙种植体表面形成纳米管状结构层并负载抗菌成分(优选为单质银或银的化合物)的基础上，在牙种植体表面的纳米管状结构层外，再被覆有在聚氧こ烯膜或聚こニ醇膜的表面接枝有有机単体成分所形成的PH响应敏感膜。所说的有机単体成分为丙烯酸、丙烯酸铵或甲基丙烯酸的单体。实验表明，在牙种植体表面负载有抗菌成分的纳米管状结构层外被覆的所说pH响应敏感膜，可以随周围环境pH值的变化而改变其膜孔隙的滤通性能，即膜的滤通量可随其所处环境PH值的降低而增加，从而能使种植体表面纳米管状结构中的抗菌成分释放量随PH值的变化而得到调整，起到抗菌成分释放量可根据周围环境pH的变化而自动调节的“开关”作用在种植体未发生炎症时，周围环境的PH值为正常的中性，该pH响应敏感膜的孔隙滤通率较低，释放通道处于相应的“关闭”状态，使种植体表面纳米管状结构层中所负载的抗菌成分释放缓慢；当种植体周围因发生炎症而使周围环境的酸度增大至PH < 7后，该pH响应敏感膜的孔隙滤通率增大，释放通道即处于“打开”的状态，使种植体表面纳米管状结构层中负载的抗菌成分的释放量增加，从而提高了杀菌效果。试验显示,上述结构中所说pH响应敏感膜的厚度太厚或太薄,对牙种植体表面纳米管状中抗菌成分的释放会有一定的影响。例如，膜的厚度过大，尽管种植体周围环境PH值的下降可以使抗菌成分的释放通道处于“打开”状态，但仍会对抗菌成分的释放有一定的不利影响，而且厚度过大时也易影响膜在牙种植体表面的被覆结合强度而容易脱落；如果膜的厚度过小，当膜在牙种植体表面的被覆不均匀的情况下，膜的厚度太小甚至无膜存在，其有效调控抗菌成分释放的作用就难以充分有效发挥，易使在抗菌成分流失。因此，本发明上述牙种植体所说该pH响应敏感膜的优选厚度为O. 1" . 0mm。进一步，本发明上述牙种植体中所说的其表面纳米管状结构层中的纳米管状结构，优选为孔径为8(Tl00nm，孔长为O. Γθ. 5 μ m0
本发明上述智能可控释放抗菌成分的牙种植体的一种典型制备方法和过程，可以按下述方式进行
I’ 将表层形成有纳米管状结构并在其中负载了抗菌成分后牙种植体基体，依次用双氧水和含量为5 25wt%，优选为l(T20wt%的硅烷偶联剂KH550的乙醇溶液浸溃，使其表面充分被覆上引发剂和偶联剂。浸溃过程并无过多要求，常温下进行即可。为达到均匀和充分的被覆，实验现实，一般在双氧水中浸溃5-30min，优选为10_20min即可；在硅烷偶联剂溶液中一般可浸溃l_5min，优选2-4min。干燥后，再浸于液态或熔融态的聚氧乙烯或聚乙二醇中反应至在种植体基体表面形成厚度为O. Γ1. Omm的膜后取出(一般反应时间为5 24小时)，水洗并干燥。其中，所说在牙种植体基体表面形成纳米管状结构并在其中负载了抗菌成分，可以采用包括前述文献在内的目前已有报道和/或使用的方式操作，其中的抗菌成分优选为单质银或银的化合物。所说聚氧乙烯的分子量在100，000 7，000, 000，聚乙二醇的分子量在2，000 20，000范围内都是允许和可行的。2’ 在无氧环境下，将上步处理后的种植体基体浸泡于引发剂溶液中并进行光照处理，然后用乙醇或丙酮中的至少一种清洗后干燥。所说的引发剂溶液为二苯甲酮的含量为O. 1-2. 0M，优选为O. Γ1. OM的乙醇溶液；所说无氧条件，可以采用常规通入氮气等惰性气体的方式，以避免空气中的氧对自由基光引发剂体系所产生的阻聚作用等不利影响。3’ 将上步处理后的种植体基体浸入含量为I. (Γ6. 0M，优选为I. (Γ5. OM的有机单体成分水溶液中，在无氧环境和光照条件下进行膜表面接枝反应至接枝率达膜体质量的19Γ25% (反应时间通常为O. 5-5小时)后，水洗后干燥，得到所说的牙种植体，所说的有机单体成分为丙烯酸、丙烯酸铵或甲基丙烯酸的单体。上述膜表面接枝的方法，可以参考公开号CN102250371A等文献内容的方式进行。实验显示，上述第2’步中引发剂溶液浸泡的处理时间一般为O. 5-3小时即可，优选为O. 5-1. 5小时。用引发剂溶液浸泡处理后的种植体基体，可以用乙醇或丙酮进行清洗，其中更优选的是用乙醇体积含量为40%-60%的乙醇-丙酮溶液进行清洗。上述制备中所说第3’步的反应，优选为膜表面接枝反应至接枝率为5%_20%(反应时间通常为O. 5-3. O小时)，特别是O. 5-1. 5小时内即可完成。实验结果显示，反应时间的进一步延长，虽可继续增加单体的接枝率，但其PH响应系数在达到峰值后却并不会随之继续增加。在上述相应的光引发聚合反应和/或接枝反应中，所说的光照条件，可以采用目前已有报道和/或使用的方式采用日光或紫外光照射等方式，其中优选采用以紫外光照射的条件进行反应，特别是以波长为200-400nm，更好的是300_400nm的紫外光，如常用的高压汞灯(波长为365nm)照射下进行反应，以提高反应能量，提高反应效率。上述各步操作中所说的用溶液或用水进行的清洗，还可进一步优选为在同时施以10(T300W，优选为15(T250W超声波条件下的清洗，以提高清洗的质量和效率。如上述，本发明的牙种植体由于在已负载了抗菌成分的表面纳米管状结构层外又被覆了具有“开关”作用的PH响应敏感膜，利用该pH响应敏感膜可受周围环境pH的变化而改变其孔隙滤通性能的特点，使牙种植体可以根据其周围环境是否因出现炎症而引起的PH变化，而实现自动调节和改变其纳米管状结构中所负载的抗菌成分的控释和缓释，达到 了能在发生炎症时迅速有效地提供抗菌成分，并延长了抗菌成分的有效作用时间。以下通过实施例的具体实施方式
再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施例方式实施例I
I’ 以钛或钛合金材料按目前常规方式加工成钛材料的牙种植体基体并表面抛光，依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，50°c条件下干燥后，采用阳极氧化工艺在种植体基体表面形成孔径为8(Tl00nm，孔长为O. f O. 5 μ m的纳米管阵列结构层，再依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，烘干，然后将种植体基体浸入IM硝酸银溶液IOmin中，在高压汞灯的紫外光中照射lOmin，使牙种植体基体表面形成负载有纳米银抗菌成分的纳米管阵列结构层结构(本例及以下各例的具体操作过程，均可参考文献Lingzhou Zhao,et. Antibacterial nano-structured titania coating incorporated with silvernanoparticles, Biomaterials. 2011， 32， 5706-5716)。2’ 将上步得到的种植体基体浸入30wt%|氧水中5min后取出，接着浸泡于5wt%的硅烷偶联剂KH550中反应5min后，再浸泡于80°C的聚氧乙烯500000中浸泡反应，在种植体基体的表面形成厚度为0. 8^1. Omm的膜后取出，用去离子水清洗干净，干燥。3’ 将上步处理后的种植体基体放入二苯甲酮含量为0. 5M的乙醇溶液的引发剂溶液中，置于紫外反应箱内，在通入氮气的无氧环境下，用400W的高压汞灯照射I小时后，用乙醇含量为50 (V) %的乙醇-丙酮进行超声清洗(15(T200W)，并干燥至恒重。4’ 将上步处理后的种植体基体浸入含量为3. OM的丙烯酸单体水溶液中，放入紫外反应箱内，通入氮气排除箱内空气，随后在200-250nm紫外灯下照射反应3小时，进行膜表面接枝反应后，去离子水在15(T200W超声波条件下清洗并烘干，得到所说的牙种植体。
实施例2I’ 以钛合金材料按目前常规方式加工成钛材料的牙种植体基体并表面抛光，依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，45°C条件下干燥后，采用阳极氧化工艺在种植体基体表面形成孔径为8(Tl00nm，孔长为O. f O. 5 μ m的纳米管阵列结构层，再依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，烘干，然后将种植体基体浸入O. 2M硝酸银溶液30min中，在高压汞灯的紫外光中照射20min，使牙种植体基体表面形成负载有纳米银抗菌成分的纳米管阵列结构层结构。2’ 将上步得到的种植体基体浸入30被％双氧水中30min后取出，接着浸泡于5wt%的硅烷偶联剂KH550中反应Imin后，再浸泡于70°C的单环氧基聚氧乙烯100000中反应，在种植体基体的表面形成厚度为I. Omm的膜后取出，用去离子水清洗干净，干燥。3’ 将上步处理后的种植体基体放入二苯甲酮含量为O. 3M的乙醇溶液的引发剂溶液中，置于紫外反应箱内，在通入氮气的无氧环境下，用400W的高压汞灯照射O. 5小时 后，用乙醇在10(T150W超声波条件下清洗，并干燥至恒重。4’ 将上步处理后的种植体基体浸入含量为I. OM的丙烯酸铵的水溶液中，放入紫外反应箱内，通入氮气排除箱内空气，随后在高压汞灯下照射反应I小时，进行膜表面接枝反应后，去离子水在10(T150W超声波条件下清洗并烘干，得到所说的牙种植体。实施例3
I’ 以纯钛按目前常规方式加工成钛材料的牙种植体基体并表面抛光，依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，60°C条件下干燥后，采用阳极氧化工艺在种植体基体表面形成孔径为8(Tl00nm，孔长为O. f O. 5 μ m的纳米管阵列结构层，再依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，烘干，然后将种植体基体浸入O. 5M硝酸银溶液15min中，在高压汞灯的紫外光中照射20min，使牙种植体基体表面形成负载有纳米银抗菌成分的纳米管阵列结构层结构。2’ 将上步得到的种植体基体浸入30被％双氧水中30min后取出，接着浸泡于25wt%的硅烷偶联剂KH550中反应4min后，，再浸泡于70°C的聚乙二醇20000中反应，在种植体基体的表面形成厚度为O. Imm的膜后取出，用去离子水清洗干净，干燥。3’ 将上步处理后的种植体基体放入二苯甲酮含量为I. 5M的乙醇溶液的引发剂溶液中，置于紫外反应箱内，在通入氮气的无氧环境下，用400W的高压汞灯照射3小时后，用丙酮在15(T200W超声波条件下清洗，并干燥至恒重。4’ 将上步处理后的种植体基体浸入含量为5. OM的丙烯酸的水溶液中，放入紫外反应箱内，通入氮气排除箱内空气，随后在高压汞灯下照射反应O. 5小时，进行膜表面接枝反应后，去离子水在15(T200W超声波条件下清洗并烘干，得到所说的牙种植体。实施例4
I’ 以纯钛按目前常规方式加工成钛材料的牙种植体基体并表面抛光，依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，25°C条件下干燥后，采用阳极氧化工艺在种植体基体表面形成孔径为8(Tl00nm，孔长为O. f O. 5 μ m的纳米管阵列结构层，再依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，烘干，然后将种植体基体浸入I. 5M硝酸银溶液15min中，在高压汞灯的紫外光中照射lOmin，使牙种植体基体表面形成负载有纳米银抗菌成分的纳米管阵列结构层结构。2’ 将上步得到的种植体基体浸入30被％双氧水中25min后取出，接着浸泡于10wt%的硅烷偶联剂KH550中反应2min后，，再浸泡于70°C的聚乙二醇5000中反应，在种植体基体的表面形成厚度为O. 5mm的膜后取出，用去离子水清洗干净，干燥。3’ 将上步处理后的种植体基体放入二苯甲酮含量为I. OM的乙醇溶液的引发剂溶液中，置于紫外反应箱内，在通入氮气的无氧环境下，用400W的高压汞灯照射2小时后，用乙醇含量为50 (v)%的乙醇-丙酮混合溶液在20(T250W超声波条件下清洗，并干燥至恒重。4’ 将上步处理后的种植体基体浸入含量为5. OM的丙烯酸铵的水溶液中，放入紫外反应箱内，通入氮气排除箱内空气，随后在高压汞灯下照射反应2小时，进行膜表面接枝反应后，去离子水在20(T250W超声波条件下清洗并烘干，得到所说的牙种植体。实施例5
I’ 以纯钛按目前常规方式加工成钛材料的牙种植体基体并表面抛光，依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，30°C条件下干燥后，采用阳极氧化工艺在种植体基体表面形成孔径为8(Tl00nm，孔长为O. f O. 5 μ m的纳米管阵列结构层，再依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，烘干，然后将种植体基体浸入2M硝酸银溶液30min中，在高压汞灯的紫外光中照射30min，使牙种植体基体表面形成负载有纳米银抗菌成分的纳米管阵列结构层结构。2’ 将上步得到的种植体基体浸入30被％双氧水中20min后取出，接着浸泡于10wt%的硅烷偶联剂KH550中反应4min后，，再浸泡于70°C的聚氧乙烯200000中反应，在种植体基体的表面形成厚度为I. Omm的膜后取出，用去离子水清洗干净，干燥。3’ 将上步处理后的种植体基体放入二苯甲酮含量为2. OM的乙醇溶液的引发剂溶液中，置于紫外反应箱内，在通入氮气的无氧环境下，用400W的高压汞灯照射3小时后，用乙醇含量为60 (v)%的乙醇-丙酮混合溶液在20(T300W超声波条件下清洗，并干燥至恒重。4’ 将上步处理后的种植体基体浸入含量为2. OM的甲基丙烯酸的水溶液中，放入紫外反应箱内，通入氮气排除箱内空气，随后在高压汞灯下照射反应2小时，进行膜表面接枝反应后，去离子水在20(T300W超声波条件下清洗并烘干，得到所说的牙种植体。 实施例6
I’ 以钛合金按目前常规方式加工成钛材料的牙种植体基体并表面抛光，依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，25°C条件下干燥后，采用阳极氧化工艺在种植体基体表面形成孔径为8(Tl00nm，孔长为O. f O. 5 μ m的纳米管阵列结构层，再依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，烘干，然后将种植体基体浸入O. 2M硝酸银溶液5min中，在高压汞灯的紫外光中照射5min，使牙种植体基体表面形成负载有纳米银抗菌成分的纳米管阵列结构层结构。2’ 将上步得到的种植体基体浸入30被％双氧水中30min后取出，接着浸泡于15wt%的硅烷偶联剂KH550中反应3min后，，再浸泡于80°C的聚乙二醇2000中反应，在种植体基体的表面形成厚度为O. Imm的膜后取出，用去离子水清洗干净，干燥。3’ 将上步处理后的种植体基体放入二苯甲酮含量为O. IM的乙醇溶液的引发剂溶液中，置于紫外反应箱内，在通入氮气的无氧环境下，用400W的高压汞灯照射O. 5小时后,用乙醇含量为40 (v)%的乙醇-丙酮混合溶液清洗,并干燥至恒重。
4’ 将上步处理后的种植体基体浸入含量为I. OM的丙烯酸的水溶液中，放入紫外反应箱内，通入氮气排除箱内空气，随后在高压汞灯下照射反应O. 5小时，进行膜表面接枝反应后，去离子水进行清洗并烘干，得到所说的牙种植体。实施例7
I’ 以纯钛按目前常规方式加工成钛材料的牙种植体基体并表面抛光，依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，25°C条件下干燥后，采用阳极氧化工艺在种植体基体表面形成孔径为8(Tl00nm，孔长为O. f O. 5 μ m的纳米管阵列结构层，再依次用无水乙醇和去离子水超声清洗干净，烘干，然后将种植体基体浸入IM硝酸银溶液15min中，在高压汞灯的紫外光中照射15min，使牙种植体基体表面形成负载有纳米银抗菌成分的纳米管阵列结构层结构。2’ 将上步得到的种植体基体浸入30被％双氧水中5min后取出，接着浸泡于10wt%的硅烷偶联剂KH550中反应2min后，，再浸泡于80°C的聚乙二醇2000中反应，在种 植体基体的表面形成厚度为O. 5mm的膜后取出，用去离子水清洗干净，干燥。3’ 将上步处理后的种植体基体放入二苯甲酮含量为I. OM的乙醇溶液的引发剂溶液中，置于紫外反应箱内，在通入氮气的无氧环境下，用400W的高压汞灯照射2. O小时后，用乙醇含量为40 (V) %的乙醇-丙酮混合溶液在15(T200W超声波条件下清洗，并干燥至恒重。4’ 将上步处理后的种植体基体浸入含量为2. OM的甲基丙烯酸的水溶液中，放入紫外反应箱内，通入氮气排除箱内空气，随后在高压汞灯下照射反应2小时，进行膜表面接枝反应后，去离子水在15(T200W超声波条件下清洗并烘干，得到所说的牙种植体。配制pH值分别为9、7、5、3的PBS缓冲溶液，将上述实施例2、3、5的牙种植体产品在黑暗环境下，分别浸泡于各不同PH值的PBS溶液IOml中，24h后取出，用原子发射光谱(AES)分析所得PBS溶液中的Ag+浓度。结果如表I所示。表I 牙种植体在不同pH值PBS溶液中的Ag+释放量(单位ppm)
|pH9溶液中的释放量|pH7溶液中的释放量|pH5溶液中的释放量|pH3溶液中的释放量
实施例2样品030~05~25~27
实施例3样品 0~08~25~26
实施例 5 样品 |θ. 10|θ. 10|θ. 43|θ. 45
表I结果清楚显示，本发明的牙种植体，可以随其所处周围环境PH值的降低而自动增加抗菌成分(Ag+)的释放量，能实现对抗菌成分的智能控释目的。
权利要求
1.智能可控释放抗菌成分的牙种植体，在牙种植体表面的纳米管状结构层中负载有抗菌成分，其特征是在牙种植体纳米管状结构层外，被覆有在聚氧乙烯膜或聚乙二醇膜表面接枝有有机单体成分所形成的PH响应敏感膜，所说的有机单体成分为丙烯酸、丙烯酸铵或甲基丙烯酸的单体。
2.如权利要求I所述的牙种植体，其特征是所说的PH响应敏感膜厚度为O.Γ1. Omm。
3.如权利要求I所述的牙种植体，其特征是所说纳米管状结构层中的纳米管状结构的孔径为8(Tl00nm，孔长为O. I O. 5 μ m。
4.如权利要求I至3之一所述的牙种植体，其特征是所说纳米管状结构层中负载的抗菌成分为银单质或银的化合物。
5.制备权利要求I至4之一所述智能可控释放抗菌成分的牙种植体的方法，其特征是按下述方式进行 I’ 将表层形成有纳米管状结构并在其中负载了抗菌成分的牙种植体基体，依次用双氧水和含量为5 25wt%，优选为l(T20wt%的硅烷偶联剂KH550的乙醇溶液浸溃后，干燥，再浸于液态或熔融态的聚氧乙烯或聚乙二醇中反应至在种植体基体表面形成厚度为O.Γ1. Omm的膜后取出，水洗并干燥； 2’ 在无氧环境下，将上步处理后的种植体基体浸泡于引发剂溶液中并进行光照处理，然后用乙醇或丙酮中的至少一种清洗后干燥，所说的引发剂溶液为二苯甲酮含量为O.1-2. 0M，优选为O. Γ1. OM的乙醇溶液； 3’ 将上步处理后的种植体基体浸入含量为I. (Γ6. 0M，优选为I. (Γ5. OM的有机单体成分水溶液中，在无氧环境和光照条件下进行膜表面接枝反应至接枝率达膜体质量的19^25%后，水洗后干燥，得到所说的牙种植体，所说的有机单体成分为丙烯酸、丙烯酸铵或甲基丙烯酸的单体。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所说第2’步引发剂溶液的浸泡处理时间为O.5-3小时，优选为O. 5-1. 5小时。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所说第2’步引发剂溶液浸泡处理后的种植体基体，用乙醇体积含量为40%-60%的乙醇-丙酮溶液清洗。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所说第3’步的反应的膜表面接枝反应至接枝率为5%-20%。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所说的光照条件为紫外光照射，优选波长为波长200-400nm的紫外光照射。
10.如权利要求5至9之一所述的制备方法，其特征是所说各步中的清洗为在同时施以10(T300W，优选为15(T250W超声波条件下的清洗。
全文摘要
智能可控释放抗菌成分的牙种植体及制备方法。所述的牙种植体，是在牙种植体表面的纳米管状结构层中负载有抗菌成分，并在该纳米管状结构层外再被覆有在聚氧乙烯膜或聚乙二醇膜表面接枝有有机单体成分所形成的pH响应敏感膜。所说的有机单体成分为丙烯酸、丙烯酸铵或甲基丙烯酸的单体。该牙种植体外层的pH响应敏感膜，可根据牙种植体植入后是否出现炎症而引致的周围环境pH的不同，对纳米管状结构中所负载的抗菌成分自动实现控释和缓释的调节，以达到最好的效果，延长抗菌成分的有效作用时间。
文档编号A61L27/34GK102846386SQ201210348628
公开日2013年1月2日 申请日期2012年9月19日 优先权日2012年9月19日
发明者张利, 胡盼, 李玉宝, 周名兵, 胡静 申请人:四川大学