抑制突变型c-kit的方法
【专利摘要】本发明包括降低或抑制细胞或对象中C-KIT突变体酪氨酸激酶活性的方法，以及与利用本发明化合物或其药学上可接受的盐相关的此类化合物在治疗对象中突变型C-KIT驱动细胞增殖性疾病中的应用。
【专利说明】抑制突变型c-KIT的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及降低或抑制细胞或对象中突变c-κιτ的激酶活性的方法，以及此类方法在预防或治疗c-κιτ相关的细胞疾病中的应用。【背景技术】
[0002]结合在治疗KIT依赖性疾病中抑制突变形式KIT的能力描述了本发明的背景，但并不限制本发明的范围。
[0003]c-kit基因位于人第四染色体的基因座qll-ql2上，其编码蛋白质KIT(也称为⑶117)，该蛋白是许多不同细胞表面表达的细胞因子受体。参见Rulina等.，生物化学Biochemistry (莫斯科).“激活的白血病致癌基因AML1-ET0和c_kit:产生急性髓性白血病的作用和目前抑制它们的方法”(Activated Leukemic OncogenesAMLl-ETO andc-kit:Role of Development of Acute Myeloid Leukemia and Current Approaches forTheir Inhibition).2010; 75 (13): 1650-1666。KIT是单体受体家族的III型受体酪氨酸激酶,和干细胞因子的跨膜受体。参见Tefferi和Pardanan1.“白血病和淋巴瘤” (Leukemiaand Lymphoma)，2010 年 3 月；51 (3):360-362。
[0004]KIT主要由肥大细胞、造血祖细胞、生殖细胞、黑素细胞和胃肠道中的Cajal间质细胞表达，其与正常肥大细胞发育、造血、配子发生、黑素生成和胃慢波的调节相关。参见Miettinen等，“(KIT(⑶117):正常和肿瘤组织中表达以及突变和它们的临床病理相关性的综述，，(KIT (CD117):A Review on Expression in Normal and Neoplastic Tissues, andMutations and their Cl inicopathologic Correlation).Appl Immunohistochem MolMorphol.2005;13:205-220。
[0005]导致KIT的配体不依赖性激活的激活突变在该基因的近膜和激酶结构域中发生。参见Hug等，“ΕΤ0相互作用蛋白”(ΕΤ0 Interacting Proteins).0ncogene.2004; 23 (24): 4270-4274。产生激活形式KIT的突变显示在增殖性疾病中起作用，所述增殖性疾病是，例如肥大细胞增多症、急性髓性白血病、胃肠基质瘤、鼻腔鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤(dysgerminomas)、黑色素瘤和胸腺肿瘤。
[0006]目前用于治疗野生型和突变KIT相关疾病的靶向剂是甲磺酸伊马替尼(也称为GLEEVEC或GLIVIC;诺华公司，巴塞尔，瑞士)。伊马替尼分别对某些跨膜和近膜KIT突变体，即F522C和V560G表现出活性，但该活性在共有激酶结构域突变体(包括D816V)中显著降低。参见Akin等.“跨膜C-ΚΙΤ突变相关的肥大细胞增多症新形式以及对伊马替尼的反应，，(A Novel Form of Mastocytosis Associated with a Transmembrane C-KITMutation and Response to Imatinib).Blood.2004; 103:3222-3225; Zermati 等.“酪氨酸激酶抑制剂STI571对肥大细胞瘤中发现的野生型和各种突变C-ΚΙΤ受体的激酶活性的作用，，(Effect of Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 on the Kinase Activity ofWild-type and Various Mutated C-KIT Receptors Found in Mast Cell Neoplasms).0ncogene.2003; 22:660-664; Akin等.“酪氨酸激酶抑制剂STI571对携带野生型或突变C-KIT 的人肥大细胞的作用 ”(Effects of Tyrosine Kinase Inhibitor STI571on HumanMast Cells Bearing Wild-type or Mutated C-KIT).Exp Hematol.2003;31:686-692;Ma等.“导致人肥大细胞增多症的C-KIT突变对STI571和其它KIT激酶抑制剂耐受；含酶促位点突变的激酶显示不同于野生型激酶和含调节型突变的那些激酶的抑制剂敏感性特征，，(The C-KIT Mutation Causing Human Mastocytosis is Resistant to STI571and Other KIT Kinase Inhibitors;Kinases with Enzymatic Site Mutations ShowDifferent Inhibitor Sensitivity Profiles than Wild-type Kinases and Those withRegulatory-type Mutations).Blood.2002; 99:1741-1744。本领域中所研究的其它 KIT 突变激酶抑制剂包括达沙替尼(Dasatinib,百时美施贵宝公司(BMS)，纽约，纽约州)、米哚妥林(Midostaurin,也称为PKC412;诺华公司，巴塞尔，瑞士)和马萨替尼(Masatinib,也称为AB1010;AB Science,法国)。因此，本领域需要治疗KIT活性失调所致的疾病和病症。
【发明内容】
[0007]本发明涉及抑制结构域突变的KIT和治疗突变的KIT所驱动的此类疾病。KIT依赖性疾病包括特征在于以下的已知KIT突变的疾病:D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del557-561+V654A、Ins503AY、V560G、55bNP、Del557_558、Del W559-560，F522C、Del579、R634W、K642E、T8011、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C 和 T670I。
[0008]本发明包括抑制或降低患有突变型C-KIT相关增殖性疾病的对象中突变C-KIT酪氨酸激酶的活性或表达的方法，包括给予患有增殖性疾病的所述对象治疗有效量的式I所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
[0009]
【权利要求】
1.一种抑制或降低患有增殖性疾病的对象中突变型C-KIT酪氨酸激酶活性或表达的方法，所述方法包括给予患有或怀疑患有所述增殖性疾病的所述对象治疗有效量的式I所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述增殖性疾病选自以下的至少一种:肥大细胞增多症、急性髓性白血病、胃肠基质瘤、鼻腔鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、恶性胚胎瘤、黑色素瘤和胸腺肿瘤。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量是每天约50-500毫克。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物的给药是连续、间歇、全身性或局部给药中的至少一种。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述突变型C-KIT限定为组成型活性的。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物经口服、静脉内或腹膜内给药。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，克莱拉尼是苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼或琥珀酸克莱拉尼。
8.如权利要求1所述的方法，`其特征在于，所述C-KIT突变体是以下的至少一种:C-KIT D816、D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558,Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del557_561+V654A、Ins503AY、V560G、55bNP、Del557-558、Del W559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T8011、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C 和 T670I。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的化合物每天最多给药三次或更多次，只要所述对象需要治疗增殖性疾病。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物与另一药剂以顺次或相伴方式中的至少一种提供给新诊断的增殖性疾病患者或复发/难治的增殖性疾病患者以维持消退。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物作为单一药剂提供或与另一药剂组合提供给新诊断的增殖性疾病患者或复发/难治的增殖性疾病患者，以维持消退。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物作为单一药剂提供或与另一药剂组合提供给新诊断的增殖性疾病儿科患者或复发/难治的增殖性疾病儿科患者，以维持消退。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者是复发患者/干扰素α、2_氯脱氧腺苷或甲磺酸伊马替尼难治的患者。
14.一种治疗患有增殖性疾病的患者的方法，包括: 给予需要此类治疗的患者治疗有效量的克莱拉尼或其盐，其中所述细胞增殖性疾病的特征在于突变型c-κιτ受体酪氨酸激酶活性，所述增殖性疾病选自以下的至少一种:肥大细胞增多症、急性髓性白血病、胃肠基质瘤、鼻腔鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、恶性胚胎瘤、黑色素瘤和胸腺肿瘤。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述化合物经口服、静脉内或腹膜内给药。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述克莱拉尼是苯磺酸克莱拉尼、磷酸克莱拉尼、乳酸克莱拉尼、盐酸克莱拉尼、柠檬酸克莱拉尼、乙酸克莱拉尼、甲苯磺酸克莱拉尼或琥珀酸克莱拉尼。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述C-ΚΙΤ突变体是以下的至少一种:D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del557_561+V654A、Ins503AY、V560G、55bNP、Del557-558、Del W559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T8011、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C 和 T670L.
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的化合物每天最多给予三次或更多次，只要所述对象需要治疗增殖性疾病。
19.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述克莱拉尼与另一药剂以顺次或相伴方式中的至少一种提供给新诊断的增殖性疾病或复发/难治的增殖性疾病，以维持消退。
20.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述克莱拉尼作为单一药剂提供或与另一药剂组合提供以便治疗增殖性疾病的儿科患者。
21.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述克莱拉尼在新诊断的增殖性疾病中的化疗或靶向治疗中的至少一种之后作为单一药剂提供。
22.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述克莱拉尼作为单一药剂提供，用于另一化疗或靶向治疗难治的或在另一化疗或靶向治疗后复发的增殖性疾病患者的治疗。
23.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述患者是干扰素α、2_氯脱氧腺苷或甲磺酸伊马替尼中至少一种难治的患者。
【文档编号】A61P35/02GK103655563SQ201210378267
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月29日 优先权日:2012年9月26日
【发明者】V·K·柴恩 申请人:安罗格制药有限责任公司