专利名称：高效氟苯尼考粉剂组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种动物用抗菌属药物及其制备方法，具体涉及一种高效氟苯尼考粉剂组合物及其制备方法。
背景技术：
氟苯尼考(florfenicol)，又名氟洛芬，是甲砜霉素的单氟衍生物，化学名(R-(R*，R*))- 二氣-N- (I-(氣甲基)-2-轻_2_ (4-(甲基横酸)苯基)乙基)乙酸胺。氣苯尼考是氯霉素的第三代产品，属于新型动物专用广谱抗生素。氟苯尼考1990年在日本上市，1993年在挪威上市，1995年在法国、英国、奥德利及西班牙等国上市，在中国也批准了该药上市，2010年版(中国兽药典)已经收载氟苯尼考的粉剂，注射剂等。但氟苯尼考不同制剂在使用中存在不同剂型，以及同一剂型在使用中存在显著疗效差异，为解决此显著疗 效差异，国内外的研究者开展了广泛的研究。氟苯尼考的抗菌机理与氯霉素相同，能抑制细菌的70s核糖体,能与50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链的延长，干扰蛋白的合成，同时也能和细菌蛋白结合，达到杀灭细菌的作用。对大部分的细菌最低抑菌浓度(MIC)可达0.5 μ g/mL左右，具有非常明显的浓度依耐特征和抗菌素后剂量效应(PAE)，如对禽多杀性巴氏杆菌分别用2MIC、4MIC、8MIC氟苯尼考诱导I小时后，其体内抗菌素后剂量效应分别为0. 35h、l. 2h、l. 5h，同时氟苯尼考也有非常明确的亚抑菌浓度效应，如对禽多杀性巴氏杆菌分别用2MIC、4MIC、8MIC氟苯尼考诱导I小时后，再分别暴露在1/8 MIC的氟苯尼考溶液中，其亚抑菌浓度效应的时间分别为1. 7h、2. 3h、3. 8h，当暴露在1/2 MIC的氟苯尼考溶液中，其亚抑菌浓度效应的时间分别为3h、9.6h、24h (华中农业大学，张旭硕士论文)，所以氟苯尼考在临床上具有广谱高效的特点。氟苯尼考在临床使用中主要有注射剂、溶液剂、粉剂和预混剂4种剂型。注射剂主要用于动物不能进食，严重的细菌感染用，主要有起效快，血药浓度高，疗效最好且稳定的优点，但使用不便也限制了他的的应用，同时有使用成本较高的缺点。氟苯尼考溶液剂也是用有机溶媒进行增溶，低温容易析出沉淀，兑水后容易沉淀也给使用带来不便，使用成本较高。粉剂和预混剂具有使用方便的优点，但是在临床使用普遍存在不同厂家产品疗效差异大，甚至同一厂家产品也存在差异，为此众多学者开展了氟苯尼考的粉剂及其预混剂的制剂研究，以期解决氟苯尼考的粉剂及其预混剂疗效不好及其不稳定的问题，众多学者开展了提高氟苯尼考溶解度和溶出速度的研究。如有学者开展了氟苯尼考-PEG6000固体分散体的研究，以期来提高氟苯尼考的溶出速度，并同时进行了疗效评价，结果显示氟苯尼考-PEG6000固体分散体可提高氟苯尼考的溶出速度和治疗疗效(吉林大学，王笃学硕士论文)。也有学者开展了氟苯尼考超微粉的研究，以期提高氟苯尼考的溶出速度(南京农业大学，王加才硕士论文)，但预期结果并不理想，也有学者为提高氟苯尼考的溶解度较低的问题，制备了氟苯尼考-β -环糊精包合物(魏小藏，中南药学，2006, 12月)。氟苯尼考水中溶解度为I. 2mg/mL,是一种水难溶性药物，氟苯尼考在正辛醇_水系统的分布系数为P=2. 3，所以氟苯尼考属于生物药剂学中定义的第三种药物，及水中溶解度低，生物渗透性低的药物，根据氟苯尼考的抗菌素后效应及抗菌素亚抑菌浓度效应，氟苯尼考的快速吸收对提高其临床疗效有重要意义。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明的一个目的在于提供了一种高效氟苯尼考粉剂组合物，本发明提供的氟苯尼考组合物在粉料或预混料中能快速溶出，且溶出后在体内也能快速吸收。本发明的另一个目的在于提供了一种制备高效氟苯尼考粉剂组合物的方法。本发明的一个目的通过以下技术方案实现
一种高效氟苯尼考粉剂组合物，所述粉剂组合物的组分以及各组分的重量百分比含量
为 氟苯尼考I 50% ；
氟苯尼考吸附载体 46 98. 9% ；
氟苯尼考吸收促进剂O. 05 4%。优选的，所述氟苯尼考的重量百分比含量为2 10%，所述氟苯尼考为无定形氟苯尼考。优选的，所述氟苯尼考吸附载体的重量百分比含量为88 97. 8%。优选的，所述氟苯尼考吸附载体选自淀粉、多孔性硅胶、轻质碳酸钙、蔗糖、乳糖、淀粉衍生物或纤维素衍生物中的一种或几种。氟苯尼考吸附载体主要是保持氟苯尼考稳定。优选的，所述氟苯尼考吸收促进剂的重量百分比含量为O. I 1%。优选的，所述氟苯尼考吸收促进剂包括乙二胺四乙酸二钠盐和十二烷基硫酸钠盐。氟苯尼考吸收促进剂提高氟苯尼考的渗透性。本发明的另一个目的通过以下技术方案实现
一种制备高效氟苯尼考粉剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤
步骤一，按照上述组分以及重量百分比含量备料；
步骤二，将所述氟苯尼考用有机溶媒溶解，获得氟苯尼考有机溶媒溶液；
步骤三，将所述氟苯尼考吸收促进剂溶解在水中，再将所述氟苯尼考吸附载体溶解或混悬在所述水中，高速搅拌，获得混合水溶液；
步骤四，将所述氟苯尼考有机溶媒溶液加入到所述混合水溶液中，快速喷雾干燥，收集所述喷雾干燥的产品，再60 70°C干燥5小时，即得。优选的，所述氟苯尼考有机溶媒溶液的质量体积百分比浓度为2 10%。优选的，所述有机溶媒选自为乙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种或几种。优选的，所述喷雾干燥条件为进风温度为150 180°C，出风温度为40 50°C，喷雾压力为O. 5 O. 6 Mpa,真空度为O 20 Kpa0本发明的组合物的氟苯尼考吸附载体选用多孔性材料或具有较大比表面材料，对氟苯尼考提供载体支持作用，使氟苯尼考保持高度分散状态，有利于氟苯尼考的快速溶出。本发明的组合物中同时含有氟苯尼考吸收促进剂，乙二胺四乙酸二钠盐和十二烷基硫酸钠能提高氟苯尼考的渗透性，加速氟苯尼考通过动物胃肠上皮细胞的速度。
将本发明的组合物进行体外溶出研究，本发明组合物5min溶出度可达到85%以上(详见具体实施例)，而作为对比的氟苯尼考原料药仅释放5%左右。将本发明的组合物用水溶解或混悬后给小鼠灌胃，在体内氟苯尼考最大血液药物浓度达到氟苯尼考原料溶液的I. 7倍，有利于提高氟苯尼考的抗菌效果。因此，本发明提供的高效氟苯尼考粉剂组合物具有体外快速溶出和体内快速吸收的优点。本发明提供的高效氟苯尼考粉剂组合物的制备方法简单，适合工业化大生产。
图I是本发明产品的体外释放结果图。
具体实施例方式
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下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。实施例I
称取氟苯尼考500g，用丙酮3000mL溶解，备用。另称取氟苯尼考吸附材料乳糖5kg，用水50升溶解，再加入乙二胺四乙酸二钠盐27g，十二烷基硫酸钠盐55g溶解；将氟苯尼考的丙酮溶液加入到上述溶有乳糖的溶液中，快速搅拌，快速喷雾(喷雾条件进风温度控制在150 180°C，出风温度控制在40 50°C，喷雾压力O. 5 O. 6 Mpa，控制真空度在O 20 Kpa之间)，收集产品再60 70°C干燥5小时，即得产品。将得到的产品按照常规方法进行体外释放，用氟苯尼考原料药作对比，以水为释放介质，HPLC法测定药物含量，计算各时间点释放百分率，结果如图I所示。将得到的产品用水溶解，得到O. 5mg/mL的氟苯尼考水液，小鼠50mg/kg灌胃给药，，同时将氟苯尼考的原料药用水溶解，得到O. 5mg/mL水溶液，同法操作对比，HPLC法测定血药浓度,得到的最大血药浓度及达峰时间如表I所示。实施例2
称取称取氟苯尼考100g，用乙醇5000mL溶解，备用。另称取氟苯尼考吸附材料多孔性微粉硅胶5kg，用水50升分散，再加入乙二胺四乙酸二钠盐10g，十二烷基硫酸钠盐50g溶解；将氟苯尼考的乙醇溶液加入到含有多孔性微粉硅胶的混悬液中，快速搅拌，快速喷雾(喷雾条件进风温度控制在150 180°C，出风温度控制在40 50°C，喷雾压力O. 5 O. 6 Mpa，控制真空度在O 20 Kpa之间)，收集产品再60 70°C干燥5小时，即得产品。将得到的产品按照常规方法进行体外释放，用氟苯尼考原料药作对比，以水为释放介质，HPLC法测定药物含量，计算各时间点释放百分率，结果如图I所示。将得到的产品用水混悬,得到O. 5mg/mL的氟苯尼考水混悬液,小鼠50mg/kg灌胃给药，同时将氟苯尼考的原料药用水混悬，同法操作对比，HPLC法测定血药浓度，得到的最大血药浓度及达峰时间如表I所示。
实施例3
称取称取氟苯尼考250g，用乙酸乙酯5000mL解，备用。另称取氟苯尼考吸附材料玉米淀粉胶5kg，用水50升分散，再加入乙二胺四乙酸二钠盐55g，十二烷基硫酸钠盐IOg溶解；将氟苯尼考的乙酸乙酯溶液加入到含有玉米淀粉的混悬液中，快速搅拌，快速喷雾(喷雾条件进风温度控制在150 180°C，出风温度控制在40 50°C，喷雾压力O. 5 O. 6 Mpa，控制真空度在O 20 Kpa之间)，收集产品再60 70°C干燥5小时，即得产品。将得到的产品按照常规方法进行体外释放，用氟苯尼考原料药作对比，以水为释放介质，HPLC法测定药物含量，计算各时间点释放百分率，结果如图I所示。将得到的产品用水混悬,得到O. 5mg/mL的氟苯尼考水混悬液,小鼠50mg/kg灌胃给药，同时将氟苯尼考的原料药用水混悬，同法操作对比，HPLC法测定血药浓度，得到的最 大血药浓度及达峰时间如表I所示。实施效果
实施例1、2、3以及对比例的最大血药浓度及达峰时间如表I所示(给药剂量50mg/kg)。实施例1、2、3以及对比例的体外释放结果如图I所示。表I
权利要求
1.一种高效氟苯尼考粉剂组合物，所述粉剂组合物的组分以及各组分的重量百分比含量为: 氟苯尼考I 50% ； 氟苯尼考吸附载体 46 98. 9% ； 氟苯尼考吸收促进剂O. 05 4%。
2.根据权利要求I所述的高效氟苯尼考粉剂组合物，其特征在于，所述氟苯尼考的重量百分比含量为2 10%，所述氟苯尼考为无定形氟苯尼考。
3.根据权利要求I所述的高效氟苯尼考粉剂组合物，其特征在于，所述氟苯尼考吸附载体的重量百分比含量为88 97. 8%。
4.根据权利要求I或3所述的高效氟苯尼考粉剂组合物，其特征在于，所述氟苯尼考吸附载体选自淀粉、多孔性硅胶、轻质碳酸钙、蔗糖、乳糖、淀粉衍生物或纤维素衍生物中的一种或几种。
5.根据权利要求I所述的高效氟苯尼考粉剂组合物，其特征在于，所述氟苯尼考吸收促进剂的重量百分比含量为O. I 1%。
6.根据权利要求I或5所述的高效氟苯尼考粉剂组合物，其特征在于，所述氟苯尼考吸收促进剂包括乙二胺四乙酸二钠盐和十二烷基硫酸钠盐。
7.一种制备高效氟苯尼考粉剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤 步骤一，按照权利要求1、2、3或5所述的组分以及重量百分比含量备料； 步骤二，将所述氟苯尼考用有机溶媒溶解，获得氟苯尼考有机溶媒溶液； 步骤三，将所述氟苯尼考吸收促进剂溶解在水中，再将所述氟苯尼考吸附载体溶解或混悬在所述水中，高速搅拌，获得混合水溶液； 步骤四，将所述氟苯尼考有机溶媒溶液加入到所述混合水溶液中，快速喷雾干燥，收集所述喷雾干燥的产品，再60 70°C干燥5小时，即得。
8.根据权利要求7所述的制备高效氟苯尼考粉剂组合物的方法，其特征在于，所述氟苯尼考有机溶媒溶液的质量体积百分比浓度为2 10%。
9.根据权利要求7或8所述的制备高效氟苯尼考粉剂组合物的方法，其特征在于，所述有机溶媒选自为乙醇、丙酮或乙酸乙酯中一种或几种。
10.根据权利要求7或8所述的制备高效氟苯尼考粉剂组合物的方法，其特征在于，所述喷雾干燥条件为进风温度为150 180°C，出风温度为40 50°C，喷雾压力为O. 5 O.6 Mpa,真空度为O 20 Kpa0
全文摘要
本发明公开一种高效氟苯尼考粉剂组合物及其制备方法，所述粉剂组合物的组分以及各组分的重量百分比含量为氟苯尼考1～50%；氟苯尼考吸附载体46～98.9%；氟苯尼考吸收促进剂，0.05～4%。所述方法包括以下步骤按照上述组分备料；制备氟苯尼考有机溶媒溶液；将所述氟苯尼考吸收促进剂和所述氟苯尼考吸附载体溶解在水中，获得混合水溶液；将所述氟苯尼考有机溶媒溶液加入到所述混合水溶液中，快速喷雾干燥。本发明提供的制备方法简单、成本低。本发明的产品具有体外快速释放、体内能快速吸收、血药峰值浓度高、药物吸收彻底、较少有抗菌素残留的优点。本发明产品可用于畜禽动物因细菌引起的全身各部位感染的治疗。
文档编号A61P31/04GK102885777SQ20121041100
公开日2013年1月23日 申请日期2012年10月25日 优先权日2012年10月25日
发明者张正全 申请人:上海邦森生物科技有限公司