专利名称：一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药品领域，特别是涉及一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物及其制备方法。
背景技术：
干燥综合症是一种全身免疫性疾病，它是在某些免疫基因背景基础上，由外界因素作用所致。干燥综合症是一种慢性自身免疫性结缔组织疾病，可发生于任何年龄是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺为主的慢性自身免疫性疾病，又称为自身免疫性外分泌腺体病。主要表现为干燥性角膜、结膜炎、口腔干燥症或伴发类风湿性关节炎等其它风湿性疾病，它可累及其他系统如呼吸系、消化系、泌尿系、血液系、神经系以及肌肉、关节等造成多系统、多器官受损它可累及其他系统如呼吸系、消化系、泌尿系、神经系以及肌肉、关节等造成多系统、多器官受损。 干燥综合症属于中医“燥症”范畴，症候表现以内燥为主，也有外燥表现。多因内热津伤或久病精血内亏，或失血过多，或汗，吐，下后伤津液所致口干口干思饮，严重者进干食困难。由于唾液少而冲洗作用减低，易发生龋齿眼干眼内有磨擦异物感或无泪，泪腺一般不肿大，或轻度肿大皮肤粘膜皮肤干燥、瘙痒，常见的皮疹是紫癜，也有荨麻疹样皮疹，呈多形性、结节红斑。有口唇干裂，口腔溃疡，鼻腔、阴道粘膜干燥。干燥症是一种慢性自身免疫性结缔组织疾病，可发生于任何年龄。干燥综合征患者除口干、眼干、皮肤表现外，有很多病人还会出现关节痛，但出现关节炎的很少，自身免疫性外分泌腺体病，主要表现为干燥性角膜结膜炎、口腔干燥症或伴发类风湿性关节炎等其它风湿性疾病，严重可以首先累积呼吸系统疾病，是呼吸功能受损，引起呼吸困难。主要病因包括遗传、病毒、免疫三个方面，临床表现为口、眼干燥，病理特点是腺体内大量淋巴细胞浸润，血清学特点是高球蛋白血症，抗SSA和抗SSB抗体阳性。干燥症病人体内检测出多种自身抗体如抗核抗体、类风湿因子、抗RNP抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等以及高球蛋白血症，反映了 B淋巴细胞本身的功能高度亢进和T淋巴细胞抑制功能低下。另外，本病T淋巴细胞亚群的变化即抑制性T细胞减少，反映了细胞免疫的异常。本发明所述产品在稳定性好，起效快，易保存，便于运输。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物及其制备方法，它能克服目前市场已有产品的缺点，并具有效果好，安全性高、质量稳定可控、易保存，便于运输。本发明的技术方案是提供一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物，其特征在于它含有的原料药成分及其重量配比为盐酸西维美林5-15%、填充剂或粘合剂或二者的混合37-85%、崩解剂5-40%、助流剂0. 5_8%。
所述的一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现
a)组方
盐酸西维美林 5-15%
填充剂或粘合剂或二者的混合37-85% 崩解剂5-40%
助流剂0. 5-8%
b)将步骤a)上述配方量的盐酸西维美林、填充剂或粘合剂或二者的混合、崩解剂，过20-100 目筛；
c)将步骤b)中过筛后的盐酸西维美林、填充剂或粘合剂或二者的混合、崩解剂混合均匀，制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述配方量助流剂，混合均匀；
f)压片，即可。所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、无水葡萄糖、糊精中的一种或两种以上混合物。所述的崩解剂为微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代纤维素钠中的一种或两种以上混合物。所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乙醇、水、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上混合物。所述的助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或两种以上混合物。本发明的优点是本发明所属一种智联干燥症的分散片，分散片系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂。相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。它具有制备简单、服用方便，能降低药物的不良反应、提高药物生物利用度等优点。辅料配比合理，临床使用安全有效，质量稳定可控，在水中3分钟全部崩解，便于贮藏、运输、携带。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但是不作为对本发明的限制。本实施例中没有详细叙述的部分是采用现有技术，和行业标准或公知手段。实施例I
一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物是采用以下步骤制成的 a)配方
盐酸西维美林30g
微晶纤维素250g
硬脂酸镁15g
15%淀粉浆5g
压成1000片，每片0. 3g。
b)将步骤a)上述重量盐酸西维美林、微晶纤维素过20-100目筛；
c)将步骤b)盐酸西维美林、微晶纤维素、混合均匀，加入15%淀粉浆制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述重量硬脂酸镁，混合均匀；
f)压片，即可。实施例2
一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物是是采用以下步骤制成的
a)配方
盐酸西维美林30g
乳糖115g
淀粉75g
羧甲基淀粉钠45g
硬脂酸镁15g
蒸馏水20g
压成1000片，每片0. 3g。b)将步骤a)上述重量盐酸西维美林、乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠，过20-100目筛；
c)将步骤b)盐酸西维美林、乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入蒸馏水适量制软
材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述重量硬脂酸镁，混合均匀；
f)压片，即可。实施例3
一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物是是采用以下步骤制成的
a)配方
盐酸西维美林30g
微晶纤维素115g
聚乙烯吡咯烷酮30g
淀粉90g
硬脂酸镁15g
蒸馏水20g
压成1000片，每片0. 3g。b)将步骤a)上述重量盐酸西维美林、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉，过20-100 目筛；
c)将步骤b)盐酸西维美林、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉混合均匀，加入适量蒸馏水制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述重量硬脂酸镁，混合均匀；
f)压片，即可。实施例4一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物是采用以下步骤制成的
a)组方
盐酸西维美林 5%
填充剂82%
崩解剂5%
助流剂8% b)将步骤a)上述配方量盐酸西维美林、填充剂、崩解剂，过20-100目筛；
c)将步骤b)中过筛后的盐酸西维美林、填充剂、崩解剂混合均匀，制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述配方量助流剂，混合均匀；
f)压片，即可。填充剂为糊精，崩解剂为微晶纤维素，助流剂为硬脂酸镁。实施例5
用于治疗干燥症的分散片是采用以下步骤制成的
a)组方
盐酸西维美林 15%
粘合剂44. 5%
崩解剂40%
助流剂0. 5%
b)将步骤a)上述配方量盐酸西维美林、粘合剂、崩解剂，过20-100目筛；
c)将步骤b)中过筛后的盐酸西维美林、粘合剂、崩解剂混合均匀，制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述配方量助流剂，混合均匀；
f)压片，即可。粘合剂为蔗糖、崩解剂为羧甲基淀粉钠、助流剂为硬脂酸镁。
实施例6
用于治疗干燥症的分散片是采用以下步骤制成的
a)组方
盐酸西维美林 15%
填充剂37%
崩解剂40%
助流剂8%
b)将步骤a)上述配方量盐酸西维美林、填充剂、崩解剂，过20-100目筛；
c)将步骤b)中过筛后的盐酸西维美林、填充剂、崩解剂混合均匀，制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述配方量助流剂，混合均匀；
f)压片，即可。填充剂为糊精乳糖混合物、崩解剂为羧甲基淀粉钠、助流剂为硬脂酸镁 实施例7一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物是是采用以下步骤制成的
a)组方
盐酸西维美林 5%
填充剂和粘合剂混合物85%
崩解剂36. 5%
助流剂0. 5%
b)将步骤a)上述配方量的盐酸西维美林、填充剂和粘合剂混合物、崩解剂，过20-100目筛； c)将步骤b)中过筛后的盐酸西维美林、填充剂和粘合剂混合物、崩解剂混合均匀，制软
材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述配方量的助流剂，混合均匀；
f)压片，即可。填充剂为微晶纤维素、粘合剂为蔗糖，按I :1的重量百分比混合；崩解剂为羧甲基淀粉钠；助流剂为硬脂酸镁。上述实施例中所述的填充剂可以为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、无水葡萄糖、糊精中的一种或两种以上混合物。所述的崩解剂可以为微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代纤维素钠中的一种或两种以上混合物。所述的粘合剂可以为聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乙醇、水、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上混合物。所述的助流剂可以为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或两种以上混合物。下面是本发明实施例I的产品的动物实验及治疗干燥症临床观察
一、实施例分散片治疗眼睛干燥症的动物实验研究
I材料和方法
1.1实验动物与材料纯种新西兰白兔30只(购于贵阳医学院实验动物中心)，体重2. 5^3. Okg年龄4飞月，术前双眼滴妥布霉素滴眼液，连续3次后，选取右眼为实验眼，3%戊巴比妥钠40mg/kg腹腔麻醉将实验兔固定于实验台，右眼睑局部75%酒精消毒，铺洞巾；将眼球向前推挤，在眼窝后壁处寻找泪腺，完整摘除之，在第3眼睑的内侧而可见Harder ‘S、腺的总份管,顺着导管逐渐,完整的分离Harder ‘s腺；腺体分两部分,靠背侧前方较小的一部分色白，靠腹侧后方较大的一部分呈淡红色，总长约2cm，完整摘出第3眼睑及Harder‘S、腺用细棉签蘸50%三氯醋酸涂抹上，下穹隆部结膜约5s待结膜颜色变白时用生理盐水缓慢冲洗；术毕点妥布霉素滴眼液，涂四环素可的松眼药膏，在苯巴比妥钠局部麻醉摘下除兔右眼泪腺，Harder ‘s腺和瞬膜后，用50%三氯醋酸涂抹距角膜缘3mm以外球结膜，制成兔干眼模型，术后第3周开始观察，将30只兔随机分成观察组和对照组，每组15只。实验材料3%戊巴比妥钠(贵阳中医学院第一附属医院)、1%虎红、50%三氯醋酸、妥布霉素滴眼液(贵阳中医学院第二附属医院)、四环素可的松眼药膏(贵阳中医学院第二附属医院)、Schimer滤纸(Whatmsnn 0. 41滤纸,博士伦公司)、眼科剪、眼科镊、开睑器、裂隙灯(贵阳中医学院第二附属医院)、恒温电炉、导尿管、50ml —次性空针、5ml —次性空针。
1.2实验观察与方法
治疗观察组用实施例，对照组用润舒滴眼液，分别灌胃和局部点眼治疗模型兔干眼，观察组用实施例生理盐水稀释药液灌胃，对照组用润舒眼药水点眼药3次/天，2滴/次，连用5周，每周检查I次患眼角结膜Schimerl试验湿长，泪膜破裂时间及虎红染色情况，评价疗效。在本实验中实施例对改善模型兔眼表症状有一定作用，观察组用药后兔患眼Schimerl试验湿长增加,几达实验前水平。2 结果
观察组治疗3周和5周后模型兔患眼Schimerl试验湿长及角结膜虎红着色点数均较对照组有显著改善。但在观察组治疗后期的泪腺，Harder腺组组织切片与实验前比较，只是腺体纤维化程度提高，并未见明显腺管破坏部分得以恢复迹。3 讨论
在本实验中实施例对改善1吴型兔眼表症状有一定作用，观察组经实施例治疗后之后兔患眼Schimerl试验湿长增加，几达实验前水平，与对照组润舒滴眼液比较有显著差异，兔角结膜虎红染色点数疗后5周下降至原来约1/5.但在观察组治疗后期的泪腺、Harder腺组组织切片与实验前比较，只是腺体纤维化程度提高，并未见明显腺管破坏部分得以恢复迹象，这可能与实验观察时间较短有关，也可能是实施例通过增加模型兔患眼基础泪腺分泌的方式促进其干眼症的恢复，对实施例治疗干眼病的方式和机理有待进一步研究。二、实施例1-7与其他药物治疗干燥症的临床比较观察 I材料与方法
1.I 一般资料
选择自愿接受治疗的干眼症女性患者200例，平均年龄年龄59岁，其中更年期49例，绝经期53例。随机分为治疗组1-9、对照组，每组20例；各组患者年龄症状构成无显著差异。具有可比性(P>0. 05)。I. 2治疗方法
治疗组基础治疗一致，对照组不服药。治疗组1-7用本发明实施例1-7药物，每日三次，一次3片，30日为一疗程。治疗组8用清肝明目颗粒(河北承德药业)饭前口服，一袋/次，3次/ d;治疗组9用珍珠明目颗粒(安徽新威药业)，口服，I袋/次，一天2次。更年期患者每日加服黄体酮2mg，连续半月，如患者已经切除子宫则不用加服黄体酮，同时服用，VitAD, Vit B2眼局部滴润舒滴眼液。对照组除实施例分散片外，其他与治疗组相同。治疗前记录各患者ST、BUT及FL检查数据，治疗后1，2，3周，1，2，3月复诊并做详细记录，并将数据用SpsslI. 0的配对I检验进行统计，P值小于0. 05即认为有显著差
巳I. 3疗效评定标准泪膜破裂时间(Tear breakup Lime, BUT ) <10s,
Schirmer I 试验(Schirmer Lest, ST )〈10mm或一项强阳性(BUT < 5s 或ST < 5mm)，
角膜FL(+)及患者有眼部干涩、红、痒、刺痛、异物感等症状。2 结果
2.I治疗结果
权利要求
1.一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物，其特征在于它含有的原料药成分及其重量配比为盐酸西维美林5-15%、填充剂或粘合剂或二者的混合37-85%、崩解剂5-40%、助流剂 O. 5-8%ο
2.根据权利要求I所述的一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现 a)组方 盐酸西维美林 5-15% 填充剂或粘合剂或二者的混合37-85% 崩解剂5-40% 助流剂O. 5-8% b)将步骤a)上述配方量的盐酸西维美林、填充剂或粘合剂或二者的混合、崩解剂，过20-100 目筛； c)将步骤b)中过筛后的盐酸西维美林、填充剂或粘合剂或二者的混合、崩解剂混合均匀，制软材； d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥； e)10-60目筛整粒，加入上述配方量助流剂，混合均匀； 压片，即可。
3.根据权利要求I或2所述的一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物，其特征在于所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、无水葡萄糖、糊精中的一种或两种以上混合物。
4.根据权利要求I或2所述的一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物，其特征在于所述的崩解剂为微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代纤维素钠中的一种或两种以上混合物。
5.根据权利要求I或2所述的一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物，其特征在于所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乙醇、水、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上混合物。
6.根据权利要求I或2所述的一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物，其特征在于所述的助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或两种以上混合物。
全文摘要
本发明公开一种用于治疗干燥症的口服固体药物组合物及其制备方法。其特征在于该组合物含有的原料药成分及其重量配比为盐酸西维美林5-15%、填充剂或粘合剂37-85%、崩解剂5-40%、助流剂0.5-8%。本发明含盐酸西维美林的药物组合具有治疗干燥症的作用，采用科学合理的生产工艺加工而成，本产品功能明确，质量可控，服用安全。本发明的药物组合物的制备方法简单，常规设备便可制备完成。
文档编号A61K9/20GK102961347SQ20121048996
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月27日 优先权日2012年11月27日
发明者唐永红, 钱博 申请人:西安泰科迈医药科技有限公司