专利名称：一种喜树碱类药物脂质体组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及喜树碱类药物领域，尤其涉及喜树碱类药物脂质体组合物及其制造方法。
背景技术：
喜树碱是从我国特有的珙桐科植物喜树中提取的生物碱，喜树碱及其衍生物能选择性抑制拓扑异构酶I干扰DNA的复制和转录，从而达到杀伤细胞的作用。喜树碱类药物的优点是抗癌谱广、无交叉耐药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部表皮癌、慢性粒细胞白血病、直肠癌和膀胱癌等多种恶性肿瘤均有效。基于以上特点，喜树碱类药物被看作是继紫杉醇后在世界范围具有显著影响力的植物抗癌药。
从分子结构看，喜树碱类药物的母体结构由处于同一平面的A、B、C、D、E五环构成，其中AB环为喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶环，E环为羟基内酯环。羟基内酯环是该类药物的抗癌活性中心，但其结构不稳定，对热、光、碱等敏感，在PH7或以上时大部分的内酯结构开环变成羟基羧酸盐，活性显著降低，副作用增加。通常，喜树碱类药物还呈现出快速分布消除的药动学特征，半衰期只有几分钟或几十分钟，需要反复给药或延长疗程。上述问题的存在一定程度上影响了喜树碱类药物的临床使用。采用脂质体技术解决喜树碱类药物的上述问题的研究已有较多的文献和专利，因为脂质体在改善喜树碱类药物的药动学特征和肿瘤靶向性方面具有潜在优势，而且在制剂的安全性和稳定性方面比乳剂、纳米粒等纳米给药系统更好。目前，已有的专利大多关注的是保护喜树碱类药物的内酯环，如中国专利(申请号200310112772.6)《喜树碱、羟基喜树碱脂质组合物及其制备方法》，该发明涉及的为抗癌药喜树碱、羟基喜树碱脂质组合物及其制备方法。喜树碱、羟基喜树碱脂质组合物优点在于既可解决主药水不溶性，同时，又可保护主药化学结构中活性功能团S内酯不使开环而影响疗效。又如中国专利(申请号200410084647. 3)《10-羟基喜树碱长循环脂质体及其冻干制剂》，该发明属药物制剂领域，涉及10-羟基喜树碱长循环脂质体，长循环脂质体的冻干制剂及其制备方法。该发明公开了该制剂的可工业化实施的方法，用卵磷脂、大豆磷脂或氢化卵磷脂和PEG修饰的脂质为膜材，用胆固醇作稳定剂，用海藻糖或蔗糖作冻干保护剂，用乙醇和二氯甲烷作溶剂。该发明10-羟基喜树碱长循环脂质体制剂具有良好抗癌作用，其毒性小、病人耐受性好、水溶性及稳定性提高、相对成本较低。上述两个专利文献中，采用的技术是将喜树碱类药物镶嵌在磷脂双分子层中制备成脂质体。由于喜树碱类药物水难溶脂难溶且在通常的溶剂中溶解度有限，因此上述技术制备的脂质体的载药量较小，难以达到临床要求的剂量。事实上，喜树碱类药物的开环与闭环是可逆的，当pH彡5时喜树碱类药物主要是以闭环形式存在；细胞内的pH在5左右，细胞内有条件将开环的喜树碱类药物转化成闭环的活性形式。因为开环的喜树碱类药物水溶性好，可以制成较高的浓度，所以将药物包载在脂质体内水相可以提高喜树碱类药物的载药量，然后通过脂质体的靶向作用在肿瘤部位转化成内酯获得更强的药效。但是，另一个值得注意的问题是，我们必须保证脂质体内的药物能够稳定的被包裹在脂质体中，在到达肿瘤部位前不会将药物泄漏。研究表明，喜树碱类药物开环后的羟基羧酸盐与血浆蛋白的结合能力非常强，导致喜树碱类药物脂质体产生突释[《Influence of serum and albuminsfrom different species on stability of camptothecin-loaded micelles)) (((Journalof Controlled Release, Volumel04, Issue2, 18May2005, Pages313321》)和《轻基喜树喊月旨质体的制备及质量评价研究》(《药学与临床研究》2008年第4期4页274-277页)]，药物很快被清除，往往难以到达肿瘤部位发挥药效。目前，提高喜树碱类药物在脂质体中的载药量并保证药物在脂质体中的稳定是领域内研究的重点。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有高效稳定特征的喜树碱类抗癌药物的脂质体组合物，可直接用生理盐水或葡萄糖溶液分散供静脉给药。进一步说，本发明提供的高效稳定的喜树碱类药物脂质体组合物是通过将喜树碱 类药物分散到氨基化合物溶液中，两者通过分子间或离子键作用形成水溶性的药物复合物，然后将该药物复合物溶液包裹在脂质体内腔。该药物复合物可以形成较高的溶液浓度，相比其难溶性的内酯环形式而言在单位脂质体制剂中被包载的药量可增加广2倍，具有较高的传递剂量。因为喜树碱类药物的内酯环在生理PH下容易开环，且开环产物与血浆蛋白具有很强的亲和性，所以内酯环型的喜树碱类药物被包载在脂质体中应用到体内时开环平衡被破坏导致泄漏严重。本发明的脂质体内腔包裹的药物-氨基复合物不易穿过脂质体的磷脂双分子层、对生理PH稳定、药物复合物的解离平衡在体内能够保持稳定。因此本发明的脂质体在体内时具有稳定不易泄漏的特点，从而保证了脂质体将高剂量的药物靶向传递至肿瘤部位，然后在肿瘤细胞的酸性条件下药物能够转变成内酯环活性形式发挥药效。通过以上所述的技术手段，本发明的脂质体不仅具有体内高效稳定的特点，另外还可以降低抗癌药物的毒副作用，具有良好的临床价值。本发明的另一目的是提供了制备上述高效稳定喜树碱类药物脂质体的制备方法。通过采用复乳化法或反相蒸发法生产脂质体，可以实现几升至上百升的规模化工业生产。本发明的目的通过以下技术方案实现一种喜树碱类药物脂质体组合物，由下述重量配比原料及辅料组成喜树碱类药物5 25份、磷脂40 100份、胆固醇6 50份、维生素El 8份、氨基化合物10 100份。所述的喜树碱类药物为同类的喜树碱、10-轻基喜树碱、7-乙基-10-轻基喜树碱的至少一种，或同类的伊立替康、拓扑替康、勒托替康中的至少一种。所述的磷脂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂中的至少一种。所述的氨基化合物为葡甲胺、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、壳聚糖、水溶性壳聚糖衍生物、聚乙烯亚胺及其衍生物、PAMAM及其衍生物中的至少一种。所述的氨基化合物为葡甲胺、赖氨酸中的至少一种。所述的任一喜树碱类药物脂质体组合物，其特征在于所述的脂质体水相为喜树碱类药物与氨基化合物形成的水溶液；喜树碱类药物的分子数与氨基化合物中单个氨基化合物分子的胺基个数比例为1:广1:10。所述的喜树碱类药物脂质体组合物的制备方法，采用复乳化法，包括以下步骤
(I)将磷脂、胆固醇和维生素E共溶于有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷、乙醇或乙醚中的一种或两种的混合溶剂中形成有机相，；(2)在饱和的氨基化合物水溶液中，按喜树碱类药物的分子数与氨基化合物中单个氨基化合物分子的胺基个数为1:广1:10的比例加入喜树碱类药物，于25 100°C搅拌至澄清，冷至室温后作为水相；(3)将步骤(I)和步骤(2)的溶液按有机相和水相体积比为I: f 20:1混合，8000^14000转/分高速 搅拌I 5分钟制得W/0初乳；(4)快速将初乳倾入f 100倍体积的纯化水，以100(Γ5000转/分的转速搅拌10^30分钟二次乳化；(5)减压蒸发除去有机溶剂，形成脂质体混悬液；(6)将混悬液用高压匀质机在3(Tl20MPa下均质3次，冷至室温，加入与占脂质体溶液质量百分比为2 15%的冻干保护剂；(7)超滤除菌，灌装，冷冻干燥后得到喜树碱类药物脂质体组合物成品。其中所述的步骤(6)的冻干保护剂选自甘露醇、山梨醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、右旋糖苷、聚乙二醇和PVP中的至少一种。所述的喜树碱类药物脂质体组合物的制备方法，采用反相蒸发法，包括以下步骤((I)将磷脂、胆固醇及维生素E溶于有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷、乙醇或乙醚中的一种或两者的混合溶剂中形成有机相；(2)在饱和的氨基化合物水溶液中，按喜树碱类药物的分子数与氨基化合物中单个氨基化合物分子的胺基个数为I:广1:10的比例加入喜树碱类药物，于25 100° C搅拌至澄清，冷至室温后作为水相；(3)将步骤(I)和步骤(2)的溶液按有机相和水相体积比为I:广8:1以50(Γ5000转/分搅拌广10分钟混合搅拌乳化；(4)乳液转至旋转蒸发仪，水浴温度为35 60° C、压力为-O. 06 -O. 02MPa，蒸发有机溶剂，乳液先变成胶团状，继续旋转胶团溶解即形成带乳光的脂质体混悬液；(5)混悬液用高压匀质机在3(Tl20MPa下匀化3次，冷至室温，加入与占脂质体溶液质量百分比为2 15%的冻干保护剂；(6)超滤除菌，灌装，冷冻干燥后得到喜树碱类药物脂质体组合物成品。所述的喜树碱类药物脂质体组合物的制备方法，其中所述的步骤(6)的冻干保护剂选自甘露醇、山梨醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、右旋糖苷、聚乙二醇和PVP中的至少一种。
图I为采用复乳化法制备喜树碱类药物脂质体组合物的流程图。图2为采用反相蒸发法制备喜树碱类药物脂质体组合物的流程图。图3是本发明制备的脂质体与按普通薄膜分散法制备的10-羟基喜树碱脂质体分别在ρΗ7· 4的PBS和含O. 5%人源血浆的pH7. 4PBS中的释放曲线图。图4本发明制备的脂质体与市售制剂、薄膜法脂质体的大鼠体内血药浓度-时间曲线对比图。
具体实施例方式实施例I、采用复乳化法制备喜树碱类药物脂质体组合物制备喜树碱类药物脂质体组合物，采用复乳化法，包括以下步骤(I)大豆磷脂56g、胆固醇Sg和维生素E2. Sg共溶于适量二氯甲烷溶剂中，作为有机相；(2) 25mL饱和葡甲胺溶液中加入10-羟基喜树碱5g，于50°C搅拌至澄清，冷至室温作为水相；(3)将步骤(I)和步骤(2)的溶液按有机相和水相体积比为2:1混合，8000转/分高速搅拌I分钟制得W/0初乳； (4)快速将W/0初乳倾入450ml注射用水二次乳化，以5000转/分的转速搅拌10分钟；(5)在旋转蒸发仪上，以35°C恒温减压蒸发除去有机溶剂，形成脂质体混悬液；(6)将混悬液用高压勻质机在75MPa下均质3次,冷至室温,加入葡萄糖15g溶解在混悬液中，加入注射用水调整体积为500mL ；(7)超滤除菌，滤液按2mL/瓶在无菌条件下，灌封于西林瓶，冷冻干燥，即得浅黄色疏松块状脂质体制剂。每瓶冻干脂质体用5mL注射用水复溶，手振摇10余次，可快速分散成脂质体溶液，平均粒径为160nm，包封率为87%。实施例2、采用复乳化法制备喜树碱类药物脂质体组合物制备喜树碱类药物脂质体组合物，采用复乳化法，包括以下步骤(I)氢化大豆磷脂72g、胆固醇33g和维生素El. Og共溶于适量二氯甲烷溶剂中，作为有机相；(2)在50mL饱和葡甲胺水溶液中加入10-羟基喜树碱9. Og,于50°C搅拌至澄清，冷至室温作为水相；(3)将步骤(I)和步骤(2)的溶液按有机相和水相体积比为10:1混合，14000转/分高速搅拌I分钟制得W/0初乳；(4)快速将W/0初乳倾入4L注射用水二次乳化，以5000转/分的转速搅拌30分钟；(5)在旋转蒸发仪上，以60°C恒温减压蒸发除去有机溶剂，形成脂质体混悬液；(6)将混悬液用高压匀质机在75MPa下均质3次，冷至室温，加入甘露醇255g溶解在混悬液中，加注射用水调节体积至5L ；(7)超滤除菌，滤液按2mL/瓶在无菌条件下，灌封于西林瓶，冷冻干燥，即得浅黄色疏松块状脂质体制剂。每瓶冻干脂质体用5mL注射用水复溶，手振摇10余次，可快速分散成脂质体溶液，平均粒径为85nm，包封率为95%。实施例3、采用复乳化法制备喜树碱类药物脂质体组合物制备喜树碱类药物脂质体组合物，采用复乳化法，包括以下步骤
(I)蛋黄卵磷脂48g、胆固醇15g和维生素E2.5g共溶于适量二氯甲烷溶剂中，作为有机相；(2)在20mL饱和葡甲胺水溶液中加入伊立替康5g，于50°C搅拌至澄清，冷至室温作为水相；(3)将步骤(I)和步骤(2)的溶液按有机相和水相体积比为5:1混合，8000转/分高速搅拌I分钟制得W/0初乳；(4)快速将W/0初乳倾入450mL注射用水二次乳化，以5000转/分的转速搅拌10分钟；(5)在旋转蒸发仪上，以35°C恒温减压蒸发除去有机溶剂，形成脂质体混悬液；(6)将混悬液用高压勻质机在75MPa下均质3次,冷至室温,加入葡萄糖50g溶解在混悬液中，加注射用水调节体积至500mL ；(7)超滤除菌，滤液按2ml/瓶在无菌条件下，灌封于西林瓶，冷冻干燥，即得浅黄色疏松块状脂质体制剂。每瓶冻干脂质体用5mL注射用水复溶，手振摇10余次，可快速分散成脂质体溶液，平均粒径为175nm，包封率为85%。实施例4、采用复乳化法制备喜树碱类药物脂质体组合物制备喜树碱类药物脂质体组合物，采用复乳化法，包括以下步骤(I)大豆磷脂60g、胆固醇IOg和维生素E6g共溶于适量二氯甲烷溶剂中，作为有机相；(2)在IOmL饱和赖氨酸水溶液中加入10-羟基喜树碱10g，于60°C搅拌至澄清，冷 至室温作为水相；(3)将步骤(I)和步骤(2)的溶液按有机相和水相体积比为10:1混合，8000转/分高速搅拌I分钟制得W/0初乳；(4)快速将W/0初乳倾入450mL注射用水二次乳化，以5000转/分的转速搅拌10分钟；(5)在旋转蒸发仪上，以35°C恒温减压蒸发除去有机溶剂，形成脂质体混悬液；(6)将混悬液用高压匀质机在75MPa下均质3次，冷至室温，加入甘露醇30g溶解在混悬液中，加入注射用水调节体积至500mL ；(7)超滤除菌，滤液按2ml/瓶在无菌条件下，灌封于西林瓶，冷冻干燥，即得浅黄色疏松块状脂质体制剂。每瓶冻干脂质体用5mL注射用水复溶，手振摇10余次，可快速分散成脂质体溶液，平均粒径为205nm，包封率为82%。实施例5、采用反相蒸发法制备喜树碱类药物脂质体组合物制备喜树碱类药物脂质体组合物，采用反相蒸发法，包括以下步骤(I)将氢化大豆磷脂75g、胆固醇20g及维生素El. 5g溶于适量二氯甲烷溶剂中形成有机相；(2) SOmL葡甲胺饱和溶液中加入10-羟基喜树碱15g于50° C搅拌至澄清；(3)将步骤(I)和步骤(2)的溶液按有机相与水相体积比为1:1混合，5000转/分搅拌I分混合搅拌乳化；
(4)乳液转至旋转蒸发仪，水浴温度为60° C、压力为-O. 06'0. 02MPa，蒸发有机溶剂，乳液先变成胶团状，继续旋转胶团溶解即形成带乳光的脂质体混悬液；(5)混悬液用高压匀质机在120MPa下匀化3次，冷至室温，加入冻干保护剂葡萄糖15g,加入注射用水调节体积至500mL ；(6)超滤除菌，滤液按2ml/瓶在无菌条件下，灌封于西林瓶，冷冻干燥，即得浅黄色疏松块状脂质体制剂。每瓶冻干脂质体用5mL注射用水复溶，手振摇10余次，可快速分散成脂质体溶液，平均粒径约为145nm，包封率为85%。实施例6、采用反相蒸发法制备喜树碱类药物脂质体组合物制备喜树碱类药物脂质体组合物，采用反相蒸发法，包括以下步骤 (I)将蛋黄卵磷脂100g、胆固醇50g及维生素E3g溶于适量二氯甲烷溶剂中形成有机相；(2) 20mL赖氨酸饱和溶液中加入10-羟基喜树碱IOg于60° C搅拌至澄清，冷至室温作为水相；(3)将步骤(I)和步骤(2)的溶液按有机相和水相体积比为8:1以2000转/分搅拌I分钟混合搅拌乳化；(4)乳液转至旋转蒸发仪，水浴温度为60° C、压力为-O. 06^-0. 02MPa，蒸发有机溶剂，乳液先变成胶团状，继续旋转胶团溶解即形成带乳光的脂质体混悬液；(5)混悬液用高压匀质机在120MPa下匀化3次，冷至室温，加入冻干保护剂甘露醇150g，加注射用水调节体积至I. 5L ；(6)超滤除菌，滤液按2ml/瓶在无菌条件下，灌封于西林瓶，冷冻干燥，即得浅黄色疏松块状脂质体制剂。每瓶冻干脂质体用5mL注射用水复溶，手振摇10余次，可快速分散成脂质体溶液，平均粒径约为120nm，包封率为87%。实施例7、采用反相蒸发法制备喜树碱类药物脂质体组合物(I)将大豆磷脂80g、胆固醇20g及维生素E4g溶于二氯甲烷溶剂中形成有机相；(2) 30mL赖氨酸饱和溶液中加入拓扑替康15g于60° C搅拌至澄清，冷至室温作为水相；(3)将步骤(I)和步骤(2)的溶液按有机相和水相体积比为5:1以5000转/分搅拌I分钟混合搅拌乳化；(4)乳液转至旋转蒸发仪，水浴温度为60° C、压力为-O. 06^-0. 02MPa，蒸发有机溶剂，乳液先变成胶团状，继续旋转胶团溶解即形成带乳光的脂质体混悬液；(5)混悬液用高压匀质机在120MPa下匀化3次，冷至室温，加入冻干保护剂甘露醇75g，加注射用水调节体积至IL ；(6)超滤除菌，滤液按2ml/瓶在无菌条件下，灌封于西林瓶，冷冻干燥，即得浅黄色疏松块状脂质体制剂。每瓶冻干脂质体用5mL注射用水复溶，手振摇10余次，可快速分散成脂质体溶液，平均粒径约为130nm，包封率为90%。对比试验实施例I
制备喜树碱类药物脂质体组合物，采用普通膜分散法，包括以下步骤(I)10_羟基喜树碱5g、氢化大豆磷脂150g、胆固醇IOg和维生素El. Og共溶于适量的二氯甲烷-乙醇(5:1，v/v)混合溶剂，置旋转蒸发仪上；(2)于60° C下，压力为-0.06'0.02MPa旋干成膜，再提高负压抽干残余的溶剂，用500mL注射用水洗脱脂质膜，保温进行水合，充分水合即得到脂质体混悬液；
(3)将混悬液用高压匀质机在75MPa下匀化3次，冷至室温，加入葡萄糖12. 5g溶解在脂质体溶液中；(4)超滤除菌，滤液按2mL/瓶在无菌条件下灌封于西林瓶，冷冻干燥，即得浅黄色疏松块状脂质体制剂。每瓶冻干脂质体用5mL注射用水复溶，手振摇10余次，可快速分散成脂质体溶液，平均粒径约为240nm，包封率为57%。试验方法分别取一定量的按本发明制备的和按普通薄膜分散法制备的10-羟基喜树碱脂质体冻干粉末加到透析袋中，扎紧袋口 ；然后按中国药典2010版转篮法，将装药透析袋装入转篮，分别以900mL pH7. 4的PBS和添加了 O. 5%人源血浆的pH7. 4PBS作溶出介质模拟考察脂质体制剂在体内的释放行为。结果见附图3，其中实线表示按本发明方法制备的脂质体冻干粉的释放曲线，虚线则表示按普通薄膜分散法制备的脂质体冻干粉的释放曲线。对比研究表明，按本发明方法制备的脂质稳定性良好，不易泄漏，而按普通的薄膜分散法制备的10-羟基喜树碱脂质体较容易泄漏，不利于药效的发挥。对比试验实施例2本发明方法脂质体与市售制剂、薄膜法脂质体的大鼠体内血药浓度-时间曲线对比分析试验方法将体重为220±20g的SOD雄性大鼠随机分成三组，按10mg/kg剂量尾静脉注射分别给予10-羟基喜树碱的本发明法脂质体、10-羟基喜树碱的市售制剂(拓喜，武汉李时珍药业有限公司)和10-羟基喜树碱的薄膜法自制脂质体三种受试制剂，分别在
O.083,0. 25,0. 5,0. 75、I. 5,2. 5、4、6、8、12h等时间点眼静脉丛取血200 μ L (每个时间点6只大鼠，η=6)，离心取上层血浆，HPLC法分析血浆中的10-羟基喜树碱的浓度，绘制血浆药物浓度-时间曲线。以二房室模型拟合血药浓度时间曲线，计算主要药动学参数。表I三种制剂的主要药动学参数(η=6)
权利要求
1.一种喜树碱类药物脂质体组合物，其特征在于由下述重量配比原料及辅料组成喜树碱类药物5 25份、磷脂40 100份、胆固醇6 50份、维生素El 8份、氨基化合物10 100份。
2.如权利要求I所述的喜树碱类药物脂质体组合物，其特征在于所述的喜树碱类药物为喜树碱、10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、勒托替康中的至少一种。
3.如权利要求I所述的喜树碱类药物脂质体组合物， 其特征在于所述的磷脂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂中的至少一种。
4.如权利要求I所述的喜树碱类药物脂质体组合物，其特征在于所述的氨基化合物为葡甲胺、甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、壳聚糖、水溶性壳聚糖衍生物、聚乙烯亚胺及其衍生物、PAMAM及其衍生物中的至少一种。
5.如权利要求4所述的喜树碱类药物脂质体组合物，其特征在于所述的氨基化合物为葡甲胺、赖氨酸中的至少一种。
6.如权利要求f5所述的任一喜树碱类药物脂质体组合物，其特征在于所述的脂质体水相为喜树碱类药物与氨基化合物形成的水溶液；喜树碱类药物的分子数与氨基化合物中单个氨基化合物分子的胺基个数比例为I:广1:10。
7.如权利要求I所述的喜树碱类药物脂质体组合物的制备方法，采用复乳化法，包括以下步骤 (1)将磷脂、胆固醇和维生素E共溶于有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷、乙醇或乙醚中的一种或两种的混合溶剂中形成有机相； (2)在饱和的氨基化合物水溶液中，按喜树碱类药物的分子数与氨基化合物中单个氨基化合物分子的胺基个数为I:广1:10的比例加入喜树碱类药物，于25 100°C搅拌至澄清，冷至室温后作为水相； (3)将步骤(I)和步骤(2)的溶液按有机相和水相体积比为I:Γ20:1混合，8000^14000转/分高速搅拌Γ5分钟制得m初乳； (4)快速将初乳倾入1 100倍体积的纯化水，以1000 5000转/分的转速搅拌10 30分钟二次乳化； (5)减压蒸发除去有机溶剂，形成脂质体混悬液； (6)将混悬液用高压匀质机在3(Tl20MPa下均质3次，冷至室温，加入与占脂质体溶液质量百分比为2 15%的冻干保护剂； (7)超滤除菌，灌装，冷冻干燥后得到喜树碱类药物脂质体组合物成品。
8.如权利要求7所述的喜树碱类药物脂质体组合物的制备方法，其中所述的步骤(6)的冻干保护剂选自甘露醇、山梨醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、右旋糖苷、聚乙二醇和PVP中的至少一种。
9.如权利要求I所述的喜树碱类药物脂质体组合物的制备方法，采用反相蒸发法，包括以下步骤 (1)将磷脂、胆固醇及维生素E溶于有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷、乙醇或乙醚中的一种或两者的混合溶剂中形成有机相； (2)在饱和的氨基化合物水溶液中，按喜树碱类药物的分子数与氨基化合物中单个氨基化合物分子的胺基个数为I: f 1:10的比例加入喜树碱类药物，于25 100° C搅拌至澄清，冷至室温后作为水相； (3)将步骤(I)和步骤(2)的溶液按有机相和水相体积比为I:I 8:1以500 5000转/分搅拌广10分钟混合搅拌乳化； (4)乳液转至旋转蒸发仪，水浴温度为35 60°C、压力为-O. 06^-0. 02MPa，蒸发有机溶齐U，乳液先变成胶团状，继续旋转胶团溶解即形成带乳光的脂质体混悬液； (5)混悬液用高压匀质机在3(Tl20MPa下匀化3次，冷至室温，加入与占脂质体溶液质量百分比为2 15%的冻干保护剂； (6)超滤除菌，灌装，冷冻干燥后得到喜树碱类药物脂质体组合物成品。
10.如权利要求9所述的喜树碱类药物脂质体组合物的制备方法，其中所述的步骤(6)的冻干保护剂选自甘露醇、山梨醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、右旋糖苷、聚乙二醇和PVP中的至少一种。
全文摘要
一种喜树碱类药物脂质体组合物，由下述重量配比原料及辅料组成喜树碱类药物5~25份、磷脂40~100份、胆固醇6~50份、维生素E1~8份、氨基化合物10~100份。所述的喜树碱类药物脂质体组合物的制备方法，采用复乳化法和反相蒸发法制备。氨基化合物水溶液对喜树碱类药物有增溶作用，通过分子间或离子键作用能够形成一种水溶性复合物。复合物对生理pH稳定、有较高的溶液浓度，将其包裹在脂质体内腔，即可增加药物的传递量，也避免了内酯环型喜树碱类药物在体内因pH和血浆蛋白的影响而大量开环泄露的问题。复合物稳定的被包裹在脂质体内，通过脂质体的靶向作用到达肿瘤部位，然后在肿瘤细胞的酸性条件下药物能够以内酯环形式发挥药效，具有增加药效和降低毒性的优点。
文档编号A61K47/48GK102961335SQ20121051966
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月6日 优先权日2012年12月6日
发明者杨经安, 王志国, 崔婧, 李宁, 王丽丽 申请人:深圳海王药业有限公司