丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种丁二磺酸达比加群酯，其制备方法和以丁二磺酸达比加群酯为活性成分的药物组合物，以及它们在制备用于血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗药物中的用途。该丁二磺酸达比加群酯制备方法简便，质量优良，适宜工业化生产，且具有良好的稳定性、药效和安全性，是达比加群酯的一种优良药用形式。
【专利说明】丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有抗凝血作用的达比加群酯(Dabigatranetexilate)的1，4_ 丁二磺酸复合物,其制备方法和以该复合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备用于血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗药物中的用途。
【背景技术】
[0002]近年来，心脑血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人类健康，其中，血栓或栓塞导致的相关疾病是当前导致残疾和死亡的首要因素。血栓及其并发症的防治已成为世界医学界面临的重要课题。抗凝血药物可有效改善和预防血栓导致的心脑血管疾病，降低死亡率，因而相关药物的研究开发已成为心血管疾病治疗的热点。
[0003]半个多世纪来，抗凝血药物主要由维生素K拮抗剂和肝素类物质组成。其中华法林(Warfarin)是临床上唯一一个口服有效的维生素K拮抗剂和唯一一个获准长期应用的抗凝血药物。华法林尽管有效，但也会带来严重甚至致死性的出血风险。同时，因药动学的个体差异性大，药物相互作用复杂，且易受到饮食的影响，临床上难以正确、简便地确定给药剂量，须频繁进行凝血功能监测，依从性差。另外，其起效较慢、治疗窗较窄。而肝素类物质因需注射给药，故常被限用于住院患者或短期预防静脉血栓栓塞。肝素的临床应用时同样需要进行凝血功能检测，其副作用包括诱发血小板减少及骨质疏松等。因此，临床急需新的、更安全的、用药更简便的口服抗血凝药物。
[0004]
【权利要求】
1.一种式III所示的丁二磺酸达比加群酯
2.根据权利要求1所述的丁二磺酸达比加群酯，其中x=0.5。
3.根据权利要求1所述的丁二磺酸达比加群酯，其中x=0.75。
4.根据权利要求1所述的丁二磺酸达比加群酯，其中x=l、1.25、1.5、1.75或2。
5.权利要求1-4任一所述的丁二磺酸达比加群酯的制备方法，该方法包括: (1)、适宜的溶剂中，形成一种包含达比加群酯和1，4-丁二磺酸的溶液； (2)、反应后析出固体；` (3)、分离所析出的固体； (4)、将分离的固体进行干燥，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)中适宜的溶剂选自酮类或醚类。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)中适宜的溶剂为酮类；达比加群酯与1，4- 丁二磺酸的投料摩尔比在2.5至1.8之间，所得产物为权利要求2所述的丁二磺酸达比加群酯。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)中适宜的溶剂为醚类；达比加群酯与1，4- 丁二磺酸的投料摩尔比在1.5至1.0之间，所得产物为权利要求3所述的丁二磺酸达比加群酯。
9.权利要求1-4任一所述丁二磺酸达比加群酯的晶体。
10.一种药物组合物，含权利要求1-4任一所述的丁二磺酸达比加群酯和药用辅料。
11.一种药物组合物，含权利要求9所述丁二磺酸达比加群酯晶体和药用辅料。
12.权利要求1-4任一所述丁二磺酸达比加群酯、权利要求9所述丁二磺酸达比加群酯晶体在用于制备治疗血栓或栓塞引起的疾病的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/4439GK103864756SQ201210531522
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月11日 优先权日:2012年12月11日
【发明者】陈洪, 杜全胜, 赵永龙, 徐同利, 曾琴, 罗杰, 向志祥, 郑伟 申请人:四川海思科制药有限公司