咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚、其制备、纳米结构及应用的制作方法
【专利摘要】目前临床应用的抗肿瘤药物大多存在疗效不理想和毒性高的局限性。本发明提供了一种四环吲哚生物碱咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚、其制备方法及应用，在生理pH环境中，所述的咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚形成可被肿瘤细胞吸附的纳米结构，咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚的纳米结构体外抑制肿瘤细胞增殖，进入肿瘤细胞内可诱导肿瘤细胞过度自噬引起肿瘤细胞内自噬体堆积而破裂死亡。本发明的咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚是一种具有全新作用机理的纳米抗肿瘤剂，具有广泛的临床应用前景。
【专利说明】咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚、其制备、纳米结构及应用
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医药领域，具体地说是一种四环吲哚生物碱咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚、制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了 29.42%。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示:我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。由于临床应用的抗肿瘤药物大多存在疗效不理想和毒性高的局限性，所以寻找新的抗肿瘤药物一直是新药研究的热点之一。
[0003]自嗤，是细胞自我保护的一种重要手段。正常细胞通过自嗤，消化掉胞内出现的有毒代谢产物，维持细胞内的洁净环境。肿瘤细胞无节制繁殖，大量消耗营养物质，细胞时刻处于饥饿状态。通过自噬，肿瘤细胞把胞内的一些不重要组分充当食物消化，维持生存。肿瘤细胞这种自我保护途径，一直被认为是药物抑制肿瘤细胞增殖的潜在靶点。不过，至今没有成功的药物设计例子。一个公知的事实是，巨噬细胞会吞噬外来的有一定尺寸的异物。这种吞噬现象的价值至今没有被药物设计人员认识。
[0004]发明人把这种吞噬现象作了合理的延伸，认为可诱导肿瘤细胞自噬的物质应当是可进入细胞的有一定尺寸的物种。于是发明人进一步设想，如果一个化合物能够形成纳米结构，那么这种化合物就具备了一定的尺寸。如果这种化合物的纳米结构能够进入肿瘤细胞内，那么这种化合物就是肿瘤细胞自噬的诱导剂。发明人在纳米结构研究中认识到，咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚不仅可以形成纳米结构，而且这种纳米结构可以被肿瘤细胞吸附，从而能够进入肿瘤细胞内。大量这种纳米结构进入肿瘤细胞内便可以诱导肿瘤细胞过度自噬而致死。根据这些认识，发明人提出了本发明。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种纳米抗肿瘤四环吲哚生物碱，即咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚。
[0006]为此，本发明采用如下的技术方案:一种四环吲哚生物碱，即咪唑异丙乙酰茶氨酸
苄酯并吡啶并吲哚，其结构式如下:
[0007]
【权利要求】
1.一种四环吲哚生物碱，即咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚，其结构式如下:
2.根据权利要求1所述咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚的制备方法，其包括如下步骤: 1)在稀硫酸催化下，L-色氨酸与甲醛缩合制得3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸； 2)所述的3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Boc2O反应制得3S-N-Boc_l，2，3，4-四氢-β_咔啉-3-羧酸； 3)所述的3S-N-Boc-l，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与L-亮氨酸苄酯反应制得3S-N-Boc-l，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸苄酯； 4)所述的3S-N-Boc-l，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸苄酯先用氯化氢的乙酸乙酯溶液脱Boc，然后与丙酮缩合制得[四氢-β-咔啉并(2，2_ 二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)-乙酸苄酯； 5)所述的[四氢-β-咔啉并(2，2_二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)_乙酸苄酯在甲醇中氢解制得[四氢-β -咔啉并(2，2- 二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)_乙酸； 6)所述的[四氢-β-咔啉并(2，2_二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-(甲基丙基)_乙酸与L-茶氨酸苄酯反应制得咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚。
3.根据权利要求1所述的咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚的纳米球结构，其特征在于，咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚在pH~5.0和pH ^ 5.4 (各种肿瘤组织的pH)及pH~7.4(各种正常组织的pH)三种缓冲液和在鼠血浆中的纳米球结构，即在正常生理pH环境中和在病理生理pH环境中咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚以纳米球存在。
4.根据权利要求3所述的咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚的纳米球，其特征在于，在pH~5.0的环境中纳米球的直径为100-895nm，在pH ^ 5.4的环境中纳米球的直径为17-100nm，在pH ^ 7.4的环境中纳米球的直径为26_57nm。
5.根据权利要求1或3所述的咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚或咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚的纳米球结构在制备抗肿瘤制剂中的用途。
6.根据权利要求5所述的咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚或咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚的纳米球结构在制备抗肿瘤制剂中的用途，其特征在于，在病理生理pH环境中，咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚可形成纳米球，该纳米球可被肿瘤细胞吸附抑制肿瘤细胞增殖，该纳米球可进入肿瘤细胞内诱导肿瘤细胞过度自噬造成肿瘤细胞内自噬体堆积使肿瘤细胞破裂并死亡。
7.根据权利要求5或6所述的咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚或咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚的纳米球结构在制备抗肿瘤制剂中的用途，其特征在于，所述肿瘤疾病选自肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、食道癌、皮肤癌、脑瘤或神经胶质瘤等肿瘤疾病。
【文档编号】A61P35/00GK103864890SQ201210533337
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月12日 优先权日:2012年12月12日
【发明者】彭师奇, 赵明, 李春波, 吴国锋, 王文敬, 崔莹 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂